CN103145557B - 一种光学纯度的s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法 - Google Patents

一种光学纯度的s-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，将4-氯乙酰乙酸乙酯与固载Ru2Cl4（R-BINAP或Segphos）2NEt3的催化剂放入高压釜中，醇类溶剂，控制温度20-100℃，氢气压力为10-100atm，采用不对称氢化法制备S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；将乙醇蒸出，再蒸出S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，固载的手性催化剂可连续套用。该方法生产成本低，无三废，对环境无污染，且原料4-氯乙酰乙酸酯廉价易得，收率高，几乎可以定量的得到产物，光学纯度好，具有良好的工业化前景。

Description

一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，属于化学原料药中间体制备技术领域。
背景技术
光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是一种生产阿托伐他汀等他汀类调血脂药物重要的手性中间体，也是生产其他手性药物及农药的重要原料。阿托伐他汀等他汀类调血脂药物是目前世界上销量最大的药物，因此开发光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯新的生产工艺有重要意义。目前有关光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成方法很多，国内主要有环氧氯丙烷工艺，由s-环氧氯丙烷为原料，经***开环、水解、酯化得S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，该工艺的缺点是工艺路线长，使用剧毒氰化物、收率低、成本高且环境污染严重。另一条路线是酶法还原，主要是Codixis公司开发用氧化还原酶还原（Green Chem., 2010, 12, 81–86），其缺点是酶的价格很高，且废水量较大。国内公开的一些酶法还原的报道（CN102876734A，CN102827850A，CN102676590A，CN102605011A）也都存在同样问题。还有一条路线是催化不对称氢化法，国外公开报道的有日本高砂公司采用R-BINAP或R-Segphos（EP1176135A）与钌形成的配合物为手性催化剂催化不对称氢化还原，制备光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，其优点是合成效率高，没有环境污染，但催化剂的价格昂贵，造成生产成本高。其他一些不对称氢化法（EP1528053A，EP2386536A，GB2401864，WO2006002731A，WO2011141160A）也存在同样问题，近年来，研究人员或试图采用新型设备解决上述问题，但效果并不理想。
发明内容
本发明的目的是提供一种绿色，工艺流程短，收率高的光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，克服了目前手性催化剂催化不对称氢化还原制备光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，所用催化剂价格昂贵、生产成本高的缺点。
本发明的构思是这样的：首先制备含硅氧烷基活性离子液体，再制备固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料，然后将手性催化剂BINAP(化学名： 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)，或Segphos(化学名： 5,5-双(二苯基膦)-4,4-二-1,3-胡椒环)固载到上述纳米材料上，用固载的手性催化剂催化氢化4-氯乙酰乙酸乙酯，得到光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，将溶剂和产品蒸出后，催化剂可重复套用，这样可减少手性催化剂的用量，节约生产成本。
具体的，本发明的光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：
（1）    固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料的制备
首先由N-甲基咪唑与3-（三甲氧硅烷基）氯丙烷反应，制备含硅氧烷基活性离子液体，然后以十二烷基硫酸钠为模板、加入含硅氧烷基活性离子液体、四甲氧基硅烷，反应后得到固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料；合成原料的配比按质量比如下：十二烷基硫酸钠:十六烷基三甲基溴化铵:含硅氧烷基活性离子液体:四甲氧基硅烷（TMOS）:H2O:NH3:乙醇 =（0.6-0.9）:（0.1-0.4）:0.12:（0.0-0.12）:（50-120）:（0-8）:（0-57），反应温度20-100℃，反应时间16-50小时，离子液体的质量含量10%-40%（W/W），反应原理如下式：
（2）    手性催化剂的制备
合成路线：
⑴ [Ru2(COD)]n的生成
⑵ Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3 的生成
  [RuCl2(COD)]n 的制备
①将水合三氯化钌加入到 无水乙醇中，搅拌待溶解后过滤出不溶物，再将COD（化学名：1,5-环辛二烯）加入到乙醇溶液中，室温搅拌25 h, 抽滤，固体以冷丙酮洗涤，干燥得[RuCl2(COD)]n。
② Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3和Ru2Cl4((R)-Segphos)2NEt3的制备
将[RuCl2(COD)]n，(R)-BINAP或R-Segphos加入到甲苯中，然后滴加三乙胺，氮气保护下回流10 h，减压蒸出溶剂，用CH2Cl2洗出产品，过滤，减压蒸出CH2Cl2，真空干燥得Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3， 或Ru2Cl4((R)-Segphos)2NEt3 。
（3）手性催化剂的固载
分别将Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3加入到二氯甲烷中，加入纳米无机-有机杂化的离子液体材料1-9号，搅拌3小时后，旋干得固载手性催化剂1-9号。
分别将Ru2Cl4((R)-Segphos)2NEt3加入到二氯甲烷中，加入纳米无机-有机杂化的离子液体材料1-9号，搅拌3小时后，旋干得固载手性催化剂10-18号。
（4）S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备
以4-氯乙酰乙酸酯为原料，将4-氯乙酰乙酸酯与固载手性催化剂放入高压釜中，以醇
类（如乙醇）作溶剂，控制温度50-100℃，先用压力为5atm的氮气置换三次，再用压力为5atm的氢气置换三次，然后进行氢化反应，所需氢气压力为10-100atm，反应至氢气压力不再降低，得到S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，蒸出溶剂后，再蒸出产品，残余物为固载手性催化剂可重复使用5次，产品质量不变。
本发明的方法，步骤（3）中催化剂为R-BINAP(化学名： 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦) ﹑或R-SEGPHOS(化学名： 5,5-双(二苯基膦)-4,4-二-1,3-胡椒环)，其中的一种；
本发明的方法，步骤（4）中，底物4-氯乙酰乙酸乙酯与手性催化剂的摩尔比为（2000:1）—（5000:1）。
本发明取得的有益效果如下：
本发明以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，用不对称催化加氢的方法，在一定的温度﹑压力﹑手性催化剂作用下得到S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，该方法无三废，对环境无污染，且原料4-氯乙酰乙酸酯廉价易得，收率高、几乎可以定量的得到产物，纯度好。固载的手性催化剂可重复套用，减少了手性催化剂的用量，降低了生产成本。
具体实施方式
 以下实施例用于说明本发明，但这些实施例仅限于说明本发明的目的，而不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
纳米无机-有机杂化的离子液体材料制备：首先合成含硅氧烷基活性离子液体，然后以十二烷基硫酸钠为模板，加入不同重量比例的十二烷基硫酸钠，含硅氧烷基活性离子液体，四甲氧基硅烷（TMOS），在不同条件下反应，得到九种杂化的离子液体材料，这些材料都可以作为手性催化剂的固载材料来使用。反应原理如下式。反应条件，结果见表1.。
表1
 
