CN103153305A - 药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物组合，其包含(a)mTOR催化抑制剂，例如催化磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)及mTOR抑制剂化合物，其为咪唑并喹啉衍生物，及(b)至少一种变构mTOR抑制剂化合物，及任选至少一种药学上可接受的载体，同时、单独或相继使用，特别用于治疗哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)激酶依赖性增殖性疾病；及此组合在治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病中的用途；包含此组合的药物组合物；此组合用于制备用于治疗增殖性疾病的药剂中的用途；包含此组合作为同时、单独或相继使用的联合制剂的商业包装或产品；及治疗温血动物、尤其人类的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合(产品)，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)催化磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂化合物，其为式(I)的咪唑并喹啉衍生物，及(b)至少一种异位(allosteric)mTOR抑制剂化合物、及任选至少一种药学上可接受的载体；及此组合在增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病治疗中的用途；包含此组合的药物组合物；此组合用于制备用于治疗增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病的药剂的用途；治疗有需要的个体、尤其人类的方法；及包含此组合作为同时、单独或相继使用的组合制剂的商业包装或产品。
背景技术
在哺乳动物细胞中，雷帕霉素靶(mTOR)激酶以多蛋白复合体(描述为mTORC1复合体或mTORC2复合体)形式存在，其感知营养物及能量的利用率并整合来自生长因子及胁迫信号传导的输入。mTORC1复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素)敏感；其由mTOR、GβL及mTOR的调控相关蛋白(raptor)组成；并结合至肽基脯氨酰异构酶FKBP12蛋白(FK506-结合蛋白1A，12kDa)。相反，mTORC2复合体由mTOR、GβL及mTOR的雷帕霉素不敏感伴侣蛋白(rictor)组成且在活体外不结合至FKBP12蛋白。
已证实mTORC1复合体参与蛋白翻译控制，其作为生长因子及营养物敏感装置作业用于生长及增殖调控。mTORC1经由两个关键下游基质调控蛋白翻译：S6激酶，其依次磷酸化核糖体蛋白S6；及真核翻译起始因子4E结合蛋白1(4EBP1)，其在调节eIF4E调控的帽依赖型翻译(cap-dependent translation)中发挥重要作用。mTORC1复合体调控细胞生长对细胞的能量及营养物内稳态，且mTORC1复合体在多种人类癌症中普遍失调。mTORC2的功能涉及经由使Akt磷酸化来调控细胞存活(Sarbassov等人，Science，2005，307:1098-1101)及调节肌动蛋白细胞骨架动力学(Jacinto等人，Nat.Cell.Biol.，2004，6:1122-1128)。
mTORC1复合体对异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素及其衍生物)敏感大部分由于异位mTOR抑制剂化合物的作用模式，该作用模式涉及与FKBP12形成细胞内复合体并结合至mTOR的FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域(Choi等人，Science，1996，273:239-242)。此导致mTORC1的构象变化，据信该构象变化可改变并弱化与其支架蛋白raptor的相互作用，进而阻碍诸如S6K1等基质接近mTOR及磷酸化(Hara等人，Cell，2002，110(2):177-89；Kim等人，Cell，2002，110(2):163-75；Oshiro等人，Genes Cells，2004，9(4):359-66)。雷帕霉素及诸如RAD001或CCI-779等雷帕霉素类似物(rapalogue)因可抑制与良性及恶性增殖病症二者相关的mTOR超活化已获得临床相关性(Dancey，Nature Reviews Clinical Oncology，2010，7:209-219；Hidalgo及Rowinsky，Oncogene，2000，19:6680-6686)。
依维莫司(Everolimus)(
)是经FDA批准用于治疗晚期肾癌的药物且在肿瘤学中的一些其他III期临床试验中仍处于研究中。先前临床研究已证实依维莫司能够同时在活体外及活体内抑制多种肿瘤细胞系的增殖，此大概藉由抑制雷帕霉素敏感mTORC1功能所致。作为雷帕霉素的衍生物，依维莫司可高效抑制mTORC1功能的一部分，即S6激酶S6K及下游S6K基质S6的异位mTOR抑制剂化合物。然而，依维莫司及其他雷帕霉素类似物对4EBP1(T37/46)中的主要磷酸化事件几乎没有或没有抑制作用，Hsieh等人，Cancer Cell，17(3):249-261(2010)最近已证明其在肿瘤发生及维持中是关键驱动。且诸如依维莫司及其他雷帕霉素类似物等异位mTOR抑制剂化合物对mTORC2路径或其产生的Akt信号传导活化几乎没有或没有抑制作用。
相反，已发现催化ATP-竞争性mTOR抑制剂化合物直接靶向mTOR激酶结构域并靶向mTORC1及mTORC2二者(Feldman等人，PLoS Biology，2009，7(2):e1000038；Garcia-Martinez等人，Biochem.J.，2009，421(第1部分)：29-42；Thoreen等人，J.Biol.Chem.，2009，284:8023-8032；Yu等人，Cancer Res.，2009，69:6232)。此等化合物是比该等异位mTOR抑制剂化合物(例如雷帕霉素)更有效的mTORC1抑制剂，此乃因其调节抗雷帕霉素mTORC1输出，例如4EBP1-T37/46磷酸化及帽依赖型翻译。
特定咪唑并喹啉衍生物及其制备已阐述于WO2006/122806中且包括式(I)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、R6及R7如本文中所述定义，或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物。已证实该等咪唑并喹啉衍生物(例如8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(“化合物A”))是有效PI3K/mTOR抑制剂，例如，WO2008/103636及Maira等人，Mol.Cancer Ther.，7(7):1851-1863(2008年7月)，其对多种经培养人类癌细胞系展示广泛活性。
咪唑并喹啉衍生物化合物2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈充当催化PI3K/mTOR抑制剂能够抑制mTORC1复合体的完整功能，包括雷帕霉素敏感(S6K磷酸化，且随后S6磷酸化)及雷帕霉素不敏感(4EBP1磷酸化)功能二者。咪唑并喹啉衍生物化合物2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈视所用药物浓度而具有区别效应，因此在低浓度(小于100nmol/L)下mTOR抑制显著，但在相对较高浓度(约500nmol/L)下观察到双重PI3K/mTOR抑制(例如Serra等人，Cancer Res.，68(19):8022-8030(2008年10月1日))。
尽管针对患有增殖性疾病的患者有多种治疗方案，但仍需要以低剂量给予有需要的个体的有效且安全的治疗剂且需要其在组合疗法中优先使用。已惊奇地发现，少量式(I)化合物与少量异位mTOR抑制剂化合物(例如依维莫司)的组合在肿瘤疾病的治疗中产生意外改良。当同时、相继或单独给予时，式(I)化合物与异位mTOR抑制剂化合物以协同方式相互作用以抑制细胞增殖。此意外协同相互作用可降低所需每一化合物的剂量，从而降低副作用并增强该等化合物及治疗的临床效果。
发明内容
本发明涉及新颖药物组合(产品)，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)式(I)化合物
其中R1是萘基或苯基，其中该苯基经1个或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素；未经取代或经卤素、氰基、咪唑基或***基取代的低级烷基；环烷基；经1个或2个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基胺基的取代基取代的氨基；未经取代或经1个或2个独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及***基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未经取代或经卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基；
附带条件为若n=1，则具有基团R6的N-原子具有正电荷；R7是氢或氨基；或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及
(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，其中该式(I)化合物以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体，具体而言用于治疗增殖性疾病、更特定而言哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性增殖性疾病。
在较佳实施方式中，本发明的组合涉及用于治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病的药物组合(产品)，其包含(a)化合物2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(本文称为“化合物A”)或其单甲苯磺酸盐及(b)异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)，其中化合物A以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予。在又一实施方式中，该组合中所用异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)是以每日剂量约0.001nM至约17.8nM或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg或约0.00056mg/个体至约10mg/个体的治疗有效量给予。
