CN1031378A - 抗菌化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了具有化学式I的3-位取代基的
头孢菌素衍生物：
本发明除了描述了将这类化合物作为抗菌试剂
的使用外，还描述了其制备工艺及其中间产物。
Description
本发明涉及头孢菌素，特别是含有一个酰胺基团的这类化合物，本发明还涉及这类化合物的制备方法、在其制备过程中的中间产物。它们作为治疗剂的用途以及含有它们的药物组合物。本发明的化合物是一种抗菌素，能被用来治疗任何用抗菌素治疗的疾病、例如用来治疗动物，尤其是包括人类的哺乳动物的细菌感染。本发明的化合物还有一些非治疗性用途，因为就象本领域人员知道的那样它们可以以传统方式用于工业中。但是由于本发明化合物在抗菌作用方面显示的良好活性及持久性，因而它们主要具有医疗上的重要性。
对新的头孢菌素衍生物的研究在过去的25年里一直很激烈，也发表了成千上万的专利及科学论文。市场上可得到的头孢菌素的一个突出问题是缺乏抗假单孢菌（包括绿脓杆菌）菌株的能力。本发明提供了具有新的3-位取代基的头孢菌素衍生物，该衍生物对广泛范围的生物具有良好的抗菌活性且对β-内酰胺酶显示出良好的稳定性。这些化合物由于对绿脓杆菌菌株具有优越的活性而特别有利。
GB-B-2089339和GB-B-2148282公开了一种化合物，其中头孢菌素的3-位取代基的化学式是：-CH2R2其中R2是一个取代的或未取代的芳基、酰氨基、芳香族杂环、***基或四唑基基团。在上述文献中，取代基“酰基”函义很广，但它没有教导或建议包含了具有彼此相邻的羟基团或有关取代基的特定环系组成的本发明化合物。
因此，本发明提供了一种具有化学式（Ⅰ）的3-位取代基的化合物：
其中：
R1是氢，被卤素随意取代的C1-C6烷基，羟基，C1-C4烷氧基，羧基，氨基，氰基，C1-C6链烷酰氨基，苯基或杂芳基，或R1是C2-C6链烯基;
Het是5-或6元杂环，选自于化学式Ⅱ-Ⅲ：
其中A是CH或氮原子，B是氧，硫或NR4基团;D、E、F、G中的一个或两个是氮原子而其余的则为CH基团：
Het或者是吡嗪酮，吡啶酮，哒嗪酮或嘧啶酮环，或者是这类环的硫酮等价物，所说的环在一个氮原子上具有一个取代基R4：
Het或者是一种吡喃酮或吡喃硫酮环：
环Het通过随意两个相邻的碳原子稠合到苯环上;Het通过一个碳原子与-CH2NR1CO-基团相连;
R2是羟基或其在体内能水解的一种酯;
R3和R2相邻並且也是羟基或其一种在体内能水解的酯;
R4是氢或羟基或C1-C6烷氧基、苯氧基、C2-C6链烯基或C1-C6烷基（这些基团中任一个均可随意被羟基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷基氨基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6链烷酰氧基、甲氨酰基、C1-C6烷基甲氨酰基二-C1-C6烷基甲氨酰基、C1-C6烷氧基羰氨基、苯基、苯基C1-C6烷基、羧基氨基羰基、C1-C6烷氧基羰基氨基羰基、苯甲酰基或C3-C8环烷基取代）。或者R4是苯基、C3-C8环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基：其中被稠合的Het-苯环系和/或任何苯基基团又进一步被至少一种由下列基团中选出的基团随意取代：C1-C6烷基、卤素、羟基、羟基C1-C6烷基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷氨基、苯基C1-C6烷基氨基、C1-C6链烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6链烷酰氧基、甲氨酰基、C1-C6烷基甲氨酰基、二-C1-C6烷基甲氨酰基、羧基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、磺基、硫代C1-C6烷基、硫代酰氨基、C1-C6烷基硫代酰氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6链烷酰氨基、硫脲基和脒基。
一方面，R1可以是被杂芳基取代的C1-C6烷基、合适的这类杂芳基基团是含有1-2或3个从氮、氧、硫中选出的杂原子的5或6元环，而且该杂芳基基团可以被随意取代，如可以被前面所述的有关被稠合的Het苯环系的取代基取代。例如R1可以是吡啶基甲基或呋喃基甲基。
R1具体是指氢、C1-C6烷基如甲基、乙基或丙基，羟基C1-C6烷基如2-羟基乙基，卤代C1-C6烷基如2-氯代乙基或2-氟代乙基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基如2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或甲氧基甲基，羧基C1-C6烷基例如羧基甲基，苯基C1-C6烷基如苄基或苯乙基，或C2-C6链烯烃基如烯丙基。
R1最好是氢、甲基或乙基，尤以氢为最佳。
一方面，Het是如前所述的化学式Ⅱ的环，即Het是一种咪唑、噻唑、噁唑、吡咯、呋喃或噻吩环。具体地，Het苄稠合环系是苯并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基或吲哚-2-基。
另一方面，Het是前面所述的化学式Ⅲ的环，即Het-苯稠合环系是喹啉、异喹啉、喹唑啉、噌啉、喹喔啉或2，3-二氮杂萘。
再一方面，Het是吡嗪酮、吡啶酮、哒嗪酮或嘧啶酮环、或这类环的硫酮等价物，所述的环在一个氮原子上有一个取代基R4，例如Het-苄基稠合环可以具有的化学式为：ⅰ）-ⅸ）：
基团R4具体是指氢、羟基、C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基C1-6烷基如甲基、乙基。正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，C3-8环烷基如环丙基，羟基C1-6烷基如羟基甲基或羟基乙基、苯基、苯基C1-6烷基如苄基或苯乙基，C2-6链烯基如烯丙基，氨基C2-6烷基如氨基乙基或氨基丙基，甲氨酰基C1-6烷基如甲氨酰基甲基，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基如乙氧基羰基甲基或乙氧基羰基乙基以及羧基C1-6烷基如羧基甲基或羧基乙基。R4最好是氢、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、异丙基、丁基或苄基。
Het苄基稠合环系最好取化学式ⅰ），ⅱ），和ⅲ）。
为了避免疑问，环系Ⅰ）-Ⅸ）的硫酮等价物是指那些其中的氧代基团（＝O）被硫代基团（＝S）取代的物质。
另一方面，Het环为一种吡喃酮环，使得Het-苄基稠合环系包括化学式Ⅹ）-ⅹⅱ）：
最好是化学式ⅹⅰ）的环系，即苯并二氢呋喃-2酮环系。本发明还包括氧代基团（＝O）被硫酮基团（＝S）取代的有关的环系。
R2是羟基或其在体内能水解的酯，在体内能水解的酯是那些药物学上可接受的酯，该酯在人体或动物体内水解从而产生生原始羟基化合物，通过向试验动物施用（例如由静脉内）该试验化合物以及检查试验动物体液能够识别这样一些酯。合适的在体内能水解的酯包括C1-6链烷酸基如乙酸基、丙酸基、新戊酸基、C1-4烷氧羰基氧基如乙氧基羰基氧基、苯基乙酸基和2-苯并〔C〕呋喃酮基。
R2和R3最方便是具有相同的值並均是羟基，或均是在体内能水解的酯，例如它们均为乙酸基或新戊酸基。
如前所述，稠合的Het-苯基环系在任一环上可以被一个或更多的原子或基团进一步随意地取代，具体的取代基是C1-C6烷基如甲基或乙基，卤素如氯、氟或溴，羟基、羟基C1-6烷基如羟基乙基，硝基、氨基、C1-6烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基，二-C1-6烷基氨基如二-甲基氨基，或二-乙基氨基，苯基C1-6烷基氨基如苄基氨基、C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基，羧基C1-6烷基如羧基甲基，C1-6链烷酰氨基如乙酰氨基，三氟甲基，羧基，甲氨酰基，C1-6烷基甲氨酰基如甲基甲氨酰基，二-C1-6烷基甲氨酰基如二-甲基甲氨酰基，C1-6链烷酰基如乙酰基，C1-6烷基硫基如甲基硫基，氰基和C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基。
在一个优选的实例中，本发明头孢菌素的3-位取代基具有化学式ⅹⅲ）的形式：
其中R2和R3如前面所述，R41是氢或C1-6烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，R42是氢、硝基、氰基、氯、溴、羧基或C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基。
在另一个具体的优选实施例中，本发明头孢菌素的3-位取代基具有化学式ⅹⅳ）的形式：
其中R43是氢、氯、溴、羧基、C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基，氨基、C1-6烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基或苯基C1-6烷基氨基苄氨基。
在另一个具体的优选实例中，本发明头孢菌素3-位取代基具有如化学式ⅩⅤ）或ⅹⅵ）的形式：
