CN103159672A - 一种托品酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，提供了一种托品酰胺的制备方法，该方法以苯基丙二酸二乙酯为起始原料，经过水解，酰化，缩合，还原制得托品酰胺。本发明方法第一步从二酯水解成单酯化合物，后续反应步骤条件温和，后处理简单，收率良好，是一条适合工业化的工艺路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学药物的制备方法，具体是涉及化合物托品酰胺的制备方法。
背景技术
托品酰胺，英文名Tropicamide，化学名N-ethyl-3-hydroxy-2 -phenyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)propanamide， CAS：1508-75-4，结构式为：
本品为抗胆碱药，有散瞳作用和睫状肌麻醉作用，其作用快，时间短，为眼科散瞳首选药，用于散瞳检查眼底，验光配镜，虹膜状体炎。
目前，公开的托品酰胺的合成方法仅有一条， 即Silvia Dei等 （Life Sciences, Vol. 58, No. 23, pp. 2147-2153）报道的方法如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更为有利工业化的生产托品酰胺制备方法。
一种制备托品酰胺的方法，是以苯基丙二酸二乙酯为原料经过水解，酰化，缩合，还原制得托品酰胺。合成路线如下：
所述方法具体步骤如下：
1）以苯基丙二酸二乙酯为原料，在碱性条件下发生水解反应，再用稀酸调节pH值，得到2；
2）将2在氯化亚砜存在下发生酰化反应得到3；
3）3与N-乙基-4-甲基吡啶胺发生缩合反应得到4；
4）4在还原剂作用下，酯基还原成羟基，得到托品酰胺。
所述步骤1）以苯基丙二酸二乙酯为原料，与无机碱在溶剂中反应，反应温度为-5~40℃, 反应时间为0.25~10小时。苯基丙二酸二乙酯和无机碱的摩尔比为1:1~1.5，所用无机碱可以是碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，溶剂可以是甲醇和水，乙醇和水，溶剂与底物的比为200:1~10:1。
所述步骤2）将2与溶剂混合，加入氯化亚砜，用二氯甲烷或四氢呋喃做溶剂，或无溶剂反应，反应温度为0~70℃，反应时间为1~24小时。其中，化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5~10。
所述步骤3）将N-乙基-4-甲基吡啶胺溶于二氯甲烷或四氢呋喃中，滴加入3， N-乙基-4-甲基吡啶胺与3的摩尔比为1:1~1.3，反应温度为0~25℃，反应时间0.5~24小时。
所述步骤4）将4溶于甲醇或乙醇，加入还原剂，反应温度为-10~80℃，反应时间为1~24小时。反应完成后，加入稀盐酸中，加入乙酸乙酯萃取，收集水层，然后用氢氧化钠调pH=12, 加入乙酸乙酯，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物5，即托品酰胺。
本发明公开了一种制备托品酰胺的新方法，相比于已经公开的制备方法，该方法的克服了原有方法中间体不稳定，后续步骤杂质多，难纯化，收率低的缺点，本方法反应条件温和，大大提高了收率，降低了生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
将500g 苯基丙二酸二乙酯加入到35L水中，再加入5L甲醇， 搅拌，降温至0℃，再滴加10L 0.25M的氢氧化钾水溶液，反应5小时。反应完成后，加入乙酸乙酯萃取，分层，收集有机相，干燥，浓缩，得到418g的浅黄色固体物2.
IR（KBr）(cm-1): 3614, 2960, 2850, 2840, 1770，1740, 1568, 1220, 750, 700, 650。
实施例二
将410g 化合物2溶于4L二氯甲烷，再加入470g 氯化亚砜，室温下反应20小时，反应完成后，减压除去二氯甲烷和多余的氯化亚砜，剩余物3直接用于下一步反应。
实施例三
将239g N-乙基-4-甲基吡啶胺溶于5L二氯甲烷，加入363g无水碳酸钾，再缓慢滴加入3，室温搅拌2小时，加入3L水，再加入稀盐酸，收集水层，加入0.1M NaOH调pH=10, 再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到568g化合物4。
IR（KBr）(cm-1): 3612, 2958, 2930, 2850, 2838, 1768，1738, 1660，1565, 1219, 748, 697, 649。
实施例四
将560g化合物4溶于7L 甲醇，降温至0℃，缓慢分批加入391 g硼氢化钠，加完后，反应8小时，反应完成后，减压除去甲醇，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到化合物5，即托品酰胺。
IR（KBr）(cm-1): 3611, 3300, 2956, 2917, 2848, 1765, 1737, 1660， 1218, 750, 698, 650。
Claims (6)
1.一种制备托品酰胺的方法，其特征在于，是以苯基丙二酸二乙酯为原料，经过水解，酰化，缩合，还原反应制得托品酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体步骤如下：
1）以苯基丙二酸二乙酯为原料，发生水解反应，得到2；
2）将2在氯化亚砜条件下酰化得到3；
3） 3在碱性条件下与N-乙基-4-甲基吡啶胺发生缩合反应得到4；
4）4在还原剂作用下，酯转变为醇，得到托品酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤1）以苯基丙二酸二乙酯为起始原料，与无机碱在溶剂中反应，反应温度为-5~40℃, 反应时间为0.25~10小时。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤2）将2与溶剂混合，加入氯化亚砜，反应温度为0~25℃，反应时间为10~24小时。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤3）将N-乙基-4-甲基吡啶胺与溶剂混合，把3滴加入反应体系中，反应温度为0~25℃，反应时间0.5~6小时。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤4）将4溶于甲醇，加入硼氢化钠或硼氢化钾，反应温度为0~60℃，反应时间为2~24小时。
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