在一个方面中，本发明提供药物组合(产品)的用途，该药物组合包含(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物、及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物，及任选至少一种药学上可接受的载体，其用于制造用于治疗或预防mTOR激酶依赖性增殖性疾病的药剂，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
在一个较佳实施方式中，本发明涉及药物组合(产品)的用途，该药物组合包含(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐及(b)异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)，其中化合物A是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5x10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予，其用于治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病。在又一实施方式中，异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)是以每日剂量约0.001nM至约17.8nM之间或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg之间或约0.00056mg/个体至约10mg/个体的治疗有效量给予。
在另一方面中，本发明提供一种治疗或预防增殖性疾病的方法，其包含向有需要的个体给予(a)治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及(b)治疗有效量的至少一种异位mTOR抑制剂化合物，及任选至少一种药学上可接受的载体，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予。较佳地，式(I)化合物是化合物A。
在一个方面中，本发明提供一种提高mTOR激酶依赖性增殖性疾病的治疗功效的方法，藉由向有需要的个体给予(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。较佳地，式(I)化合物是化合物A。
在本发明的一个方面中，本发明涉及药物组合(产品)，例如包含用于同时、单独或相继使用的(a)式(I)化合物及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体的组合制剂或药物组合物，具体而言用于治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。较佳地，式(I)化合物是化合物A。
本发明进一步提供商业包装，其包含作为活性成份的本发明组合以及其同时、单独或相继使用的说明书，该包装于延迟增殖性疾病的发展或治疗该疾病。
附图简要说明
图1藉助使用T37/46磷酸化-特异性抗体的基于免疫荧光的染色及自动成像及定量(高内涵p4EBP1T37/46分析读数)显示单一药剂及伴随依维莫司(RAD001或PKF-222-6666-NX-2)及/或催化PI3K/mTOR抑制剂化合物2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)治疗对NCI-H23(KRAS及LKB1突变)人类非小细胞肺癌细胞模型中4EBP1磷酸化的作用。
图2显示对NCI-H23人类非小细胞肺癌细胞模型中p-4EBP1的高内涵分析的全剂量矩阵数据。
图3使用高内涵pS6S240/244分析读数显示单一试剂及伴随依维莫司(RAD001)及/或化合物A治疗对NCI-H23(KRAS及LKB1突变)人类非小细胞肺癌细胞模型中S6磷酸化的作用。
图4显示对NCI-H23人类非小细胞肺癌细胞模型中pS6的高内涵分析的全剂量矩阵数据。
图5显示单一试剂及伴随依维莫司(RAD001)及/或化合物A治疗在NCI-H23人类非小细胞肺癌细胞模型中的全剂量矩阵细胞增殖数据。
图6显示较低剂量依维莫司(RAD001)与化合物A的组合对NCI-H23人类非小细胞肺癌细胞模型的增殖的作用。在此扩展剂量矩阵中，需要少至1pM依维莫司改变化合物A IC50。
图7使用高内涵读数显示单一试剂及伴随依维莫司(RAD001)及/或化合物A治疗对MFE296(PIK3CA及PTEN突变)人类子宫内膜癌细胞模型中4EBP1磷酸化的全剂量矩阵数据。
图8显示MFE296(PIK3CA及PTEN突变)人类子宫内膜癌细胞模型的扩展剂量矩阵细胞增殖数据。
图9显示AN3CA(FGFR2及PTEN突变)人类子宫内膜癌细胞模型的扩展剂量矩阵细胞增殖数据。
图10显示GA-10人类非霍奇金氏淋巴瘤癌细胞模型的扩展剂量矩阵细胞增殖数据。
图11显示RPMI8226人类多发性骨髓瘤癌细胞模型的扩展剂量矩阵细胞增殖数据。
图12显示KMS-11(FGFR3突变)人类多发性骨髓瘤癌细胞模型的扩展剂量矩阵细胞增殖数据。
发明详述
在本说明书中及在随后申请专利范围中，除非另有明确说明，否则以下术语以下列含义定义：
术语“包含”及“包括”在本文中以其开放、非限制性含义使用。
当化合物、盐及诸如此类以复数形式使用时，亦指单一化合物、盐或诸如此类。
术语“组合”定义是指呈剂量单元形式的固定组合，或用于组合给予的非固定组合(或若干部分组成的药盒)，其中式(I)化合物与组合配对可同时独立地给予或在时间间隔内单独给予，此使得该等组合配对显示合作(例如协同)效应。本文所用术语“联合给予”或诸如此类意指涵盖向有需要的单一个体(例如患者)给予所选组合配对，且意欲包括无需以相同给药路径或相同时间给予药剂的治疗方案。术语“固定组合”意指活性成份(例如式(I)化合物)与组合配对二者以单一实体或剂量形式同时给予患者。术语“非固定组合”意指活性成份(例如式(I)化合物)与组合配对二者作为单独实体同时、并行或相继且无特定时间限制地给予患者，其中该给予可在患者体内提供该两种化合物的治疗有效浓度。后者亦适用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多种活性成份。
术语“催化PI3K/mTOR抑制剂”在本文中定义为藉由结合至PI3K及/或mTOR酶的ATP结合裂缝(cleft)而靶向此等酶、减小或抑制此等酶的催化活性/功能的化合物。
术语“异位mTOR抑制剂化合物”在本文中定义为藉由结合至mTORC1复合体的异位结合位点、较佳FKBP12-雷帕霉素结合位点(FRB)而靶向mTOR激酶、减小或抑制mTOR激酶的活性/功能的化合物。
术语“个体”意欲包括动物。个体的实例包括哺乳动物，例如，人类、犬、奶牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠及基因转殖非人类动物。在某些实施方式中，个体是人类，例如，患有、易患、可能患有脑肿瘤疾病的人类。
术语“mg/个体”在本文中定义为针对具有约70kg体重有需要的个体所估算的所提及化合物的量(以毫克计)。应了解，此术语不限于具有约70kg体重的个体且在个体实际体重下熟习此项技术者可调节所提及量(以毫克计)以等效于此比率。
与特定药物剂量相连的术语“约”应具有药物剂量在标称药物剂量加/减10%w/w、较佳加/减5%w/w或更少范围内的含义。举例而言，具有约0.01mg活性成份的标称药物剂量每剂量可含有0.009mg至0.011mg、较佳0.0095mg至0.0105mg活性成份。
术语“药物组合物”在本文中定义为是指为预防、治疗或控制影响哺乳动物的特定疾病或病况而给予该哺乳动物(例如，人类)的含有至少一种治疗性化合物的混合物或溶液。
术语“药物上可接受”在本文中定义为是指那些在合理的医学判断范畴内适于与哺乳动物(尤其人类)组织接触，无过度毒性、刺激性、过敏反应及其他问题并发症、与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物及/或剂型。
尤其定义“若干部分组成的药盒”时，本文所用术语“联合制剂”的含义在于如上文所定义的组合配对(a)及(b)可独立地或利用具有不同量组合配对(a)及(b)的不同固定组合给药，即同时或在不同时间点给药。然后，“若干部分组成的药盒”的各部分可(例如)同时给予或交错依序给予，即，“若干部分组成的药盒”的任一部分可在不同时间点以相同或不同时间间隔给予。可改变拟给药联合制剂中的组合配对(a)与组合配对(b)的总量的比率以(例如)应付所治疗患者亚群的需要或单一患者的需要。
本文所用术语“药物组合物”应是指(例如)含有指定量治疗性化合物的混合物，例如于药学上可接受的载体中含有一定量的欲给予哺乳动物(例如，人类)以治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病的治疗性化合物的混合物。
本文所用术语“治疗”包含实现推迟疾病进展的治疗。本文所用术语“推迟进展”意指向处于所治疗增殖性疾病前期或早期的患者给予该组合，其中患者(例如)经诊断处于相应疾病的预形成期间或该等患者处于(例如)药物治疗期间的情况或处于由可能产生相应疾病的事故导致的情况下。
本文所用术语“mTOR激酶依赖性增殖性疾病”经定义是指本文所提及的任一增殖性疾病或病症；具体而言任一增殖性疾病意指对抑制mTOR激酶路径的所提及化合物有反应的疾病，尤其选自癌症或肿瘤疾病的增殖性疾病。
“治疗有效”或“临床有效”较佳涉及对增殖性疾病的进展的治疗有效或在广义上亦预防有效的量。
“联合治疗活性”或“联合疗效”意指化合物可以较佳在所治疗温血动物、尤其人类中仍展示(较佳协同)相互作用(联合疗效)的时间间隔单独给予(以长期交错方式、尤其顺序特定方式)。无论何种情形均尤其可藉由跟踪血液浓度来测定，此表明该两种化合物至少在某些时间间隔期间均存于所治疗人类的血液中。
本发明涉及新颖药物组合(产品)，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，具体而言用于治疗增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
下文将提及一种组合作为本发明的组合，该组合包含(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