其中R2，R3和R42如前面所规定。
如前所述，本发明涉及到具有新的3-位取代基的头孢菌素，本发明中的一类特定的头孢菌素是具有化学式Ⅳ的头孢菌素及其盐和酯：
其中R1，Het，R2和R3如前面所规定;
X是硫、氧、亚甲基或亚硫酰基;
R6是氢、甲氧基或甲酰氨基;
R5和R7是头孢菌素领域在这类位置上熟知的基团，
X最好是硫
R6最好是氢
R5例如是2-氨基噻唑-4基或2-氨基噁唑-4-基，两者在5位上可被氟、氯或溴随意取代，或者R5是5-氨基异噻唑-3基，5-氨基-1，2，4噻二唑-3基，3-氨基吡唑-5-基，3-氨基吡唑-4-基，2-氨基嘧啶-5基，2-氨基吡啶-6基，4-氨基嘧啶-2基，2-氨基-1，3，4噻二唑-5基或5-氨基-1，-甲基-1，2，4***-3基;
R7例如具有化学式＝N.O.R8（具有对双键的顺式构型），其中R8是氢、（1-6C）烷基，（3-8C）环烷基，（1-3C）烷基（3-6C）环烷基，（3-6C）环烷基（1-3C）烷基，被羧基随意取代的（3-6C）链烯烃基，（5-8C）环链烯基，（3-6C）炔基，（2-5C）烷基甲氨酰基，苯基甲氨酰基，苄基甲氨酰基，（1-4C）烷基甲氨酰基（1-4C）烷基，双（1-4C）烷基甲氨酰基（1-4C）烷基，（1-4C）卤代烷基甲氨酰基（1-4C）烷基，（1-3C）卤代烷基，（2-6C）羟基烷基，（1-4C）烷氧基（2-4C）烷基，（1-4C）烷基硫代（2-4C）烷基，（1-4C）链烷基亚硫酰基（1-4C）烷基，（1-4C）链烷基硫酰基（1-4C）烷基，（2-6C）氨基烷基，（1-4C）烷基氨基（1-6C）烷基，（2-8C）双烷基氨基（2-6C）烷基，（1-5C）氰基烷基，3-氨基-3-羧基丙基，2-（脒基硫基）乙基，2-（N-氨基脒基硫基）乙基，四氢吡喃-2基，thietan-3-yl，2-氧代吡咯烷基，或2-氧代四氢呋喃基，或R8具有化学式Ⅴ：
-（CH2）q-C（COOH）＝CR9R10Ⅴ
其中q是1或2，R9和R10各自无关地为氢或C1-C4烷基，或R8具有化学式Ⅵ
-CR11R12-（CH2）r-COR13Ⅵ
其中r是0-3，R11为氢，（1-3C）烷基或甲基硫基，R12是氢，（1-3C）烷基，（3-7C）环烷基、氰基、羧基、（2-5C）羧基烷基或甲基硫酰氨基，或者R11和R12与和它们相关联的碳一起联合形成一个（3-7C）碳环，R13是羟基，氨基，（1-4C）烷氧基，（1-4C）烷基氨基或者具有化学式NHOR14，其中R14为氢或（1-4C）烷基;
或者R7具有化学式＝CH.R15其中R15是氢、卤素、（1-6C）烷基，（3-7C）环烷基，（2-6C）链烯烃基，（3-7C）环链烯烃基，苯基或苄基。
R8特别是指氢、甲基、乙基、异丙基、t-丁基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，甲基环丙基，甲基环丁基，甲基环戊基，甲基环己基，环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，烯丙基，环戊烯基，环己烯基，炔丙基，甲基甲氨酰基，乙基甲氨酰基，苯基甲氨酰基，苄基甲氨酰基，甲基甲氨酰基甲基，2-氯代乙基，2-氟代乙基，2-溴代乙基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，2-甲基硫代乙基，2-甲亚硫酰基乙基，2-甲硫酰基乙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，氰基甲基，2-氰基乙基，叠氮甲基，2-叠氮乙基，脲基甲基，3-氨基-3-羧基丙基，2-（脒基）乙基，2-（N-氨基脒基）乙基，四氢吡喃-2基，thietan-3-yl，2-氧代吡咯烷基和2-氧-四氢呋喃-3-基。
或者，当R8具有化学式Ⅴ（其中q为1或2时），R8的特指是在R9和R10为氢或甲基时。
或者，当R8具有化学式Ⅵ时，R8的特指是在r＝0，R11为氢，甲基或甲基硫基，R12是氢，甲基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，氰基，羧基，羧基甲基，2-羧基乙基或甲硫酰氨基的时候，或者是在R11和R12与和它们相联的碳原子一起联合形成环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷或环庚烷以及R13为羟基，氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基或具有化学式NHOR14（其中R14为氢，甲基或乙基）的时候。
R8最好为C1-6烷基如甲基或乙基，1-羧基环丁基，1-羧基环戊基，或2-羧基丙-2-基，特别是R8为2-羧基丙-2基。
R15的特指是氢，甲基、乙基或氯。
本发明头孢菌素的特别优选的类型是：
其中的R5为2-氨基噻唑-4-基，R7是基团＝NOR8（R8是C1-C6烷基，1-羧基环丁基，1-羧基环戊基或2-羧基丙-2基），R6为氢，X为硫，以及3-位取代基具有化学式ⅹⅲ-ⅹⅵ）的形式。
本发明具体的化合物包括：
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，〔注：“头孢-3-烯-4-羧酸”原文为：Ceph-3-em-4-Carboxylic acid，以下类同）。
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸.
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-正丁基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-5-氰基-4-氧代喹啉3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-5-氯-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基喹啉-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二新戊酰氧基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-4-氧代噌啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（5-羧基-1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（5-羧基-1，4-二氢-6，7-二羟基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6，7-二羟基-2-甲基氨基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（2-溴-6，7-二羟基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（2-氯-6，7-二羟基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（2-苄基氨基-6，7-二羟基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6，7-二羟基-2-甲氧基羰基喹喔啉-3-甲酰氨甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，以及
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-2-甲基-1-氧代-异喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸。
这里所说的头孢菌素衍生物基本上是根据“头孢烯”（Cephem）命名法和J.A.C.S.1962，84，3400提议的编号***进行命名的。
当然，应该认识到本发明包括所有互变异构形式，例如化学式ⅰ）-ⅸ）是以酮基形式描述的，只要可能，这些物质也能以烯醇形式描述，这些异构体理所应当落在本发明的范围中，此外，Het环可以被羟基随意取代但它也可以以互变异构酮基形式存在。
如前所述，本发明的化合物主要用于治疗，因此在另一优选的实施例中，本发明提供了一种具有化学式Ⅰ的3-位取代基的头孢菌素化合物或者它的一个药物上可接受的盐或酯，合适的盐包括用盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、磷酸和硫酸形成的酸加成盐，另一实施例中。合适的盐是诸如碱金属盐如钠、钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，有机胺盐如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺或N，N-二苄基乙胺盐这样的碱式盐。
为了将本发明的化合物或者其药物学上可接受的盐或酯用来治疗哺乳动物（包括人类），尤其是用来医治感染，通常可以根据标准药物技术使之配制成一种药物组合物。
因此，另一个实施例中，本发明提供了一种药物组合物，它包含有化学式Ⅰ的3-位取代基的头孢菌素化合物或它的一种药物上可接受的盐或酯以及一种药物上可接受的载体的药物组合物。