实施例2.
手性催化剂的制备：
(1) [RuCl2(COD)]n 的制备
将1g水合三氯化钌加入到40 ml 无水乙醇中，搅拌待溶解后过滤出不溶物，再将4.8 ml COD加入到乙醇溶液中，室温搅拌25 h, 抽滤，固体以冷丙酮洗，干燥得1.22g[RuCl2(COD)]n ，收率89.7%。
(2) Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3和Ru2Cl4((R)-Segphos)2NEt3的制备
将0.75g [RuCl2(COD)]n，2g(R)-BINAP或R-Segphos加入到75 ml 甲苯中，然后滴加1.13g三乙胺，氮气保护下回流10 h，减压蒸出溶剂，用CH2Cl2洗出产品，过滤，减压蒸出CH2Cl2，真空干燥得Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt332.65克，收率98.0%， 或Ru2Cl4((R)-Segphos)2NEt3 2.60克，收率96%。
实施例3.
手性催化剂的固载
分别将0.1克Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3加入到20ml的二氯甲烷中，加入1.0克纳米无机-有机杂化的离子液体材料1-9号，搅拌3小时后，旋干得固载手性催化剂1-9号。
分别将0.1克Ru2Cl4((R)-Segphos)2NEt3加入到20ml的二氯甲烷中，加入1.0克纳米无机-有机杂化的离子液体材料1-9号，搅拌3小时后，旋干得固载手性催化剂10-18号。
实施例4.
S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备
将一定量的固载手性催化剂1号用于4-氯乙酰乙酸乙酯的不对称催化氢化反应，反应完成后，将溶剂蒸出，蒸出产品后，催化剂套用；反应条件、结果见表2，说明固载后的手性催化剂1号可以重复使用五次，具有较好的催化活性和立体选择性。
4-氯乙酰乙酸乙酯的催化氢化
 
实施例5.
S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备
将一定量的固载手性催化剂10号用于4-氯乙酰乙酸乙酯的不对称催化氢化反应，反应完成后，将溶剂蒸出，蒸出产品后，反应条件、催化剂套用结果见表，说明固载后的手性催化剂10号可以重复使用五次，具有较好的催化活性和立体选择性。
4-氯乙酰乙酸乙酯的催化氢化
 

Claims (2)

1.一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料的制备
首先由N-甲基咪唑与3-（三甲氧硅烷基）氯丙烷反应，制备含硅氧烷基活性离子液
体，然后以十二烷基硫酸钠为模板，加入含硅氧烷基活性离子液体、四甲氧基硅烷，反应后得到固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料；合成原料的配比按质量比如下：十二烷基硫酸钠: 十六烷基三甲基溴化铵:含硅氧烷基活性离子液体:四甲氧基硅烷:H2O:NH3:乙醇 =（0.6-0.9）:（0.1-0.4）: 0.12:（0.0-0.12）:（50-120）:（0-8）:（0-57），反应温度20-100℃；反应时间16-50小时；
（2）手性催化剂的制备
①[RuCl2(COD)]n 的制备
将水合三氯化钌加入到无水乙醇中，搅拌待溶解后过滤出不溶物，再将COD加入到乙醇溶液中，室温下搅拌25 h, 抽滤，固体以冷丙酮洗涤，干燥得[RuCl2(COD)]n；
②Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3的制备
将[RuCl2(COD)]n、(R)-BINAP加入到甲苯中，然后滴加三乙胺，氮气保护下回流10 h，减压蒸出溶剂，用CH2Cl2洗出产品，过滤，减压蒸出CH2Cl2，真空干燥得Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3；
（3）手性催化剂的固载化
将一定量Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3溶解到二氯甲烷中，然后加入一定量固载离子液体
的无机-有机杂化纳米材料，搅拌1-3小时后将二氯甲烷旋干，得到固载化的手性催化剂；
（4）S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备
 以4-氯乙酰乙酸酯为原料，将4-氯乙酰乙酸酯与固载化的手性催化剂放入高压釜中，
以乙醇作溶剂，控制温度50-100℃，先用压力为5atm的氮气置换三次，再用压力为5atm的氢气置换三次，然后进行氢化反应，所需氢气压力为10-100atm，反应至氢气压力不再降低，得到S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，蒸出溶剂后，再蒸出产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中，底物4-氯乙酰乙酸乙酯与手性催化剂的摩尔比为（2000:1）—（5000:1）。
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