令人惊奇的是，已发现少量(约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/人至约315mg/人)式(I)化合物与少量(0.001nM至约17.8nM或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg、或约0.00056mg/个体至约10mg/个体)至少一种异位mTOR抑制剂化合物(例如依维莫司)的组合在增殖性疾病、尤其mTOR激酶依赖性增殖性疾病的治疗中达成意外改良。当同时、相继或单独给予时，式(I)化合物与异位mTOR抑制剂化合物以协同方式相互作用以抑制4EBP1磷酸化及细胞增殖。此意外协同相互作用可降低所需每一化合物的剂量，从而降低副作用并增强该等化合物及治疗的临床效果。前述本发明的组合能够增强对癌细胞增殖的抑制，使之达到仅高剂量(约250nM至约1000nM、或约2.4×10-5摩尔/kg至9.5×10-5摩尔/kg、或约784mg/个体至3136mg/个体)式(I)化合物作为单一试剂可达成的范围。
测定一种或多种组分间的协同相互作用，达成该作用及达成该作用所需每一组分的绝对剂量的最佳范围可藉由向需要治疗的患者给予不同w/w比率范围及剂量的各组分来确定地量测。对于人类而言，对患者实施临床研究的复杂性及成本致使使用此测试形式作为协同作用的初级模型不切实际。然而，观察一种物种中的协同作用可预测在其他物种中的作用，且如本文所述存在用以量测协同作用的动物模型，且此等研究的结果亦可藉由施用药物动力学/药效学方法而用于预测其他物种所需有效剂量与血浆浓度比率范围及绝对剂量和血浆浓度。于人中所见的在肿瘤模型与作用之间所建立的关联性表明动物中的协同作用可(例如)在如下文实例中所述的NCI-H23人类非小细胞肺癌肿瘤模型MFE296人类子宫内膜癌细胞模型(其携带PIK3CA及PTEN突变二者)及AN3CA子宫内膜癌细胞模型、KMS11及RPMI8226骨髓瘤癌细胞模型及GA-10非霍奇金氏B细胞淋巴瘤癌细胞模型中得以证实。
本发明的组合包括催化PI3K/mTOR抑制剂。适用于本发明的催化PI3K/mTOR抑制剂化合物包括式(I)化合物
其中R1是萘基或苯基，其中该苯基经1个或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素；未经取代或经卤素、氰基、咪唑基或***基取代的低级烷基；环烷基；经1个或2个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未经取代或经1个或2个独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及***基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未经取代或经卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基；
附带条件为若n=1，则具有基团R6的N-原子具有正电荷；
R7是氢或氨基；
或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物。适用于本发明的此等特定咪唑并喹啉衍生物、其制备及含有其的适宜药物制剂阐述于WO2006/122806中，该专利的全文此处以引用方式并入本文中。
式(I)化合物的定义中所用基团及符号具有如WO2006/122806中所揭示的含义。除非另有说明，否则以下一般定义应适用于本说明书：
“低级”应是指具有最多(且包括)7个、尤其最多(且包括)4个碳原子的基团，所述基团是直链或具有单一或多个分枝的支链。
在较佳实施方式中，烷基具有最多12个碳原子且尤其是低级烷基。
“低级烷基”较佳是具有(且包括)1个至(且包括)7个、较佳具有(且包括)1个至(且包括)4个碳原子的烷基，且是直链或支链；较佳地，低级烷基是丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(例如正丙基或异丙基)、乙基或较佳是甲基。
“环烷基”较佳是环中具有(且包括)3个至最多(且包括)6个碳原子的环烷基；环烷基较佳是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
经卤素取代的“烷基”较佳是全氟烷基(例如三氟甲基)。
“卤素”尤其是氟、氯、溴或碘，尤其氟、氯或溴。
可根据本发明使用式(I)化合物的盐。该等盐较佳为具有碱性氮原子的式(I)化合物与有机酸或无机酸形成(例如)酸加成盐、尤其药学上可接受的盐。适宜无机酸是(例如)氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适宜有机酸是(例如)羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基氨基磺酸、N-乙基氨基磺酸或N-丙基氨基磺酸，或其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
本发明的较佳化合物是WO2006/122806中所阐述的化合物，其选自下组：
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-{4-[8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
2-甲基-2-(4-{3-甲基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}-苯基)-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(2-氟-喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-邻-甲苯基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-邻-甲苯基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈；
2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-环丙烷甲腈；
1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-环丙烷甲腈；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(顺式-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺式-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(顺式-3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]***-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1,2,4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1,2,4]***-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1,2,4]***-1-基甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1,2,4]***-1-基甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
及1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮；
或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物。
本发明的极佳式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(本文称为“化合物A”)及其单甲苯磺酸盐。2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈及其单甲苯磺酸盐的合成(例如)作为实施例7及152-3分别阐述于WO2006/122806中。
本发明的另一极佳式(I)化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(本文称为“化合物B”)。8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮的合成(例如)作为实施例86阐述于WO2006/122806中。
在本文所述每一实施方式中，本发明的组合包含每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量的式(I)化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物(较佳化合物A)，其用于治疗增殖性疾病、更特定而言mTOR激酶依赖性增殖性疾病。本发明的组合可包括每日剂量介于约10mg/个体至315mg/个体、100mg/个体至315mg/个体或200mg/个体至315mg/个体之间的量的式(I)化合物。
因此，在有需要的个体中，式(I)化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物(较佳化合物A)的剂量对应于约1nM至约100nM/日剂量、约5nM至约78nM/日剂量、约8nM至约62nM/日剂量、或约16nM至约50nM/日剂量的剂量。
在一实施方式中，式(I)化合物、或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物(较佳化合物A)的量可为每日剂量约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg、约4.8×10-7摩尔/kg至约7.4×10-6摩尔/kg、约7.6×10-7摩尔/kg至约5.9×10-6摩尔/kg、或约1.5×10-6摩尔/kg至约4.7×10-6摩尔/kg。
在另一实施方式中，对于有需要的个体，式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物(较佳化合物A)的剂量可为约3mg/个体至约315mg/个体/日剂量、约15mg/个体至约245mg/个体/日剂量、约25mg/个体至约195mg/个体/日剂量、或约50mg/个体至约157mg/个体/日剂量。有需要的个体较佳是人类。
在另一实施方式中，对于有需要的个体，式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物(较佳化合物A)的剂量可为约10mg/个体至315mg/个体、100mg/个体至315mg/个体、或200mg/个体至315mg/个体/日剂量，其中该个体估计为约70kg。
本发明的组合包括藉由结合至mTORC1复合体的异位结合位点靶向、减小或抑制mTOR激酶的活性/功能的化合物。该等化合物可称为“异位mTOR抑制剂化合物”。适宜异位mTOR抑制剂包括(例如)：
I.雷帕霉素，其是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的免疫抑制剂内酰胺大环内酯。
II.雷帕霉素衍生物，例如：
a.经取代雷帕霉素，例如，40-O-经取代雷帕霉素，例如，如US5,258,389、WO94/09010、WO92/05179、US5,118,677、US5,118,678、US5,100,883、US5,151,413、US5,120,842、WO93/T1130、WO94/02136、WO94/02485及WO95/14023中所述者，所有该等专利均以引用方式并入本文中；