可以以标准方式施用本发明的药物组合物来治疗想要治疗的疾病情况，例如通过口服、直肠、局部、区域的或非肠胃道的施用方式。为此，可以通过本领域熟知的手段将它们配制成片剂、胶囊、糖浆、水或油状溶液或悬浮液，乳化液，可分散的粉末、栓剂以及无菌可注射的水或油状溶液或悬浮液。
除了本发明的药物学可接受的头孢菌素衍生物以外，本发明的药物组合物还可以含有或与一种或多种由下列物质中选择出的已知药物一起施用：临床上有用的其他的抗菌剂（例如其他的β-内酰胺或氨基苷），β-内酰胺酶抑制剂（例如Clavulanic酸），肾管阻塞剂（例如4-（二丙基氨磺酰基）苯甲酸）和代谢酶抑制剂（例如肽酶抑制剂如Z-2-酰氨基-3-取代的丙烯酸）。
本发明优选的药物组合物是一种适于静脉内，皮下或肌肉内注射的组合物，例如一种无菌的可注射的含有1-50%W/W头孢菌素衍生物的物质，或者是一种适于以单位剂量形式口服的物质，例如一种含有100毫克到1克头孢菌素衍生物的药片或胶囊。
通常可以根据本发明的头孢菌素衍生物相对于已知的临床上使用的头孢菌素效果的剂量制定合适的允许量，用与使用头孢金素、噻吩甲氧头孢菌素、环己烯胺头孢菌素、Ceftazidime和其它已知的临床上使用的头孢菌素衍生物一样的方式将本发明的药物组合物施用于人类。因此，每位病人每天静脉内、皮下或肌肉内接受剂量为0.05-30克，最好是0.1到10克的头孢菌素衍生物，每天1-4次，最好是每天1或2次施用该组合物。也可以借助于快速浓注给出静脉内、皮下和肌肉内的使用剂量。或者，静脉内剂量可以通过在一段时期中的连续滴注给出。或者，每位病人可以由口服接受与非肠胃道的剂量差不多等量的剂量，因此，优选的每天口服剂量为0.5-10克的头孢菌素衍生物，每天施用1-4次的该组合物。
在另一个实施例中，本发明还提供了一种用来制备化学式1的具有3-位取代基的头孢菌素化合物的方法，该方法包括：
a）用一种具有化学式-CH2NHR1（其中R1如前面所规定）的3-位取代基的头孢菌素化合物与一种化学式为Ⅶ的化合物进行反应，
其中，Het、R2和R3如前面所规定的，L是离去基团;或者
b）对于化学式Ⅳ的化合物，用化学式Ⅷ的一种化合物和化学式为Ⅸ的一种化合物或其反应衍生物进行反应：
其中，R1，R2，R3，X，Het，R5，R6，R7如前面所规定，或者
c）对于化学式Ⅳ的化合物（其中R7为＝NOR8基团），化学式Ⅹ的化合物和化学式为R8ONH2的化合物进行反应
其中R1，R2，R3，R5，R6，X和Het如前面所规定，R8亦如前面所规定，或者
d）对于化学式Ⅳ的化合物（其中R7为＝NOR8基团且R8不是氢），用化学式Ⅳ的一种化合物（如前所述，R7为＝NOH基团）和一种化学式Ⅺ的化合物反应：
其中L1是离去基团，R16是除了氢的R8基团，或者
e）对于化学式Ⅳ的化合物，通过环化R5基团的适当母体而形成基团R5，其中任何官能团均能随意被保护，以后如有必要：
Ⅰ）除去任何保护基团
Ⅱ）为了制备在体内可水解的酯，酯化相应的羟基，
Ⅲ）将其中X为S的化合物转变成其中X是亚硫酰基的化合物，反之亦然。
Ⅳ）形成一种药物学上可接受的盐。
在具有化学式-CH2NHR1的3-位取代基的头孢菌素化合物与化学式Ⅶ的化合物的反应中，简单地，L为一个离去基团如卤素例如氯、溴或碘。反应最好在酸性卤化物和胺起反应时常用的条件下进行，例如在有机胺如三乙胺存在下进行。合适地，这类反应最好在环境温度或更低的温度下，在一种基本上是惰性的溶剂如二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷中进行。在另一个实施例中，离去基团L是用化学式Ⅶ的化合物的酸性母体形成的活化酯的一部分，也就是说一个L为-OH的化合物提供了一种活化酯，例如二环己基碳化二亚胺提供了化学式Ⅶ的一种活化酯，其中L为-OC（NHC6H11）＝NC6H11基团，该基团被具有化学式-CH2NHR1的3-位取代基的头孢菌素取代，这类活性酯的制备和反应可以以传统形式，在存在反应助催化剂如羟基苯并***和三乙胺下：在一种基本上惰性的有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在一般温度如10°-50℃下进行。
用于这类反应的头孢菌素原始物质是本领域熟知的，也可以采用与该领域相似的方法制得。例如参见EP-A-127992和EP-A-164944。
化学式Ⅶ的化合物或者是本领域熟知的，或者通过其相似方法制得，例如其中L为氯的化合物可以很方便地由化学式（ⅦA）相应的酸制得
其中Het，R2，R3如前面所规定，这些酸是已知的或在通过本领域技术人员熟知的杂环化学方法制得，例如参见后面所述的实例，化学式ⅦA的许多酸是新的，由此构成了本发明的另一方面，特别是其中的R2，R3均是羟基。化学式ⅦA的合适的和优选的酸是那些能产生合适的和优选的本发明的头孢菌素化合物的酸，特别是，本发明提供了特殊的、新的杂环羧酸（及其母体），这一点将在以后的实例部份进行描述。
化学式为Ⅷ和Ⅸ的化合物之间的反应是在头孢菌素领域常用的条件下进行，例如可以在标准的酰化作用条件下（其中酸被活化成酸性溴化物，酸性氯化物、酐或活化酯）进行，或者该反应在一种耦合剂如二环己基碳化二亚胺存在下进行。
用随意被保护的7-氨基基团，以与具有化学式Ⅰ的3-位取代基的化合物所描述的类似方式能够制备得到化学式Ⅷ的化合物。
化学式X和R8ONH2的化合物之间的反应是在一般化学和/或头孢菌素领域中的标准条件下进行。可以以与具有化学式Ⅰ的3-位取代基的化合物所描述的方式制备得到化学式为X的化合物。
化学式为Ⅳ（其中R7为＝NOH基团）的化合物和化学式为Ⅺ的化合物之间的反应是在一般化学和/或头孢菌素领域的标准条件下进行的。
R5基团可以通过环化一种适当的母体而制得，例如由化学式Ⅻ和ⅩⅢ的化合物（其中R7，R6，X，R1，R2，R3和Het如前面所规定，L为离去基团）反应形成2-氨基噻唑-4-基基团，在环化过程中，硫脲的氮原子可以随意地被保护起来。
化学式为Ⅶ的化合物可以以与具有化学式Ⅰ的3-位取代基的化合物描述的类似方式制得。
化学式为Ⅸ、Ⅺ和R8ONH2的化合物是一般化学和/或头孢菌素领域所熟知的，或者可以通过一般化学和/或头孢菌素领域的方法制得。
化学式为Ⅷ、Ⅹ和Ⅺ的化合物是新的，由此构成了本发明的另一方面。
在本发明的工艺中，如果适合，任何官能团均能随意被保护，通常这些保护基团可以是由文献中所描述的，或熟练的化学家所知道的、适用于保护该有关基团的任何一个基团，並可以通过传统方法引入这些保护基团。
保护基团可以通过文献中所描述的或熟练的化学家熟知的任何一种适于去除该有关的保护基团的简易方法去除，选择这些方法来去除保护基团可以使对分子中其他地方的基团受到最小的扰动。
为了方便，后面给出了保护基团的特例：其中“低级”表示施加保护基团最好是有1-4个碳原子。应该理解的是这些例子不是包罗万象的，后面还给出了去除保护基团方法的特例，它们同样不是包罗万象的。使用没有具体提到的保护基团和去除保护的方法自然也落在本发明的范围内。
一种羧基保护基团可以是一种形成酯的脂族或芳酯族醇的残基或者是形成酯的酚，硅烷醇或锡烷醇的残基（其中所说的醇、酚、硅烷醇、锡烷醇最好含有1-20个碳原子）。
羧基保护基团的例子包括直链的或支链的（1-12C）烷基基团（如异丙基、特丁基）;卤代低级烷基基团（如2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基）;低级烷氧基低级烷基基团（如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基）;低级脂族酰氧基低级烷基基团（如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基）;低级烷氧基羰基氧基低级烷基基团（如1-甲氧基-羰基氧基乙基、（1-乙氧基羰基氧基乙基）;芳族低级烷基基团（如对-甲氧基苄基、O-硝基苄基、P-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并〔C〕呋喃酮基）;三（低级烷基）甲硅烷基基团（如三甲基甲硅烷基和特丁基二甲基甲硅烷基）;三（低级烷基）甲硅烷基低级烷基（如三甲基甲硅烷基乙基）;（2-6C）链烯烃基基团（如烯丙基和乙烯基乙基）。
特别适用于去除羧基保护基团的方法例如包括酸、碱、金属或酶-催化的水解。
羟基保护基团的例子包括低级链烷酰基基团（例如乙酰基）;低级烷氧基羰基基团（如特丁氧基羰基）;卤代低级烷氧基羰基基团（如2-碘代乙氧基羰基及2，2，2-三氯代乙氧基羰基）;芳基低级烷氧基羰基基团（如苄基氧基羰基，p-甲氧基苄氧基羰基，O-硝代苄氧基羰基，p-硝代苄氧基羰基）;三低级烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基，t-丁基二甲基甲硅烷基）和芳基低级烷基（如苄基）基团。此外，在相邻两个碳原子上被取代（例如在邻苯二酚部分）的两个羟基基团可以以环缩醛（如甲烷二氧基部分）的形式加以保护。
氨基保护基团的例子包括甲酰基、芳烷基基团（如苄基和取代的苄基如P-甲氧基苄基，硝苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基）;二-P甲氧苯基甲基和呋喃甲基基团;酰基（如烷氧基羰基和芳烷氧基羰基如t-丁氧基羰基和苄氧基羰基）;三烷基甲硅烷基（如三甲基甲硅烷基和t-丁基二甲基甲硅烷基）;亚烷基（如亚甲烷），亚苄基和取代的亚苄基基团;以及苯二甲酰亚氨基基团。
下面的生物试验方法、数据和实例是用来说明本发明的。
抗菌活性
本发明的药用头孢菌素化合物是有用的抗菌剂，该抗菌剂在体外对用于筛选对病原菌活性的，格兰氏阴性和格兰氏阳性标准的实验室微生物均具有广谱抗菌活性。一个特定化合物的抗菌谱及效能可以用一种标准试验方法来确定。特别是，本发明的头孢菌素对增强广谱效能的β-内酰氨酶显示出良好的稳定性。另一有利的方面是，本发明的化合物通常在体外对绿脓杆菌及其它格兰氏阴性需氧菌的菌株均具有特别高的活性。
本发明的化合物的抗菌性能还可以通过在体内以常用的老鼠保护性试验得以证实。
此外，本发明有代表性的化合物显示出较长的持久性，这一点可以通过试验动物体内的半衰期来证明。
人们已经发现头孢菌素衍生物对热血动物相对地是无毒的。这一点对于本发明的化合物也是成立的。将本发明的有代表性的化合物以超过对细菌感染提供保护所需的剂量施加到小鼠中时，没有发现由于施用化合物而引起的明显中毒症状或副作用。
以下结果是利用Isosensitest琼脂介质的标准体外试验方法，对一些代表性化合物获得的。抗菌活性是在接种物大小为104CFU/点（CFU代表菌落形成单位），下由最小抑制浓度（MIC）来描述述，MIC是用琼脂稀释技术确定的。
实例1
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-1-乙基-6，7-二羟基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸。
Ⅰ）将1，4-二氢-1-乙基-6，7-亚甲基二氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸（3.9克）和三溴化硼（15毫升）加热到50℃保持15小时，将反应混合物冷却并慢慢加入到0℃水中（100毫升），用浓氢氧化钾将其PH值调节到11，将混合物过滤，滤液调到PH1。同时通过过滤收集沉淀物，用水冲洗及干燥，得到1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-羧酸（3.13克）;δ（（CD3）2SO），1.42（3H，t）;4.46（2H，q）;7.23（1H，S）;7.66（1H，S）;8.82（1H，S）ppm。
Ⅱ）将Ⅰ）的部分产物（1.0克）溶解于加入1，8-二氮杂双环-〔5，4，0〕11碳-7-烯（1.2克）的乙腈（15毫升）中，将溶液冷却到0℃，加入苯甲酰甲基氯（1.3毫升）并在室温下搅拌72小时，加入在醚中的Hcl溶液（40毫升;40克/升）;蒸发溶剂，将得到的残余物溶解于二氯甲烷中，过滤，浓缩并溶解于甲醇中，得到沉淀形式的6，7-二苯乙酰氧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代喹啉-3-羧酸（0.414克）：δ（CDCl3）1.54（3H，t），3.56和3.68（4H，2S）;4.27（2H，q）;7.35（10H，S）;7.52和8.28（2H，SS）;8.73（1H，S）ppm。
Ⅲ）将Ⅱ）的部分产物（0.286克）溶解于无水二氯甲烷（10毫升）中並用亚硫酰氯（1.1克当量）处理90分钟，从而得到6，7-二苯2酰氧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代喹啉-3-羧酸氯化物。
Ⅳ）在不提纯的情况下，使用由Ⅲ）得到的产品，在-20℃下对在二甲基甲酰胺（10毫升）中的3-氨基甲基-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕头孢-3-烯-4-羧酸（0.446克）加入三乙胺（3当量），然后再加入在二氯甲烷（10毫升）中的前面Ⅲ）的产物溶液，反应温度在60分钟内允许达到0℃，同时溶剂被蒸发掉，得到残留物、即标题化合物的6，7-二苯乙酸基母体。将该残留物溶于甲醇水溶液中，利用氢氧化胺将其PH值调节到8.5，并保持在该值60分钟，加入2NHcl使该混合物达到PH6.5，其原始产物可以通过在二氧化硅上的HPLC色谱法，利用梯度洗脱（甲醇∶水∶乙酸30∶69∶1，45∶54∶1）来进行提纯。收集适当的组份並进行蒸发即得到标题化合物（0.110克），δ（（CD3）2SO/CD3COOD/CF3COOD）1.4（3H，t）;1.54（6H，S）;3.6（2H，S）;4.24（2H，q）;4.4（2H，m）;5.2（1H，d）;5.82（1H，d）;7.06（1H，S）;7.12，7.65和8.69（3H，3S）ppm。
实例2-63
下面的一般程序被用于制备实例2-63的化合物。
在温度+10-20℃范围内（通常为-20℃），向在二甲基甲酰胺中的适当的3-氨基甲基头孢菌素溶液加入三乙胺（约2或3当量），随后加入至少一当量在二氯甲烷中的适当的酸性氯化物形式的杂环化物（或者在指出时也可以是一种在二甲基甲酰胺中的活化酯）。要使反应进行完全（一般1-5小时），对此例如可以通过薄层层析或HPLC来判断。降压下蒸发掉溶剂，由此得到相应的3-杂环甲酰氨甲基头孢菌素，该物质的提纯工艺是：
Ⅰ）利用梯度洗脱（甲醇/水/乙酸1%）在HPZOSS树脂上进行柱层析，和/或
Ⅱ）利用乙腈/水/三氟乙酸（0.1%）或甲醇/碳酸铵缓冲液在C18反相二氧化硅上进行制备HPLC。
在由注解说明的某些情况下，杂环上的羟基基团被保护起来，这时，偶合反应提供了一种羟基被保护起来的头孢菌素。它可以进行标准的去除保护过程（如注解所述）。
表1中给出了制备的化合物的一些具体化合物，表2中给出了NMR特性数据。
表1
表1注解：
1.偶合反应是用一种碳酰氯进行的，其中羟基基团被保护成乙酸基，产生了相应的头孢菌素，通过溶解于甲醇水溶液中，用氢氧化氨调节PH到8.5，保持在该值60分钟，再调节PH到6.5就可以去除保护，由此得到相应的二羟基头孢菌素。
2.在蒸发溶剂前将6NHcl加入到反应混合物中。
3.反应是对1-氨基乙基-6，7-二羟基-4-氧代喹啉-3-基碳酰氯的t-丁氧基羰基衍生物进行的，用HP20SS色谱法将相应的头孢菌素提纯，然后再用三氟乙酸去除保护（搅拌30分钟后蒸发）。
4.溶剂蒸发前将三氟乙酸加入到反应混合物中。
5.反应是用甲硅烷基化的3-氨基甲基头孢菌素进行的。
6.用标准色谱法提纯，随后再用以碳酸铵缓冲液和甲醇作为稀释液的HPLC色谱法进行提纯。
7.反应是对1-羧基甲基-6，7-二羟基-4-氧代喹啉-3-基碳酰氯的特丁氧基羰基衍生物上进行的。利用HP20SS色谱法提纯该相应的头孢菌素，然后用三氟乙酸去除保护（搅拌2小时以上，然后蒸发）。
8.杂环化合物是以活化酯形式反应的（相应的羧酸与在二甲基甲酰氨中的二环己基碳二酰胺和羟基苯并***反应）。用3-氨基甲基头孢菌素和三乙胺的偶合反应是在约15-50℃下进行的，时间直至2-3小时。
9.用氨缓冲液和甲醇作稀释剂在HP20SS树脂上进行提纯。
10.反应是在含有三乙胺的乙腈水溶液中进行的，PH值然后被调节到7.1小时以后该溶液被酸化到PH为4，並被提纯。11.活性酯是用N-羟基琥珀酰亚胺形成的，並在三乙胺存在下和在二甲基亚矾中的3-氨基甲基头孢菌素进行反应。
12.反应是对在四氢呋喃/甲醇中的6，7-二乙酸基异香豆素进行的，用氨水在PH8.5去除保护。
13.被保护成二乙酸基衍生物的这种酸性氯化物与在二-甲基甲酰氨/二氯代甲烷中的3-氨基甲基头孢菌素，在存在N-甲基吗啉（3当量）的条件下进行反应。混合物在20℃搅拌2小时，浓缩，用水稀释，PH调到3.5，通过过滤收集其产生的固体，将它悬浮于水中，並在PH8.5时断开乙酸基。
14.在例51和52中，反应是在1∶1乙腈/水中，在存在2当量N-甲基吗啉的条件下进行的。通过加入N-甲基吗啉，PH值在整个反应期间保持在6.0-6.7。
15.头孢菌素是3-氨基甲基7-〔2-（氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-特丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚酰氨）乙酰胺〕头孢-3-烯-4-羧酸。在90%三氟乙酸水溶液中在0℃下搅拌该被保护的产品1小时而断开特丁氧基羰基基团，随后进行乙酸基的断开。
16.在蒸发溶剂前，向反应混合物加入2NHcl。
17.反应结束后，滤去二环己基脲，加入乙酸，减少溶剂体积，加到含有乙酸钠的水中，在HP20SS上用乙腈-水混合物提纯前得到的溶液。
表2
表1的化合物在90200或250MHZ时获得的NMR数据。
溶剂A：-（CD3）2SO/CD3COOD/CF3COOD，
溶剂B：-（CD3）2SO/CD3COOD
溶剂C：-（CD3）2SO
溶剂D：-（CD3）2SO/CF3COOD
实例 数值（ppm）
2 1.25和1.37（2t，6H）;3.6（S，2H）;
4.0-4.75（m，6H）;5.15（d，1H）;5.75
（d，1H）;7.0（S，1H）;7.1（S，1H）;
7.63（S，1H）;8.67（S，1H），
（溶剂A）
3 1.04（t，3H）;1.4（t，3H）;1.56（S，
6H）;3.4（q，2H）;3.58（m，2H）;4.2
-4.7（m，4H）;5.16（d，1H）;5.82（d，
1H）;7.06（S，1H）;7.3（S，1H）;7.7
（S，1H），8.52（S，1H）。
（溶剂A）
实例数值（ppm）
4 1.4（t，3H）;1.6-2.4（m，8H）;3.5-3.75（2d，2H）;3.95-4.4（m，4H）;
5.2（d，1H）;5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.12，7.65 and
8.68（3s，3H）.