b.16-O-经取代雷帕霉素，例如，如在WO94/02136、WO95/16691及WO96/41807中所揭示者，该等专利的内容均以引用方式并入本文中；
c.32-氢化雷帕霉素，例如，如在WO96/41807及US5,256,790中所述者，该等专利以引用方式并入本文中。
d.较佳的雷帕霉素衍生物是式(II)化合物
其中R1是CH3或C3-6炔基，R2是H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且X是=O、(H，H)或(H，OH)
附带条件为当X是=O且R1是CH3时，R2不同于H；或其前药，此时R2是-CH2-CH2-OH，例如其生理上可水解的醚。
式(II)化合物揭示于(例如)WO94/09010、WO95/16691或WO96/41807中，该等专利均以引用方式并入本文中。该等化合物可按所揭示或以与此等参考文献中所述程序类似的方式制备。
较佳化合物是32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素且更佳是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，如在WO94/09010中实施例8所揭示。
尤佳式(II)的雷帕霉素衍生物是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(亦称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(亦称为ABT578)、32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素或TAFA-93。
e.雷帕霉素衍生物亦包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalog)，例如，如在WO98/02441及WO01/14387中所揭示者，例如，AP23573、AP23464或AP23841。
基于所观察到的活性(例如，与巨菲蛋白-12(macrophilin-12，亦称为FK-506结合蛋白或FKBP-12)结合，例如，如在94/09010、WO95/16691或WO96/41807中所述)，发现雷帕霉素及其衍生物可在(例如)急性同种异体移植排斥的治疗中用作(例如)免疫抑制剂。
III.子囊霉素，其是FK506的乙基类似物。
IV.AZD08055及OSI127，其是藉由直接结合至酶的ATP-结合裂缝来抑制mTOR的激酶活性的化合物。
在本发明的一实施方式中，本发明的组合包含至少一种选自下组的异位mTOR抑制剂化合物：西罗莫司(Sirolimus)(雷帕霉素，AY-22989，惠氏公司(Wyeth))、依维莫司(RAD001，诺华公司(Novartis))、40-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(亦称为替西罗莫司(Temsirolimus)或CCI-779，惠氏公司)、地弗罗莫司(Deferolimus)(AP-23573/MK-8669，阿利亚/默克公司(Ariad/Merck&Co))或其药学上可接受的盐。
在本发明的较佳实施方式中，本发明的组合由异位mTOR抑制剂化合物依维莫司组成。依维莫司(在本文中称为“RAD001”或“PKF-222-6666-NX-2”)具有化学名称(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂-三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮或40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。依维莫司及类似物阐述于美国专利第5,665,772号第1行第39列至第3行第1列中，该专利的全文此处以引用方式并入本文中。依维莫司可按所揭示或以与此参考文献中所述程序类似的方式制备。
该等藉由编号、通用名或商品名来标识的活性试剂的结构可自标准纲要”默克索引(The Merck Index)”的现行版本或自诸如国际专利(PatentsInternational)(例如IMS国际公开)等数据库获得。其相应内容以引用方式并入本文中。
同样包含其中所揭示其药学上可接受的盐、对应外消旋异构体、非对映同分异构体、对映异构体、互变异构体以及上文所揭示化合物的对应晶体变体(若存在)，例如，溶剂合物、水合物及多晶型物。可分别按照所引用文件中所述来制备及给予在本发明的组合中用作活性成份的化合物。两种以上如上文所述单独活性成份的组合亦属于本发明的范畴，即，在本发明范畴内的药物组合可包括三种或更多种活性成份。
已惊奇地发现当将低剂量的式(I)化合物与异位mTOR抑制剂组合时，在式(I)化合物与异位mTOR抑制剂(尤其RAD001)之间达成意外协同相互作用。本发明的组合可包含包含剂量小于或等于10mg/个体(例如，8mg/个体、5mg/个体、2.5mg/个体、1mg/个体)/日剂量的依维莫司(RAD001)。
本发明的组合可包含剂量为每日剂量约0.001nM至约17.8nM或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg、或约0.00056mg/个体至约10mg/个体的异位mTOR抑制剂化合物、尤其依维莫司(RAD001)，其用于治疗增殖性疾病。
因此，给予有需要的个体的异位mTOR抑制剂化合物、尤其依维莫司(RAD001)的剂量对应于0.001nM至约17.8nM/日剂量、约0.001nM至约10nM/日剂量、或约0.001nM至约1nM/日剂量的剂量。最佳地，异位mTOR抑制剂化合物的剂量为约0.001nM至约1nM/日剂量。
在一实施方式中，异位mTOR抑制剂化合物、尤其依维莫司(RAD001)的剂量可为约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg/日剂量、约8.5×10-12摩尔/kg至约8.5×10-8摩尔/kg/日剂量、或约8.5×10-12摩尔/kg至约8.5×10-9摩尔/kg/日剂量。最佳地，异位mTOR抑制剂化合物的剂量为约8.5×10-12摩尔/kg至约8.5×10-9摩尔/kg/日剂量。
在替代实施方式中，给予有需要的个体的异位mTOR抑制剂化合物、尤其依维莫司(RAD001)的剂量可为约0.00056mg/个体至约10mg/个体/日剂量、约0.00056mg/个体至约5.6mg/个体/日剂量、或约0.00056mg/个体至约0.56mg/个体/日剂量。最佳地，异位mTOR抑制剂化合物的剂量为约0.00056mg/个体至约0.56mg/个体/日剂量。有需要的个体较佳是人类。
在较佳实施方式中，本发明的组合涉及药物组合(产品)，其包含(a)化合物A或其单甲苯磺酸盐及(b)异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)，其中化合物A是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量提供，其用于治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病。在又一实施方式中，异位mTOR抑制剂化合物是以每日剂量约0.001nM至约17.8nM或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg、或约0.00056mg/个体至约10mg/个体的治疗有效量提供。
在又一实施方式中，化合物A的剂量对应于约1nM至约100nM/日剂量、约5nM至约78nM/日剂量、约8nM至约62nM/日剂量、或约16nM至约50nM/日剂量的剂量。
在又一实施方式中，化合物A的剂量可为约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg、约4.8×10-7摩尔/kg至约7.4×10-6摩尔/kg、约7.6×10-7摩尔/kg至约5.9×10-6摩尔/kg、或约1.5×10-6摩尔/kg至约4.7×10-6摩尔/kg/日剂量。
在又一实施方式中，化合物A的剂量可为约3mg/个体至约315mg/个体/日剂量、约15mg/个体至约245mg/个体/日剂量、约25mg/个体至约195mg/个体/日剂量、或约50mg/个体至约157mg/个体/日剂量。有需要的个体较佳是人类。
在又一实施方式中，化合物A的剂量可为约10mg/个体至315mg/个体、100mg/个体至315mg/个体、或200mg/个体至315mg/个体/日剂量。
在又一实施方式中，给予有需要的个体的异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)的剂量对应于约0.001nM至约17.8nM/日剂量、约0.001nM至约10nM/日剂量、或约0.001nM至约1nM/日剂量的剂量。最佳地，异位mTOR抑制剂化合物的剂量为约0.001nM至约1nM/日剂量。
在一实施方式中，异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)的剂量可为约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg/日剂量、约8.5×10-12摩尔/kg至约8.5×10-8摩尔/kg/日剂量、或约8.5×10-12摩尔/kg至约8.5×10-9摩尔/kg/日剂量。最佳地，异位mTOR抑制剂化合物的剂量为约8.5×10-12摩尔/kg至约8.5×10-9摩尔/kg/日剂量。
在替代实施方式中，在有需要的个体中，异位mTOR抑制剂化合物依维莫司(RAD001)的剂量可为约0.00056mg/个体至约10mg/个体/日剂量、约0.00056mg/个体至约5.6mg/个体/日剂量、或约0.00056mg/个体至约0.56mg/个体/日剂量，其中该个体估计为约70kg。最佳地，异位mTOR抑制剂化合物的剂量为约0.00056mg/个体至约0.56mg/个体/日剂量。有需要的个体较佳是人类。
根据本发明，本发明的组合可用于治疗增殖性疾病、尤其mTOR激酶依赖性增殖性疾病。
“mTOR激酶依赖性增殖性疾病”包括但不限于与病理mTOR信号传导级联相关的增殖性疾病，包括癌症及其他相关恶性肿瘤。与病理mTOR信号传导级联相关的癌症的非限制性列表包括非小细胞肺癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏B细胞淋巴瘤、结直肠癌、乳癌、肾细胞癌、胃肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤及***癌。
较佳mTOR激酶依赖性增殖性疾病是乳癌、神经胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、及非霍奇金氏B细胞淋巴瘤。