（Solvent A）
5 1.55（s，6H）;3.60（s，2H）;3.87（s，3H）;4.05 and 4.3（2d，2H）;
5.15（d，1H）;5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.0，7.2 and
8.6（3s，3H）.
（Solvent A）
6 0.95（t，3H）;1.15-2.0（m，2H）;3.6（s，2H）;3.95-4.6（m，4H）;
5.15（d，1H）;5.85（d，1H）;7.1（s，2H）;7.63（s，1H）;8.65（s，1H）.
（Solvent A）
7 1.53（s，6H）;3.6（s，2H）;4.08 and 4.48（2d，2H）;5.14（d，1H）;
5.82（d，1H）;4.96（s，2H）;5.24（d，2H）;6.0（m，1H）;7.05（s，2H）;
7.64（s，1H）;8.66（s，1H）.
（Solvent A）
8 1.55（s，6H）;3.3（s，2H）;3.5-3.75（m，2H）;4.15（s，2H）;4.35-
4.70（m，2H）;5.15（d，1H）;5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.17，7.68
and 8.66（3s，3H）.
（Solvent C）
9 1.4（t，3H）;2.65（s，3H）;3.5-3.75（2d，2H）;4.0-4.55（2m，4H）;
4.65（s，2H）;5.2（d，1H）;5.85（d，1H）;7.12（s，1H）;7.12，7.65，
8.7（3s，3H）.
（Solvent A）
10 1.19（t，3H）;1.52（s，6H）;3.60（s，2H）;4.17（q，2H）;4.05 and
4.5（2d，2H）;5.16（d，1H）;5.84（d，1H）;5.19（s，2H）;7.05（s，1H）;
6.82，7.64 and 8.69（3s，3H）.
（Solvent A）
实例数值（ppm）
11 1.2-1.5（m，3H）;1.5（s，6H）;3.5-3.75（m，2H）;3.9-4.6（m，4H）;
5.1（d，1H）;5.8（d，1H）;7.0（s，1H）;7.25（s，1H）;8.7（s，1H）.
（Solvent A）
12 1.16（m，6H）;3.5（d，1H）;3.75（d，1H）;3.9-4.65（m，6H）;
5.15（d，1H）;5.8（d，1H）;6.99（s，1H）;7.27（s，1H）;8.74（s，1H）.
（Solvent A）
13 1.53（s，6H）;3.6（s，2H）;4.1 and 4.5（2d，2H）;5.0（s，1H）;
5.2（d，1H）;5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;6.87，7.63 and
8.63（3s，3H）.
（Solvent A）
14 1.25-1.6（m，9H）;3.4-3.8（m，3H）;3.85-4.7（m，4H）;5.2（d，1H）;
5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.35（s，1H）;8.7（s，1H）.
（Solvent A）
15 1.25-1.6（m，9H）;2.25（s，3H）;3.4-3.85（m，2H）;4-4.7（m，4H）;
5.15（d，1H）;5.8（d，1H）;7.0（s，1H）;8.7（s，1H）.
（Solvent A）
16 1.1-1.4（m，3H）;1.5（s，6H）;2.4（s，3H）;2.7（s，3H）;3.5-
3.8（m，2H）;4-4.7（m，4H）;5.2（d，1H）;5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;
8.6（s，1H）.
（Solvent A）
17 1.53（s，6H）;3.6（s，2H）;4.12 and 4.52（2d，2H）;5.14（d，1H）;
5.82（d，1H）;7.05（s，1H）;7.08（s，1H）;7.53（s，1H）;8.68（s，1H）;
（Solvent A）
实例数值（ppm）
18 1.44（s，3H）;1.47（s，3H）;3.5（d，1H，J＝17.5Hz）;3.67（d，1H，J
＝17.5Hz）;4.03（d，1H，J＝14.5Hz）;4.12（s，3H）;4.43（d，1H，J
＝14.5Hz）;5.13（d，1H，J＝5Hz）;5.85（d，1H J＝5Hz）;
6.78（s，1H）;7.08（s，1H）;7.58（s，1H）;8.82（s，1H）.
（Solvent B）
19 1.25（t，3H）;3.6（m，2H）;3.8-4.6（m，4H）;5-5.25（m，3H）;
5.75（d，1H）;6.8（s，1H）;7.0（s，1H）;8.7（s，1H）.
（Solvent B）
20 1.4（t，3H）;1.49（s，3H）;1.51（s，3H）;3.58（d，1H）;3.74（d，1H）;
4.08（d，1H）;4.5（d，1H）;4.74（q，2H）;5.19（d，1H）;5.82（d，1H）;
6.9（s，1H）;7.11（d，1H）;7.8（d，1H）;8.62（s，1H）.
（Solvent D）
21 1.55（s，6H）;3.3-3.8（m，2H）;4.1-4.8（m，2H）;5.1（d，1H）;
5.8（d，1H）;7.0（s，1H）;7.4（s，1H）;7.5（s，1H）;7.7（s，1H）.
（Solvent A）
22 1.44（t，3H）;1.49（s，3H）;1.52（s，3H）;2.32（s，3H）;3.56（d，1H）;
3.73（d，1H）;4.14（dd，1H）;4.52（m，3H）;5.18（d，1H）;
5.85（dd，1H）;7.03（s，1H）;7.34（s，1H）;8.17（s，1H）;9.00（s，1H）;
9.70（d，1H）.
（Solvent D）
23 1.55（m，6H）;3.45（d，1H）;3.73（d，1H）;4.2（d，1H）;4.56（d，1H）;
5.18（d，1H）;5.84（d，1H）;7.03（s，1H）;7.06（s，1H）;7.20（s，1H）;
7.57（s，1H）.
（Solvent A）
实例数值（ppm）
24 1.53（m，6H）;3.4-3.8（m，2H）;4.13（d，1H）;4.52（d，1H）;
5.15（d，1H）;5.8（d，1H）;6.56（d，1H）;7.06（s，1H）;7.21（d，1H）;
8.78（s，1H）.
（Solvent A）
25 1.54（m，6H）;3.48（s，3H）;3.5-3.7（m，2H）;4.15（d，1H）;
4.52（d，1H）;5.16（d，1H）;5.84（d，1H）;7.08（s，1H）;7.55-
7.70（m，3H）.
（Solvent A）
26 1.27（t，3H）;3.25-3.85（m，2H）;3.95-4.7（m，4H）;5.15（d，1H）;
5.76（d，1H）;7.03（m，2H）;7.23（s，1H）;7.58（s，1H）.
（Solvent A）
27 1.25-1.65（m，27H）;3.4-3.9（m，2H）;3.95-4.6（m，4H）;5.16（d，1H）;
5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.73（s，1H）;8.08（s，1H）;8.84（s，1H）.
（Solvent A）
28 1.5（m，9H）;3.65（s，2H）;4-4.8（m，4H）;5.14（d，1H）;5.8（d，1H）;
7.07（s，1H）;7.22（s，1H）;7.56（s，1H）.
（Solvent A）
29 1.0-1.7（m，6H）;3.65（s，2H）;4.0-4.8（m，6H）;5.17（d，1H）;
5.75（d，1H）;6.99（s，1H）;7.21（s，1H）;7.55（s，1H）.
（Solvent A）
30 1.55（2s，6H）;3.4-3.7（m，2H）;4-4.7（m，2H）;5.15（d，1H）;
5.85（d，1H）;7.06（s，1H）;7.11（s，1H）;7.46（s，1H）.