增殖性疾病的其他实例是(例如)良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、子宫内膜癌、非霍奇金氏B-细胞淋巴瘤癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤癌、神经胶质母细胞瘤癌、多发性骨髓瘤癌或胃肠胃癌，尤其结肠癌或结直肠腺瘤或头颈部肿瘤、表皮增殖过度、牛皮癣、***肥大、神经内分泌肿瘤、赘瘤、具有上皮特性的赘瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
在一实施方式中，本发明涉及药物组合(产品)的用途，该药物组合包含(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，其用于治疗或预防增殖性疾病、尤其mTOR激酶依赖性增殖性疾病，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
在另一实施方式中，本发明涉及药物组合(产品)的用途，该药物组合包含(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，其用于制造用于治疗或预防增殖性疾病、尤其mTOR激酶依赖性增殖性疾病的药剂，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
在另一方面中，本发明提供治疗或预防增殖性疾病的方法，其包含向有需要的个体给予(a)治疗有效量的式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及(b)治疗有效量的至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予。
在另一方面中，本发明提供组合(产品)，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物；及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物，其选自下组：RAD雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物(例如依维莫司(或RAD001))；CCI-779及地弗罗莫司(AP-23573/MK-8669)或其药学上可接受的盐；及任选至少一种药学上可接受的载体，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体，其用于治疗增殖性疾病。
在又一方面中，本发明提供提高mTOR激酶依赖性增殖性疾病的治疗功效的方法，此藉由向有需要的个体给予(a)式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体来达成，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
在又一方面中，本发明提供给予人类的药物组合（产品），其以约0.31%至约31%、约1.6%至约24.4%、约2.5%至约19.4%或约5.0%至约15.6%最大可耐受剂量(MTD)包含(a)如上文所述的式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，且以约0.006%至100%、约0.006%至约56.3%、约0.006%至约5.6%MTD包含(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物。在较佳实施方式中，式(I)化合物是以约30%MTD给药的化合物A，且异位mTOR抑制剂化合物是以约5.6%MTD给药。在最佳实施方式中，式(I)化合物是以约30%MTD给药的化合物A，且异位mTOR抑制剂化合物是以5.6%MTD给药的依维莫司(RAD001)。MTD对应于可给予而无不可接受的副作用的药剂的最高剂量。其属于测定MTD领域。举例而言，MTD可适宜地在I期研究中测定，I期研究包括表征剂量限制毒性的剂量递增及生物活性耐受剂量浓度的测定。
在本发明的一个方面中，本发明涉及药物组合(产品)(例如组合制剂或药物组合物)，其包含用于同时、单独或相继使用的(a)式(I)化合物、及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物及任选至少一种药学上可接受的载体，具体而言用于治疗哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶依赖性增殖性疾病，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
在较佳实施方式中，式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或其单甲苯磺酸盐。
在又一实施方式中，式(I)化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。
在本发明的又一实施方式中，异位mTOR抑制剂化合物选自下组：RAD雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物，例如依维莫司(或RAD001)；CCI-779及地弗罗莫司(AP-23573/MK-8669)或其药学上可接受的盐。本发明的尤佳异位mTOR抑制剂化合物是依维莫司。
在本发明的较佳实施方式中，式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)或其单甲苯磺酸盐且异位mTOR抑制剂化合物是依维莫司(RAD001)。
可在临床研究中测试本发明的药物组合物或组合。适宜临床研究可为(例如)对患有增殖性疾病的患者的标签公开、剂量递增研究。具体而言，此等研究证实本发明的组合的各活性成份具有协同作用。可藉由熟习此项技术的人员原本熟知的此等研究的结果来直接测定对增殖性疾病的有益功效。具体而言，此等研究可适用于比较使用若干活性成份的单一疗法与本发明的组合的功效。每一患者可每日或间歇性地接受若干剂药剂(a)。可在此等研究中测定该治疗的功效，例如，藉由每6周实施症状评分在12周、18周或24周后测定。
与仅施用一种在本发明的组合中所用药物活性成份的单一疗法相比，给予本发明的药物组合不仅可达成有益作用(例如，协同治疗作用，例如，在减缓、推迟症状发展或抑制症状方面)而且亦可达成出人意料的额外有益作用(例如，减小副作用、改良生活质量或减少发病率)。
本发明的一个目的是提供药物组合物，其包含对靶向或预防mTOR激酶依赖性增殖性疾病可联合治疗有效的数量的本发明的组合。在此组合物中，试剂(a)及试剂(b)可以一种组合单位剂型或以两种单独单位剂型同时、相继或单独给予。该单位剂型亦可为固定组合。
本发明的用于单独给予组合配对(a)及组合配对(b)或用于以固定组合(即包含至少两种组合配对(a)及(b)的单一盖伦制剂组合物)给予的药物组合物可以本身已知方式制备且是那些适于经肠(例如经口或经直肠)、及非经肠给予包括人类在内的哺乳动物(温血动物)者，其仅包含(例如)如上文所指示的量的至少一种药理活性组合配对，或与一或多种药学上可接受的载体或稀释剂组合，其尤其适于经肠或非经肠施用。
举例而言，用于经肠或非经肠给予的组合疗法的药物制剂是那些呈单元剂型者，例如糖包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂或安瓿。若无另外说明，则此等剂型是以本身已知的方式制备，例如，借助习用混合、造粒、包糖衣、溶解或冻干方法。应了解，每一剂型的个别剂量中所含组合配对的单位含量自身不必构成有效量，因为必需的有效量可藉由给予多个剂量单元来达成。
在制备口服剂型组合物时，可将任何类型药物可接受的载体或赋形剂添加至组合物的组分中，该组合物可为固体或液体。固体形式制剂包含(例如)粉剂、胶囊及片剂。药学上可接受的载体的实例包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂；或载体，在口服固体制剂的情形下例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂、崩解剂及诸如此类，其中固体口服制剂优于液体制剂。因片剂及胶囊易于给予，故其代表最有利的口服剂量单元形式，在该情形下，显然采用固体药物载体。包含式(I)的催化PI3K/mTOR抑制剂化合物且最佳化合物A与至少一种药学上可接受的载体的药物组合物可以习用方式藉由与药学上可接受的载体混合来制造。
液体形式制剂包含溶液、悬浮液及乳液。藉由将活性组分溶于水中并视需要添加适宜着色剂、矫味剂、稳定剂及增稠剂可在溶液中调配液体组合物。用于口服使用的水性悬浮液可藉由将细致活性组分与黏性材料(例如，天然合成树胶、树脂、甲基纤维素及其他药物制剂领域已知的悬浮剂)一起分散于水中来制备。
具体而言，可将任一量的本发明组合的每一组合配对同时或相继且以任一顺序给予，且该等组分可单独或以固定组合形式给予。举例而言，本发明的预防或治疗mTOR激酶依赖性增殖性疾病的方法可包含同时、或以任一顺序相继以联合量、较佳以协同有效量(例如，以对应于上文所述量的每日或间歇剂量)(i)给予呈游离形式或药学上可接受的盐形式的组合配对(a)及(ii)给予呈游离形式或药学上可接受的盐形式的组合配对(b)。本发明的组合的个别组合配对可在治疗期间在不同时间单独给予或以分开或单一组合形式并行给予。此外，术语“给予”亦涵盖使用组合配对之前药，该前药于活体内转化成原本组合配对。因此，本发明应理解为涵盖所有该等同时或交替治疗的方案且术语“给予”应相应地理解。此外，术语“日剂量”涵盖如在治疗期间在不同时间单独给予或以分开或单一剂量单元形式并行给予的本发明组合的个别组合配对的量，其等于或等效于在任一24小时周期期间的指定量。
在本发明的组合中所采用每一组合配对的有效剂量可视所采用特定化合物或药物组合物、给予模式、正在治疗的病况、正在治疗病况的严重程度而有所变化。因此，本发明的组合的剂量方案应根据多种因素(包括给予途径及患者的肾及肝功能)来选择。具有一般技能的临床医师或内科医师可容易地确定减缓、对抗或阻止该病况发展所需单一活性成份的有效量并开出处方。达成处于可产生功效且无毒性的范围内的活性成份浓度的最佳精度需要一种基于活性成份靶位点利用率的动力学的方案。
在另一实施方式中，本发明涉及包含药物组合物与如何给予该药物组合(产品)的说明书的若干部分部分组成的药盒，该药物组合包含(a)式(I)化合物及(b)至少一种异位mTOR抑制剂化合物，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。此等说明书将详细说明如何给予该组合的给药方案。
在一实施方式中，本发明涉及包含药物组合物与如何给予药物组合物的说明书的若干部分部分组成的药盒，该药物组合物包含化合物A及至少一种异位mTOR抑制剂化合物、较佳依维莫司(RAD001)，其中化合物A是以每日剂量介于约1nM至约100nM或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。此等说明书将详细说明如何给予该组合的给药方案。