（Solvent A）
实例数值（ppm）
31 1.55（s，6H）;3.5-3.8（m，2H）;4-4.7（m，2H）;5.2（d，1H）;
5.9（d，1H）;6.85（s，1H）;7.35（s，1H）;7.05（s，1H）.
（Solvent D）
32 1.1-1.5（m，3H）;3.4-3.8（m，2H）;4-4.7（m，4H）;5.15（d，1H）;
5.75（d，1H）;6.85（s，1H）;6.9-7.4（m，2H）.
（Solvent A）
33 1.54（s，6H）;3.6（br，2H）;4.2 and 4.5（AB，2H）;5.15（d，1H）;
5.8（d，1H）;6.8（s，1H）;7-7.5（m，2H）.
（Solvent A）
34 1.44（s，3H）;1.47（s，3H）;3.58（dd，2H）;4.0（d，1H）;4.45（d，1H）;
5.14（d，1H）;5.85（d，1H）;6.74（s，1H）;6.83（s，1H）;7.12（s，1H）;
7.75（s，1H）;8.58（s，1H）.
（Solvent B）
35 1.55（2s，6H）;3.4-3.8（m，2H）;4-4.8（m，2H）;5.2（d，1H）;
5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.36（s，1H）;8.39（s，1H）;9.2（s，1H）.
（Solvent D）
36 1.5（s，6H）;3.3-3.8（m，2H）;4.1-4.8（m，2H）;5.1（d，1H）;
5.8（d，1H）;7.05（s，1H）;7.4（s，1H）;7.8（s，1H）;8.1（d，1H）;
8.7（d，1H）.
（Solvent A）
37 1.52（s，6H）;3.6（m，2H）;4.2（d，1H）;4.65（d，1H）;5.15（d，1H）;
6.8（d，1H）;7.05（s，1H）;7.05（s，1H）;7.5（s，1H）;7.59（s，1H）;
8.14（s，1H）.
（Solvent A）
实例数值（ppm）
38 1.55（s，6H）;3.37（s，6H）;3.6（m，2H）;4.3（d，1H）;4.7（d，1H）;
5.1（d，1H）;5.8（d，1H）;7.06（s，1H）;7.27（s，1H）;7.61（s，1H）.
（Solvent A）
39 1.54（s，6H）;3.6（br，2H）;4.2 and 4.6（AB，2H）;5.15（d，1H）;
5.8（d，1H）;7.06（s，1H）;7.4（s，2H）;9.15（s，1H）.
（Solvent A）
40 1.54（s，6H）;3.4-3.8（m，2H）;4.2（d，1H）;4.6（d，1H）;5.15（d，1H）;
5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.15（s，1H）;7.30（s，1H）.
（Solvent A）
41 1.54（s，6H）;3.4-3.7（m，2H）;4.15（d，1H）;4.6（d，1H）;4.8（s，2H）;
5.15（d，1H）;5.85（d，1H）;7.05（s，1H）;7.2（s，1H）;7.27（s，1H）;
7.3-7.5（br，5H）.
（Solvent A）
42 1.54（s，6H）;3.1（s，3H）;3.4-3.7（br，2H）;3.9-4.8（m，2H）;
5.1（d，1H）;5.8（d，1H）;7.05（s，1H）;7.3（s，1H）;7.35（s，1H）.
（Solvent A）
43 1.54（m，6H）;3.4-3.9（m，2H）;4.18（d，1H）;4.55（d，1H）;
5.19（d，1H）;5.83（d，1H）;7.07（s，1H）;7.23（s，1H）;7.27（s，1H）;
7.29（s，1H）.
（Solvent A）
44 1.55（s，6H）;3.3-3.9（m，2H）;4.15（d，1H）;4.55（d，1H）;
5.15（d，1H）;5.8（d，1H）;7.05（s，1H）;7.34（s，2H）.
（Solvent A）
45 1.54（s，6H）;2.34（s，6H）;3.35-3.85（m，2H）;4.2（d，1H）;
4.6（d，1H）;5.15（d，1H）;5.8（d，1H）;7.07（s，1H）;8.1（s，2H）.
（Solvent A）
实例数值（ppm）
46 1.28（t，3H）;1.56（s，6H）;2.36（s，3H）;3.4-4（m，2H）;3.8-
4.3（m，2H）;4.16（d，1H）;4.58（d，1H）;5.16（d，1H）;5.84（d，1H）;
6.9（s，1H）;7.08（s，1H）;7.56（s，1H）.
（Solvent A）
47 1.50（s，3H）;1.53（s，3H）;3.46（d，1H）;3.63（d，1H）;4.17 and
4.22（dd，1H）;4.40 and 4.47（dd，1H）;5.17（d，1H）;5.80 and
5.83（dd，1H）;6.79（s，1H）;6.85（s，1H）;6.89（s，1H）;7.05（s，1H）;
8.5（t，1H）;9.68（d，1H）.
（Solvent D）
48 1.54（s，6H）;3.77（m，2H）;4.26（d，1H）;4.51（d，1H）;5.19（d，1H）;
5.90（d，1H）;6.59（s，1H）;7.04（s，1H）;7.22（s，1H）;8.46（s，1H）.
（Solvent A）
49 1.54（m，6H）;3.3-3.89（m，2H）;4.13（d，1H）;4.54（d，1H）;
5.18（d，1H）;5.85（d，1H）;7.07（s，1H）;7.42（s，1H）;7.51（s，1H）;
7.72（s，1H）.
（Solvent A）
50 1.4-1.65（m，6H）;3.43（d，1H）;3.7（d，1H）;4.08（d，1H）;
4.5（d，1H）;5.13（d，1H）;5.8（d，1H）;7.06（s，2H）;7.31（s，1H）;7.52（s，1H）.
（Solvent A）
51 1.49（s，3H）;1.92（s，3H）;2.27（s，3H）;2.33（s，3H）;3.62（dd，2H）;
4.02（dd，1H）;4.48（dd，1H）;5.12（d，1H）;5.82（dd，1H）;
7.02（s，1H）;7.39（d，1H）;7.85（d，1H）;8.84（s，1H）;8.95（t，1H）;
9.65（d，1H）.
（Solvent D）
52 1.48（s，1H）;1.52（s，3H）;3.62（dd，2H）;4.0（dd，1H）;
4.46（dd，1H）;5.13（d，1H）;5.82（dd，1H）;6.86（d，1H）;
7.01（s，1H）;7.20（d，1H）;8.69（s，1H）;9.03（t，1H）;9.66（d，1H）.
（Solvent D）
De实例数值（ppm）
53 1.35（t，3H）;3.62（dd，2H）;4.02（dd，1H）;4.20（q，2H）;
4.48（dd，1H）;5.13（d，1H）;5.77（dd，1H）;6.89（d，1H）;
6.95（s，1H）;7.25（d，1H）;8.70（s，1H）;9.04（t，1H）;9.80（d，1H）.
（Solvent D）
54 1.40（bs，6H）;3.60（dd，2H）;3.98（d，1H）;4.47（d，1H）;
5.12（d，1H）;5.84（d，1H）;6.72（s，1H）;6.84（s，1H）;7.20（s，1H）;
8.72（s，1H）;9.08（bs，1H）.
（Solvent B）
55 1.48（s，3H）;1.51（s，3H）;3.62（dd，2H）;4.02（dd，1H）;
4.18（dd，1H）;5.13（d，1H）;5.83（dd，1H）;7.01（s，1H）;
7.62（s，1H）;8.70（s，1H）;9.02（t，1H）;9.77（d，1H）.
（Solvent D）
56 1.22（t，3H）;3.62（dd，2H）;4.02（dd，1H）;4.20（q，2H）;
4.48（dd，1H）;5.13（d，1H）;5.78（dd，1H）;6.98（s，1H）;
7.65（s，1H）;8.72（s，1H）;9.02（t，1H）;9.68（d，1H）.
（Solvent D）
57 1.51（s，3H）;1.54（s，3H）;2.28（s，3H）;3.62（dd，2H）;
4.13（dd，1H）;4.42（dd，1H）;5.17（d，1H）;5.83（dd，1H）;
6.82（d，1H）;7.04（s，1H）;7.12（d，1H）;8.65（t，1H）;9.66（d，1H）.
（Solvent D）
58 1.48（s，3H）;1.53（s，3H）;2.29（s，3H）;3.60（dd，2H）;
4.12（dd，1H）;4.42（dd，1H）;5.16（d，1H）;5.83（dd，1H）;
7.03（s，1H）;7.43（s，1H）;8.70（t，1H）;9.68（d，1H）.
（Solvent D）
59 1.34（t，3H）;1.49（s，3H）;1.51（s，3H）;3.6（q，2H）;4.03（dd，1H）;
4.26（q，2H）;4.42（dd，1H）;5.16（d，1H）;5.84（dd，1H）;
7.03（s，1H）;7.07（s，1H）;8.66（s，1H）;9.67（d，1H）.