本发明进一步提供商业包装，其包含作为活性成份的本发明组合以及其同时、单独或相继使用的说明书，该包装用于推迟mTOR激酶依赖性增殖性疾病的发展或治疗该疾病。
以下实施例阐释上文所述的本发明；然而，其并非意欲以任一方式限制本发明的范畴。本发明药物组合(产品)的有益作用亦可藉由其他相关领域技术人员原本已知的测试模型来测定。
实施例1
材料和方法
此研究中所用细胞是购自美国典型培养物保藏中心(American Type CellCollection)，包括非小细胞肺癌细胞是NCI-H23(其携带KRAS及LKB1二突变)、子宫内膜肿瘤细胞是MFE296(其携带PIK3CA及PTEN二突变)及AN3CA(其携带FGFR2及PTEN二突变)、多发性骨髓瘤细胞是KMS11(其携带FGFR3突变)及RPMI8226、非霍奇金氏B细胞淋巴瘤细胞是GA-10。所有细胞是均是在37℃下在5%CO2培育箱中在补充有10%胎牛血清、2mmol/L谷氨酰胺及1%丙酮酸钠的RPMI1640(ATCC编号30-2001)培养基中培养。
细胞增殖分析：藉由根据制造商方案使用发光细胞活力分析（Promega编号G7573）量测细胞ATP含量来确定细胞活力。简言之，将1500至50000个细胞以30μl(384孔)或100μl(96孔)铺放于存有生长培养基的384孔板或96孔板上，使细胞贴壁过夜且随后用不同浓度药物或药物组合（在384孔板中10μl/孔培育72小时），在药物处理结束时，向每一孔(384孔板)中添加30μl CellTiter-Glo试剂以裂解细胞，并在Envision板读数器上记录发光信号。
pS6S240/244及p4EBP1T37/46的自动成像分析(或高内涵分析)：在处理前24小时，将2×103至4×103个细胞以30μl/孔接种于存有生长培养基的透明底384孔黑色板(Greiner编号781091)中。将各化合物添加至存于10μl生长培养基中的细胞中并培育过夜；然后藉由经1小时添加10μl/孔Mirsky固定剂(National Diagnostics编号HS-102)来固定细胞，使用BioTek板式洗涤器用30μl/孔TBS缓冲液洗涤七次，并用100μl/孔封闭缓冲液(具有0.1%BSA及0.1%Triton X-100的TBS封闭。然后在4℃下将抗-Ser240/244-RPS6抗体(CST编号4838，1:150稀释)或抗-Thr37/46-p4EBP1抗体(CST编号2855，1:150稀释)培育过夜。在用TBS洗涤七次后，将细胞用Cy5-连结的山羊-抗-兔IgG第二抗体(Millipore编号AP187S，1:150稀释)及DNA染色染料Hoechest33342染色1.5小时。在用TBS洗涤七次后，使用InCell1000分析仪(BN_染色_10x方案)在10x放大率下使磷酸化-S6及磷酸化-4EBP1信号成像，每孔取3个视场。对于Hoechst33342信号而言：激发波长与发射波长分别为360nm(D360_40x滤光片)及460nM(HQ460_40M滤光片)，且对于Cy5而言，激发波长与发射波长二者均为620nm(HQ620_60x滤光片)。影像分析是使用InCellInvestigator软件实施。
计算该组合的作用的方法：为以无偏离方式评价依维莫司与化合物A的组合作用并识别在所有可能浓度下的协同作用，利用“剂量矩阵”来实施组合研究，其中在经连续稀释的依维莫司及化合物A单一试剂剂量的所有可能排列中测试组合，在所有组合分析中，各化合物均是同时施用。单一试剂剂量反应曲线、IC50、IC90及协同作用均是使用Chalice软件(马萨诸塞州剑桥的CRx公司(CombinatoRx，Cambridge MA))分析。藉由比较组合与其单一试剂对药物与其自身剂量的加性参考模型的反应来计算协同作用。可在等效图上以目测方式或利用组合指数以数值方式评估剂量加性偏差。与加性相比过量的抑制亦可绘制全剂量-矩阵曲线图以捕获发生协同作用的处。为量化组合作用的总强度，亦计算了数据与最高单一试剂表面之间的体积评分VHSA=ΣX，Y lnfX lnfY(I数据 -IHSA)并经单一试剂稀释因子fX、fY[参考]归一化。
结果：
A.组合在NCI-H23人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞模型中的作用
p4EBP1信号：使用上文所述的高内涵p4EBP1T37/46分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对p4EBP1信号的作用。将细胞以3000个细胞/孔一式四份铺放于384孔板中，并在量测前用化合物处理18小时(图1至2)。在此“剂量矩阵”研究中，依维莫司经历5个剂量4X连续稀释，其中高剂量在1.2μM处且低剂量在约5nM处，且化合物经历9个剂量2X连续稀释，其中高剂量为1.2μM且低剂量为约5nM。化合物A独自对p4EBP1信号产生浓度依赖性降低(IC50=10nM，且IC90=80nM)，且在156nM及更高浓度下信号降低达到平稳状态，此时显然达成完全抑制；依维莫司作为单一试剂在所测试的所有浓度下均仅对p4EBP1信号产生极小作用(5nM至1.2μM，信号降低约30%)。此与先前报导一致，4EBP1T37/46残基磷酸化在调控帽依赖型翻译中发挥重要作用，此仅可藉由催化mTOR抑制剂而非诸如依维莫司等异位抑制剂来调节。与所有剂量的依维莫司(5nM至1.2μM、或0.042毫摩尔/kg至10.08毫摩尔/kg、或2.82mg/人至676.44mg/人)及次佳剂量的化合物A(5nM至78nM、或0.47毫摩尔/kg至7.44毫摩尔/kg、或15.68mg/人至244.62mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，在较高化合物A浓度(156nM至1.2μM、或14.88毫摩尔/kg至114.50毫摩尔/kg、或489.24mg/人至3763.44mg/人)下，当已达到最大作用时，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。基于此模式，所观察到的协同效应可归类为对化合物A的“剂量节省(dose sparing)”而非“整体作用推进(overall effectboosting)”：少至5nM依维莫司即可使化合物A的IC90自80nM改变至5nM，从而达成十六分之十五的降低。
pS6S240/244信号：使用上文所述的高内涵pS6S240/244分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对pS6信号的作用。实验设置与NCI-H23细胞模型所用的p4EBP1分析相同(图3至4)。并施用相同“剂量矩阵”(依维莫司：5个剂量，4X，1.2μM至5nM，化合物A：9个剂量，2X，1.2μM至5nM)。不同于对p4EBP1的抑制，化合物A及依维莫司二者作为单一试剂均对pS6信号展示极强效的抑制作用：化合物A的IC50为5nM且IC90为约20nM，而依维莫司的IC50<5nM且IC90为约10nM。尤其与依维莫司单一试剂治疗相比，伴随依维莫司/化合物A治疗未产生增强的抑制。
细胞增殖：使用上文所述的细胞滴度发光(cell titer glow)(CTG)分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。实验设置与NCI-H23细胞模型所用的p4EBP1高内涵分析相同(图5)。并施用相同“剂量矩阵”(依维莫司：5个剂量，4X，1.2μM至5nM，化合物A：9个剂量，2X，1.2μM至5nM)。化合物A独自对细胞生长产生浓度依赖性抑制，其中IC50=78nM，且Amax(最大抑制分数)=0.7(与DMSO对照相比70%生长抑制)；依维莫司作为单一试剂仅对细胞增殖展示较小的生长抑制作用，从未获得IC50，且Amax=0.3。与所有剂量的依维莫司(5nM至1.2μM或0.042毫摩尔/kg至10.08毫摩尔/kg、或2.82mg/人至676.44mg/人)及次佳剂量的化合物A(5nM至78nM、或0.47毫摩尔/kg至7.44毫摩尔/kg、或15.68mg/人至244.62mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，在较高化合物A浓度(156nM至1.2μM、或14.88毫摩尔/kg至114.50毫摩尔/kg、或489.24mg/人至3763.44mg/人)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。此模式与p4EBP1抑制的协同模式高度类似：组合益处的区域几乎彼此重迭，此指示对p4EBP1的协同抑制作用是所观察到对生长抑制的协同作用的潜在机制的至少一部分(若非全部)。且如上文所论述，此组合益处应归类为对化合物A的“剂量节省”而非“整体作用推进”：少至5nM依维莫司即可对IC50达成八分之七的降低(自80nM至10nM)，而所有剂量的组合作用均未超过化合物A在高浓度(1.2μM)下的单一剂量作用。
为进一步研究在甚至更低依维莫司及化合物A浓度下伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用(5nM依维莫司与化合物A的组合显然已高度协同，如上文针对NCI-H23癌细胞模型的细胞增殖结果中所总结)。使用细胞滴度发光(CTG)分析实施另一实验以评价组合作用，此时，将细胞以1000个细胞/孔一式三份铺放于384孔板中，并在量测前用化合物处理72小时(图6)。在此扩展“剂量矩阵”研究中，依维莫司经历11个剂量4X连续稀释，其中最高剂量在1μM处且低剂量在约1pM处，且化合物A经历9个剂量4X连续稀释，其中高剂量在1μM处且低剂量在约16pM处。化合物A与依维莫司二者的单一试剂活性均与上文针对NCI-H23癌细胞模型所观察到的细胞增殖结果一致：化合物A独自对细胞生长产生浓度依赖性抑制(IC50=80nM，Amax=0.7)，且依维莫司作为单一试剂仅具有较小生长抑制作用(IC50>1μM，且Amax=0.3)；然而，向低剂量化合物A中添加依维莫司(1nM至62nM、或0.095毫摩尔/kg至5.91毫摩尔/kg、或3.14mg/人至194.44mg/人)能够显著推进化合物A的抗增殖作用，可达到媲美高剂量化合物A(250nM至1μM或23.85毫摩尔/kg至95.41毫摩尔/kg、或784.05mg/人至3136.20mg/人)的程度，亚纳摩尔量(16pM至250pM)化合物A或较高剂量(250pM至1μM)化合物A的组合与化合物A单一试剂相比未产生任一益处。达成化合物A剂量节省所需依维莫司的数量亦异常低，就达成与化合物A类似规模的协同作用而言，少至1pM、或0.0000084毫摩尔/kg、或0.00056mg/人的依维莫司显然可媲美依维莫司的μM数量。此表明实际上可将痕量依维莫司(亚纳摩尔量或甚至皮摩尔、1pM至1nM、或0.0000084毫摩尔/kg至0.0084毫摩尔/kg、或0.00056mg/人至0.56mg/人)添加至次佳量的化合物A(约1nM至100nM、或0.095毫摩尔/kg至9.54毫摩尔/kg、或3.14mg/人至313.62mg/人)中以强化化合物A对mTORC1活性完全抑制的作用且随后在生长抑制方面达成较佳抑制。