（Solvent D）
实例数值（ppm）
60 1.26（t，3H）;1.36（t，3H）;3.6（q，2H）;4.04（dd，1H）;4.21（q，2H）;
4.31（q，2H）;4.46（dd，1H）;5.17（d，1H）;5.8（dd，1H）;6.97（s，1H）;
7.08（s，1H）;8.66（s，1H）;9.81（d，1H）.
（Solvent D）
61 1.51（t，3H）;1.53（t，3H）;3.66（q，2H）;4.17（dd，1H）;
4.58（dd，1H）;5.19（d，1H）;5.86（dd，1H）;7.05（s，1H）;
7.52（s，1H）;7.62（s，1H）;9.04（s，1H）;9.68（d，1H）.
（Solvent D）
62 1.50（t，3H）;1.53（t，3H）;2.28（s，3H）;3.58（q，2H）;4.16（dd，1H）;
4.63（dd，1H）;5.17（d，1H）;5.84（dd，1H）;6.83（s，1H）;
7.02（s，1H）;7.40（d，1H）;7.42（d，1H）;9.67（d，1H）.
63 1.54（m，6H）;3.42（s，3H）;3.3 and 3.9（m，2H）;4.1（d，1H）;
4.54（d，1H）;5.15（d，1H）;5.8（d，1H）;6.62（s，1H）;6.94（s，1H）;
7.08（s，1H）;7.57（s，1H）.
（Solvent A）原料的制备
头孢菌素
适宜于制备头孢菌素原料的方法的一般描述，可参考EP-A-127992和EP-A-164944。本发明实例的原料包括：3-氨甲基-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基〕-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚胺）乙酰胺基〕头孢-3-烯-4-羧酸;3-氨甲基-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-乙氧基亚胺）乙酰胺基〕头孢-3-烯-4-羧酸;和3-乙氨基甲基-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-乙氧基亚胺）乙酰胺基〕头孢-3-烯-4-羧酸;在EP-A-164944中作出了专门描述。
杂环碳酰氯或活化酯的制备
碳酰氯（用于与3-氨基甲基头孢菌素反应）由相应的酸用常规方法制备。常规方法的实例包括将相应的酸溶于含亚硫酰二氯（至少一个当量）的无水二氯甲烷中，並在室温下搅拌1-3小时。在某些实例中，将杂环酸在有三甲基氯甲硅烷和三乙基胺存在的条件下溶于二氯甲烷中（如实例4-14，16，17和59）。
在实例15中，杂环（306毫克）在氯仿（10毫升）中与六甲基二硅氨烷（1.26毫升）和邻磺酰苯酰亚胺（20毫克）回流加热2.5小时，其反应混合物进行减压蒸发，然后转化成上述的酸性氯化物。
在实例45，51-58中，其杂环酸在二氯甲烷中于温度20-40℃与Pcl5作用直至2小时而转化成相应的酸性氯化物。蒸发其溶剂，残留物在甲苯中研制得到固体酸性氯化物。
其活化酯（用于与3-氨基甲基头孢菌素反应）用常规的方法由相应的酸制备。常规方法的实例包括将相应的酸溶于二甲基甲酰胺，添加三乙胺（1当量），邻-羟基苯并***和二环己基碳二亚胺，搅拌约90分钟並过滤（除去尿素）。
碳酰氯和活化酯与适当的头孢菌素反应而不要进一步纯化。
杂环羧酸的制备
杂环羧酸（用于制备碳酰氯或活化酯）是已知的，其制备描述如下：
Claims (15)
1、一种具有化学式(Ⅰ)的3-位取代基的头孢菌素化合物：
其中：
R1是氢、随意被卤素，羟基、C1-4烷氧基羧基、氨基、氰基、C1-6链烷酰胺基、苯基或杂芳基取代的C1-6烷基，或R1是C2-6链烯基；
Het是选自化学式Ⅱ-Ⅲ中的一个五元或六元杂环：
式中A是CH或氮原子；B是氧、硫或NR4基团；D、E、F和G中的一个或两个是氮原子，其余的是CH基；
或者Het是一种吡嗪酮、吡啶并酮、哒嗪酮或嘧啶酮环，或者是这样一种环的硫酮等同物，所说的环在一个氮原子上具有一个取代基R4；
或者Het是一种吡喃酮或吡喃硫酮环：
该环Het由任何两个相邻碳原子与苯环稠合；並且Het通过碳原子与-CH2NR1CO-基键合；
R2是羟基或一种在体内可水解的酯；
R3是与R2相邻的，是羟基或是一种在体内可水解的酯；
R4是氢或羟基，或C1-6烷氧基、苯氧基、C2-6链烯基或C1-6烷基(这些基团中任何一个可由以下基团随意取代：羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基C1-C6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6链烷酰氧基、甲酰氨基、C1-6烷基甲酰氨基、二-C1-6烷基甲酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基、苯基C1-6烷基、羧氨基羰基、C1-6烷氧基羰氨基羰基、苯酰或C3-8环烷基)或R4是苯基、C3-8环烷基、氨基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基：其中稠合的Het-苯环系和/或任何苯基可进一步随意由以下至少一种取代基取代：C1-6烷基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、苯基C1-6烷基氨基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代、C1-6链烷酰氧基、甲酰氨基、C1-6烷基甲酰氨基、二-C1-6烷基甲酰氨基、羧基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、磺基、磺基C1-6烷基、磺胺基、C1-6烷基磺胺基、C1-6烷氧基羰基、C1-6链烷酰氨基、硫脲基和脒基。
2、按照权利要求1的化合物，其中Het是喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹噁啉、噌啉、酞嗪或是下述化学式ⅰ）ⅹⅱ）的一种环系：
其中R4是氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、羟基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、C2-6链烯基、氨基C2-6烷基、甲酰氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基;
以及Het-苯环系中任一环由以下一个或多个原子或基团随意取代：C1-6烷基、卤素、羟基、烃基C1-6烷基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、苯基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、羧基C1-6烷基、C1-6链烷酰氨基、三氟甲基、羧基、甲酰氨基、C1-6烷基甲酰氨基、二-C1-6烷基甲酰氨基、C1-6链烷酰、C1-6烷基硫代、氰基和C1-6烷氧羰基。
3、根据权利要求1或2之一种化合物，其中，R2和R3两者都是羟基。
4、根据权利要求1至3中的任何一种化合物，其中头孢菌素化合物具有子化学式ⅹⅲ的3-位取代基：
其中R41是氢或C1-6烷基，R42是氢、硝基、氰基、氯、溴、羧基或C1-6烷氧基羰基。
5、根据权利要求1至3的任何一个化合物，其中头孢菌素化合物具有化学式ⅹⅳ）的3-位取代基：
式中R43是氢、氯、溴、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基或苯基C1-6烷基氨基。
6、根据权利要求1至3的任何一个化合物，其中头孢菌素化合物具有化学式ⅩⅤ）或ⅹⅵ）的3-位取代基：
式中R42是氢、硝基、氰基、氯、溴、羧酸或C1-6烷氧基羰基。
7、根据权利要求1至6的任一个权利要求的化学式Ⅳ的一种化合物：
或它的盐或酯，式中R1、Het、R2和R3是前面任何权利要求中所定义的。
X是硫、氧、甲撑或亚硫酰基;
R6是氢、甲氧基或甲酰胺基;R5是2-氨基噻唑-4-基或2-氨基噁唑-4基，各自在5-位上随意由氟、氯或溴取代，或R5是5-氨基异噻唑-3-基、5-氨基-1，2，4-硫代重氮-3-基、3-氨基吡啶-5-基、3-氨基吡唑-4-基、2-氨基嘧啶-5-基、2-氨基吡啶-6-基、4-氨基嘧啶-2-基、2-氨基-1-3，4-硫代重氮-5-基或5-氨基-1-甲基-1，2，4-***-3-基;
R7是具有化学式＝N.O.R8（具有双键顺式构型）式中R8是氢、（1-6C）烷基、（3-8C）环烷基、（1-3C）烷基（3-6C）环烷基、（3-6C）环烷基（1-3C）烷基、随意由以下基团取代的（3-6C）链烯基：羧酸、（5-8C）环链烯基、（3-6C）炔基、（2-5C）烷基氨基甲酰、苯基氨基甲酰，苯甲基氨基甲酰、（1-4C）烷基氨基甲酰（1-4C）烷基、二（1-4C）烷基氨基甲酰（1-4C）烷基、（1-4C）卤代烷基氨基甲酰（1-4C）烷基、（1-3C）卤代烷基、（2-6C）羟基烷基、（1-4C）烷氧基（2-4C）烷基、（1-4C）烷基硫代（2-4C）烷基、（1-4C）链烷亚硫酸基（1-4C）烷基、（1-4C）链烷磺酰（1-4C）烷基、（2-6C）氨基烷基、（1-4C）烷基氨基（1-6C）烷基、（2-8C）二烷基氨基（2-6C）烷基、（1-5C）氰基烷基、3-氨基-3-羧基丙基、2-（脒基硫代）乙基、2-（N-氨基脒基硫代）乙基、四氢吡喃-2-基、thietan-3-yl，2-氧代吡咯烷基、或2-氧代四氢呋喃基、或R8具有化学式Ⅴ：
-（CH2）q-C（COOH）＝CR9R10Ⅴ）
式中q是1或2，R9和R10各自是氢或C1-4烷基;或R8具有化学式Ⅵ：
-CR11R12-（CH2）r-COR13Ⅵ
其中r是0-3，R11是氢、（1-3C）烷基或甲基硫代基，R12是氢（1-3C）烷基、（3-7C）环烷基，氰基、羧基、（2-5C）羧基烷基或甲烷磺酰氨基、或R11和R12与它们结合在一起的碳结合生成一个（3-7C）碳环，而R13是羟基、氨基、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷基氨基或具有化学式NHOR14，其中R14是氢或（1-4C）烷基;
或R7可能具有化学式＝CH·R15，其中R15是氢、卤素、（1-6C）烷基、（3-7C）环烷基、（2-6C）链烯基、（3-7C）环链烯基、苯基或苯甲基。
8、根据权利要求7的一种化合物，其中R5是2-氨基噻唑-4-基，R7是＝NOR8基，式中R8是C1-6烷基、1-羧基环丁基、1-羧基环戊基或2-羧基丙-1-基，R6是氢、X是硫，3-位取代基具有如下列化学式ⅹⅲ-ⅹⅵ）：
式中R41是氢或C1-6烷基、R42是氢、硝基、氰基、氯、溴、羧基或C1-6烷氧基羰基、R43是氢、氯、溴、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基或苯基C1-6烷基氨基。
9、根据权利要求8的一种化合物，其中R8是2-羧基丙-2-基。
10、根据权利要求1的一种化合物，它是：
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，〔注：“头孢-3-烯-4-羧酸”原文为：Ceph-3-em-4-Carboxylic acid，以下类同）。
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羧基-1-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-正丁基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-5-氰基-4-氧代喹啉3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-5-氯-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基喹啉-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨基甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二新戊酰氧基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-4-氧代噌啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（5-羧基-1，4-二氢-6，7-二羟基-1-乙基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（5-羧基-1，4-二氢-6，7-二羟基-4-氧代喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6，7-二羟基-2-甲基氨基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（2-溴-6，7-二羟基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（2-氯-6，7-二羟基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸。