B.组合在MFE296人子宫内膜癌细胞模型中的作用
p4EBP1信号：使用上文所述的高内涵p4EBP1T37/46分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对p4EBP1信号的作用。将细胞以4000个细胞/孔一式两份铺放于384孔板中，并在量测前用化合物处理18小时(图7)。与针对NCI-H23癌细胞模型所实施的“剂量矩阵”研究类似，在此“剂量矩阵”研究中，依维莫司经历11个剂量4X连续稀释，其中高剂量在500nM处且低剂量在约0.25pM处，且化合物A经历9个剂量4X连续稀释，其中高剂量在1μM处且低剂量在约16pM处。化合物A独自对p4EBP1信号产生浓度依赖性降低(IC50=16nM，且IC90为约100nM)，且在浓度>250μM时达到完全抑制；依维莫司作为单一试剂在所测试的所有浓度下均仅对p4EBP1信号产生极次要的作用(0.5pM至500nM，信号降低约20%)。与所有剂量的依维莫司(0.5pM至500nM、或0.0000042毫摩尔/kg至4.2毫摩尔/kg、或0.00028mg/人至281.84mg/人)及次佳剂量的化合物A(16pM至62nM、或0.0015毫摩尔/kg至5.91毫摩尔/kg、或0.050mg/人至194.44mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，痕量依维莫司的存在能够使化合物A的IC50自16nM改变至0.24nM并使IC90自约100nM改变至4nM。在较高化合物A浓度(250nM至1μM、或23.85毫摩尔/kg至95.41毫摩尔/kg、或784.05mg/人至3136.20mg/人)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。此模式与上文所述NCI-H23细胞中所观察到者完全一致，此表明所观察到的协同效应可归类为对化合物A的“剂量节省”而无任一“整体作用推进”。依维莫司与化合物A的低剂量组合可用作高效mTOR1抑制试剂。
细胞增殖：使用上文所述细胞滴度发光(CTG)分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。实验设置与上文针对MFE296癌细胞模型所述的p4EBP1分析相同(图8)。并施用相同“剂量矩阵”(依维莫司：11个剂量，4X，500nM至0.5pM，化合物A：9个剂量，4X，1μM至16nM)。化合物A独自对细胞生长产生浓度依赖性抑制(IC50=78nM，Amax=0.79)；依维莫司作为单一试剂在此细胞中的有效性稍差(Amax=0.6)，然而，极为强效(IC50<0.25pM)。与所有剂量的依维莫司(0.5pM至500nM、或0.0000042毫摩尔/kg至4.2毫摩尔/kg、或0.00028mg/人至281.84mg/人)及次佳剂量的化合物A(16pM至62nM、或0.0015毫摩尔/kg至5.91毫摩尔/kg、或0.050mg/人至194.44mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，在较高化合物A浓度(250nM至1μM、或23.85毫摩尔/kg至95.41毫摩尔/kg、或784.05mg/人至3136.20mg/人)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。协同模式同样表明痕量(皮摩尔)依维莫司能够显著降低化合物A的全有效剂量(自250nM至接近亚纳摩尔范围)。
C.组合在AN3CA人子宫内膜癌细胞模型中的作用
细胞增殖：使用上文所述的细胞滴度发光(CTG)分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。将细胞以1500个细胞/孔一式四份铺放于384孔板中，并在量测前用化合物处理72小时(图9)。施用以下“剂量矩阵”，依维莫司：11个剂量，4X，500nM至0.5pM，化合物A：9个剂量，4X，1μM至16nM。化合物A独自对细胞生长产生浓度依赖性抑制(IC50=5nM，Amax=0.69)；依维莫司作为单一试剂并非十分有效(Amax=0.3)。与所有剂量的依维莫司(0.5pM至500nM、或0.0000042毫摩尔/kg至4.2毫摩尔/kg、或0.00028mg/人至281.84mg/人)及次佳剂量的化合物A(16pM至16nM、或0.0015毫摩尔/kg至1.53毫摩尔/kg、或0.050mg/人至50.17mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，在较高化合物A浓度(64nM至1μM、或5.92毫摩尔/kg至95.42毫摩尔/kg、或194.44mg/人至3136.20mg/人)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。协同模式同样表明痕量(皮摩尔)依维莫司能够显著降低化合物A的全有效剂量(自>64nM至接近纳摩尔或亚纳摩尔范围)的剂量节省模型。
D.组合在GA-10人非霍奇金淋巴瘤癌细胞模型中的作用
细胞增殖：使用上文所述的细胞滴度发光(CTG)分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。将细胞以50000个细胞/孔一式三份铺放于96孔板中，并在量测前用化合物处理72小时(图10)。施用以下“剂量矩阵”，依维莫司：8个剂量，3X，500nM至0.23nM，化合物A：8个剂量，2X，1μM至8nM。化合物A独自对细胞生长产生浓度依赖性抑制，且在高浓度下，清除几乎所有存活细胞(IC50为约25nM，IC90=250nM，Amax=1)；依维莫司作为单一试剂并非十分有效(Amax=0.3)。与所有剂量的依维莫司(0.23nM至500nM、或0.0019毫摩尔/kg至4.2毫摩尔/kg、或0.13mg/人至281.84mg/人)及次佳剂量的化合物A(8nM至62nM、或0.76毫摩尔/kg至5.92毫摩尔/kg、或25.09mg/人至194.44mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，使化合物A的IC90自约300nM改变至16nM。在较高化合物A浓度(250nM至1μM、或23.85毫摩尔/kg至95.41毫摩尔/kg、或784.05mg/人至3136.20mg/人)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。协同模式同样表明痕量(亚纳摩尔)依维莫司能够显著降低化合物A的全有效剂量(自>250nM至16nM至62nM)的剂量节省模型。
E.组合在KMS-11人多发性骨髓瘤癌细胞模型中的作用
细胞增殖：使用上文所述的细胞滴度发光(CTG)分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。将细胞以50000个细胞/孔一式三份铺放于96孔板中，并在量测前用化合物处理72小时(图11)。施用以下“剂量矩阵”，依维莫司：8个剂量，3X，500nM至0.23nM，化合物A：8个剂量，2X，1μM至8nM。化合物A单独对细胞生长产生浓度依赖性抑制，且在高浓度下(IC50为约80nM，Amax=0.7)；依维莫司作为单一试剂并非十分有效(Amax=0.28)。与所有剂量的依维莫司(0.23nM至500nM、或0.0019毫摩尔/kg至4.2毫摩尔/kg、或0.13mg/人至281.84mg/人)及次佳剂量的化合物A(8nM至62nM、或0.76毫摩尔/kg至5.92毫摩尔/kg、或25.09mg/人至194.44mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，使化合物A的IC50自约80nM改变至16nM。在较高化合物A浓度(125nM至1μM、或11.93毫摩尔/kg至95.42毫摩尔/kg、或392.03mg/人至3136.20mg/人)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。协同模式同样表明痕量(亚纳摩尔)依维莫司能够显著降低化合物A的全有效剂量(自>125nM至16nM至62nM)的剂量节省模型。
F.组合在RPMI8226人多发性骨髓瘤癌细胞模型中的作用
细胞增殖：使用上文所述的细胞滴度发光(CTG)分析来评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。将细胞以50000个细胞/孔一式三份铺放于96孔板中，并在量测前用化合物处理72小时(图12)。施用以下“剂量矩阵”，依维莫司：8个剂量，3X，500nM至0.23nM，化合物A：8个剂量，2X，1μM至8nM。化合物A单独对细胞生长产生浓度依赖性抑制，且在高浓度下(IC50为约125nM，Amax=0.7)；依维莫司作为单一试剂并非十分有效(Amax=0.15)。与所有剂量的依维莫司(0.23nM至500nM、或0.0019毫摩尔/kg至4.2毫摩尔/kg、或0.13mg/人至281.84mg/人)及次佳剂量的化合物A(8nM至62nM、或0.76毫摩尔/kg至5.92毫摩尔/kg、或25.09mg/人至194.44mg/人)二者相比，伴随依维莫司/化合物A治疗显著增强抑制作用，使化合物A的IC50自约125nM改变至16nM。在较高化合物A浓度(125nM至1μM、或11.93毫摩尔/kg至95.42毫摩尔/kg、或392.03mg/个体至3136.20mg/个体)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。协同模式同样表明痕量(亚纳摩尔)依维莫司能够显著降低化合物A的全有效剂量(自>125nM至16nM至62nM)的剂量节省模型。
总结和讨论：
在来自携带不同遗传改变的各组织谱谱系的六种细胞中评价依维莫司与化合物A的组合的抗增殖作用，在所测试的所有细胞中均发现具有类似模式的强协同作用：依维莫司根据细胞类型能够使化合物A效力增强5至100倍，且绝对增强量取决于化合物A与依维莫司的最大效力间的差。仅需痕量依维莫司(pM至nM)就可与低剂量化合物A(nM)发生协同作用。对p4EBP1降低的组合作用的评价(经抗增殖分析识别具有协同作用的重迭区域的mTORC1功能的关键读数)表明组合益处至少部分地由对eIF4E调控的帽依赖性翻译路径的协同抑制作用提供。临床上，将固定低剂量依维莫司与最佳低剂量化合物A组合以达成对mTORC1的完全抑制(极佳mTORC1抑制剂)将是极具吸引力的选择。与以高剂量使用化合物A作为单一试剂以达成相同目标相比，该组合可提供相同程度的mTORC1抑制，同时避免化合物A的潜在药物生物利用率问题及可能与化合物A高剂量相关的可能脱靶毒性。
实施例2