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（2-苄基氨基-6，7-二羟基喹喔啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（6，7-二羟基-2-甲氧基羰基喹喔啉-3-甲酰氨甲基〕头孢-3-烯-4-羧酸，
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（7，8-二羟基-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸，以及
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（（Z）-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-（1，4-二氢-6，7-二羟基-2-甲基-1-氧代-异喹啉-3-甲酰氨甲基）头孢-3-烯-4-羧酸。
11、一种药物组合物，它包含权利要求1至10中任何一个权利要求的一种化合物和一种药用载体。
12、根据权利要求1制备一种化合物的方法包含：
a）具有化学式-CH2NHR1的3-位取代基（其中R1是权利要求1所定义的）的头孢子菌素与具有化学式Ⅶ的化合物反应：
其中Het、R2和R3是权利要求1所定义的，L是离去基团;或
b）对于化学式Ⅳ化合物，将化学式Ⅷ化合物与化学式Ⅸ化合物或它们的可反应的衍生物反应：
其中R1、R2、R3、X、Het、R5、R6和R7是权利要求7定义的;或
c）对于R7是＝NOR8基的化学式Ⅳ化合物，可使化学式Ⅹ的化合物：
（其中R1、R2、R3、R5、R6、X和Het是权利要求7定义的）与化学式R8ONH2（其中R8是权利要求7所定义的）的一种化合物反应;或
d）对于化学式Ⅳ中R7是＝NOR8基、R8是氢以外的基团的化合物，把前面定义的化学式Ⅳ化合物（其中R7是＝NOH基）与化学式Ⅺ的一种化合物反应：
L1-R16
其中L1是离去基团，R16是除氢以外的R8基团;
或
e）对于形成一个R5基团的化学式Ⅳ的化合物，通过使适当的它的母体成环：
其中任何官能团都随意受到保护，並其后如必要，可以：
Ⅰ）除去任何保护基团;
Ⅱ）为了制备在体内条件下可水解的酯，使相应的羟基酯化。
Ⅲ）将X是S的化合物转化成X是亚硫酰基，反之亦然。
Ⅳ）生成在药物学上允许的盐。
13、如权利要求12定义的化学式（Ⅷ）或（Ⅹ）的一种化合物或化学式（Ⅻ）的一种化合物：
其中L2是离去基团，R6、R7、R1、R2、R3、X和Het是权利要求12定义的。
14、化学式ⅦA的化合物
其中Het、R2和R3是权利要求1定义的
15、根据权利要求14的一种化合物，其中R2和R3两者都是羟基。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104981238A (zh) * | 2012-12-21 | 2015-10-14 | 爱尔兰詹森科学公司 | 抗细菌化合物 |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232918A (en) * | 1987-07-23 | 1993-08-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Cephalosporin derivatives |
| ATE113953T1 (de) * | 1988-05-10 | 1994-11-15 | Ici Plc | Cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische präparate. |
| US5149803A (en) * | 1988-05-10 | 1992-09-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Intermediates for cephalosporin compounds |
| GB8811055D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB8811056D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| US4904775A (en) * | 1988-05-16 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heteroaroylhydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5180719A (en) * | 1988-10-24 | 1993-01-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactam esters |
| EP0366193A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-08 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5273973A (en) * | 1988-10-24 | 1993-12-28 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl esters |
| US5328908A (en) * | 1988-10-24 | 1994-07-12 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolone thioureas |
| US5491139A (en) * | 1988-10-24 | 1996-02-13 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| CA2024282A1 (en) * | 1989-09-21 | 1991-03-22 | Peter H. Ermann | Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| CA2078444A1 (en) | 1990-04-18 | 1991-10-19 | Thomas P. Demuth, Jr. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
| ZA918014B (en) * | 1990-11-05 | 1992-07-29 | Squibb & Sons Inc | Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| US5250691A (en) * | 1991-09-09 | 1993-10-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics |
| EP0746561B1 (en) * | 1994-02-25 | 1999-04-28 | Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. (Mx/Mx) | Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2309882A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents |
| FI20001593A (fi) | 2000-07-03 | 2002-01-04 | Orion Yhtymo Oyj | Comt-entsyymiõ inhiboivaa aktiivisuutta omaavia kumariinijohdannaisia |
| MXPA06012333A (es) | 2004-04-30 | 2007-01-17 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto de amida heterociclico y uso del mismo como un inhibidor mmp-13. |
| BRPI0514381A (pt) * | 2004-07-30 | 2008-06-10 | Palumed Sa | compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes |
| FR2874922A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-03-10 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| FR2873695A1 (fr) * | 2004-07-30 | 2006-02-03 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
| WO2009100250A1 (en) | 2008-02-05 | 2009-08-13 | Fibrogen, Inc. | Chromene derivatives and use thereof as hif hydroxylase activity inhibitors |
| WO2010056767A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors |
| CN102892756A (zh) * | 2010-05-21 | 2013-01-23 | 先正达参股股份有限公司 | 新颖的作为杀真菌剂的酰胺 |
| TWI547496B (zh) * | 2011-10-04 | 2016-09-01 | 葛蘭素集團公司 | 抗菌化合物 |
| UY35103A (es) | 2012-10-29 | 2014-05-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de cefem 2-sustituidos |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5718689A (en) * | 1980-07-08 | 1982-01-30 | Eisai Co Ltd | 7alpha-methoxycephem derivative |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| JPS57165389A (en) * | 1981-04-02 | 1982-10-12 | Eisai Co Ltd | Novel penicillin and cephalosporin compound |
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| US4552891A (en) * | 1983-09-13 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene derivatives |
| JPS6064986A (ja) * | 1983-09-20 | 1985-04-13 | Toyama Chem Co Ltd | セファロスポリン類の製造法 |
| FI851934L (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporinderivat. |
| DE3581891D1 (de) * | 1984-11-12 | 1991-04-04 | Banyu Pharma Co Ltd | Cephalosporinderivate. |
| EP0187456A1 (en) * | 1984-11-29 | 1986-07-16 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| EP0452987B1 (en) * | 1984-12-27 | 1995-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Isoindoline derivatives |
| JPS6251688A (ja) * | 1985-08-30 | 1987-03-06 | Taito Pfizer Kk | 新規なセフアロスポリン化合物 |
| JPS62209082A (ja) * | 1986-03-11 | 1987-09-14 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
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Cited By (2)
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