使用上文所述的细胞滴度发光(CTG)分析在SK-BR3人类乳癌细胞中评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。将细胞以2000个细胞/孔一式三份铺放于96孔板中，并在量测前用化合物处理72小时。施用以下剂量矩阵，依维莫司：8个剂量，2X，2000nM至15nM，化合物A：8个剂量，2X，2μM至15nM。化合物A单独对细胞生长产生浓度依赖性抑制，且在高浓度下(IC50为约31nM，Amax=0.67)；依维莫司作为单一试剂亦有效(Amax=0.50，IC50<15nM)。与所有剂量的依维莫司(15nM至2μM)及次佳剂量的化合物A(15nM至60nM)相比，伴随依维莫司/化合物A治疗增强抑制作用，使化合物A的IC50自约31nM改变至低达<15nM。在较高化合物A浓度(120nM至2μM)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。协同模式同样表明剂量节省模型，低剂量依维莫司能够显著降低化合物A的全有效剂量范围(自120nM至<15nM)。
实施例3
使用上文所述的细胞滴度发光(CTG)分析在MDA-MB-361人类乳癌细胞中评价单一试剂及伴随依维莫司/化合物A治疗对细胞增殖的作用。将细胞以2000个细胞/孔一式三份铺放于96孔板中，并在量测前用化合物处理72小时。施用以下“剂量矩阵”，依维莫司：8个剂量，2X，2000nM至15nM，化合物A：8个剂量，2X，2μM至15nM。化合物A单独对细胞生长产生浓度依赖性抑制，且高浓度下(IC50为约60nM，Amax=0.81)；依维莫司作为单一试剂并非十分有效(Amax<0.50)。与所有剂量的依维莫司(15nM至2μM)及次佳剂量的化合物A(15nM至60nM)相比，伴随依维莫司/化合物A治疗增强抑制作用，使化合物A的IC50自约60nM改变至低达<15nM。在较高化合物A浓度(120nM至2μM)下，该组合与化合物A单一试剂治疗相比未展示任一额外益处。协同模式同样表明低剂量依维莫司能够显著降低化合物A的全有效剂量范围(自120nM至<15nM)的剂量节省模型。
Claims (16)
1.一种药物组合，其包含：a)式(I)化合物
其中R1是萘基或苯基，其中该苯基经1个或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素；未经取代或经卤素、氰基、咪唑基或***基取代的低级烷基；环烷基；经1个或2个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未经取代或经1个或2个独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代(oxo)-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及***基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未经取代或经卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基(oxido)；
附带条件为若n=1，则具有基团R6的N原子具有正电荷；
R7是氢或氨基；
或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及
b)至少一种变构(allosteric)mTOR抑制剂化合物，及任选至少一种药学上可接受的载体，其用于治疗增殖性疾病，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
2.如权利要求1的药物组合，其中该式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其单甲苯磺酸盐。
3.如权利要求1的药物组合，其中该式(I)化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)。
4.如权利要求1至3中任一项的药物组合，其中该变构mTOR抑制剂化合物选自RAD雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物，例如依维莫司(或RAD001)；CCI-779及地弗罗莫司(AP-23573/MK-8669)。
5.如权利要求4的药物组合，其中该变构mTOR抑制剂化合物是依维莫司(RAD001)，其是以每日剂量介于约0.001nM至约17.8nM之间或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg之间、或约0.00056mg/个体至约10mg/个体之间的量给予有需要的个体。
6.如权利要求1的药物组合，其中该增殖性疾病是mTOR激酶依赖性增殖性疾病。
7.如权利要求1的药物组合，其中该增殖性疾病是良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、子宫内膜癌、非霍奇金氏B细胞淋巴瘤、***癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤，或胃肠胃癌，尤其结肠癌或结直肠腺瘤，或头颈部肿瘤，表皮增殖过度、牛皮癣、***肥大、神经内分泌肿瘤、赘瘤、上皮特性赘瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
8.药物组合的用途，该药物组合包含：a)式(I)化合物
其中R1是萘基或苯基，其中该苯基经1个或2个独立地选自下组的取代基取代：卤素；未经取代或经卤素、氰基、咪唑基或***基取代的低级烷基；环烷基；经1个或2个独立地选自低级烷基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基及低级烷氧基低级烷基氨基的取代基取代的氨基；未经取代或经1个或2个独立地选自低级烷基及低级烷基磺酰基的取代基取代的哌嗪基；2-氧代-吡咯烷基；低级烷氧基低级烷基；咪唑基；吡唑基；及***基；
R2是O或S；
R3是低级烷基；
R4是未经取代或经卤素、氰基、低级烷基、低级烷氧基或未经取代或经低级烷基取代的哌嗪基取代的吡啶基；未经取代或经低级烷氧基取代的嘧啶基；未经取代或经卤素取代的喹啉基；喹喔啉基；或经烷氧基取代的苯基；
R5是氢或卤素；
n是0或1；
R6是氧化基；
附带条件为若n=1，则具有基团R6的N原子具有正电荷；
R7是氢或氨基；或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及
b)至少一种变构mTOR抑制剂化合物，及任选至少一种药学上可接受的载体，其用于制造用于治疗及预防mTOR靶点激酶依赖性增殖性疾病的药剂，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8摩尔/kg至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
9.如权利要求8的用途，其中该式(I)化合物是2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)及其单甲苯磺酸盐。
10.如权利要求8的用途，其中该式(I)化合物是8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。
11.如权利要求8、9或10中任一项的用途，其中该mTOR抑制剂选自RAD雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物，例如依维莫司(或RAD001)；CCI-779及地弗罗莫司(AP-23573/MK-8669)。
12.如权利要求8的用途，其中该变构mTOR抑制剂化合物是依维莫司(RAD001)，其是以每日剂量介于约0.001nM至约17.8nM之间或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg之间、或约0.00056mg/个体至约10mg/个体之间的量给予有需要的个体。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1、2、3、4或5中任一项的药物组合。
14.一种药物组合，其包含2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(化合物A)，及选自下组的mTOR抑制剂：RAD雷帕霉素(西罗莫司)及其衍生物/类似物，例如依维莫司(或RAD001)；CCI-779及地弗罗莫司(AP-23573/MK-8669)，其中该等活性成份在各情形下以游离形式或以药学上可接受的盐形式存在，及任选至少一种药学上可接受的载体，同时、单独或相继使用，用于治疗例如良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌(例如非小细胞肺癌)、子宫内膜癌、非霍奇金B细胞淋巴瘤、***癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤，或胃肠胃癌，尤其结肠癌或结直肠腺瘤，或头颈部肿瘤，表皮增殖过度、牛皮癣、***肥大、神经内分泌肿瘤、赘瘤、上皮特性赘瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病，其中化合物A是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
15.如权利要求13的药物组合，其中该变构mTOR抑制剂化合物是依维莫司(RAD001)，其是以每日剂量介于约0.001nM至约17.8nM之间或约8.5×10-12摩尔/kg至约1.5×10-7摩尔/kg之间、或约0.00056mg/个体至约10mg/个体之间的量给予有需要的个体。
16.一种提高对雷帕霉素靶点(mTOR)激酶依赖性增殖性疾病的治疗功效的方法，其包含向有需要的个体给予包含式(I)化合物或其互变异构体、或其药学上可接受的盐、或水合物或溶剂合物，及至少一种变构mTOR抑制剂化合物的组合，其中该式(I)化合物是以每日剂量介于约1nM至约100nM之间或约9.5×10-8至约9.5×10-6摩尔/kg之间或约3mg/个体至约315mg/个体之间的量给予有需要的个体。
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| VIOLET SERRA ET AL.: "NVP-BZE235,a dual PI3K/mtor inhibitor,prevents PI3K signaling and inhibits the growth of cancer cells with activating PI3K mutations", 《CANCER RESEARCH》, vol. 68, no. 19, 1 October 2008 (2008-10-01), pages 8022 - 8030, XP055018423, DOI: doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1385 * |
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