CN103127198B - 治疗仔猪黄白痢的联合用药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了三颗针和马齿苋在制备治疗仔猪黄白痢的联合用药物中的用途。本发明还提供了一种治疗仔猪黄白痢的药物组合物及其用途。本发明将三颗针和马齿苋联合使用后，其抗大肠杆菌和治疗仔猪黄白痢的作用明显优于同等剂量下的单位药物，发挥了协同增效作用，提供了一种新的兽药选择。同时，本发明将药物制备成微囊制剂，掩盖了三颗针的苦味，提高了药物的顺应性和稳定性，达到缓释或控释的效果，并使液态药物固态化便于应用与贮存。
Description
技术领域
本发明涉及治疗仔猪黄白痢的联合用药物。
背景技术
仔猪黄白痢，是由大肠杆菌引起的，以剧烈腹泻，排出黄色或黄白色水样粪便以及迅速脱水为特征的一类急性高度致死性肠道传染病。1周龄以内的猪多发，1-3日龄最为常见。同窝仔猪发病率非常高，常在90%以上，死亡率也很高，有时甚至整窝死亡。关于此病目前主要采用药物来预防和治疗，也有疫苗上市销售，但因大肠杆菌血清型较多和各地血清型不尽一致而未取得很好的预防效果。
目前选用的药物中，仍然以喹诺酮类、氨基糖苷类及磺胺类等化学药物为主，由于兽医临床长期不规范用药，造成大量耐药菌产生，使得这些常用的化学药物效果较差，有的甚至达到100%耐药，这给临床控制该疾病带来巨大的困难。因此，结合中兽医理论，开发一种治疗仔猪黄白痢效果较好的中兽药产品就显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗仔猪黄白痢的联合用药物。本发明的另一目的在于提供一种治疗仔猪黄白痢的药物组合物及其用途。
本发明提供了三颗针和马齿苋在制备治疗仔猪黄白痢的联合用药物中的用途。
其中，所述三颗针与马齿苋的重量配比为（1～3）:（1～3）。
进一步地，所述三颗针与马齿苋的重量配比为1:2。
本发明还提供了一种治疗仔猪黄白痢的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：
三颗针1～3份、马齿苋1～3份。
进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：
三颗针1份、马齿苋2份。
其中，所述药物组合物是以所述重量配比的原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述制剂为口服剂。
进一步地，所述口服剂为散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、饼剂或液体药剂。
进一步地，所述微囊剂是由含有如下重量配比的原辅料制备而成：
囊心与囊材质量比为1：（1～5）；
其中，囊心为三颗针和马齿苋的水或有机溶剂提取物；囊材为明胶、***胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的组合。
更进一步地，所述囊材为明胶：***胶=（1～3）:（1～3）w/w。
更进一步地，所述提取物的制备方法如下：取三颗针：马齿苋=（1～3）:（1～3）w/w，马齿苋加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，备用；三颗针加50%v/v乙醇提取，合并提取液过滤，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，加入上述马齿苋清膏，即得原料药提取物。
本发明还提供了所述微囊剂的制备方法，其囊材为明胶和***胶，具体操作步骤如下：
（1）称取明胶和***胶，分别溶于水中配成质量浓度5～10％的溶液，40～60℃水浴恒温；称取原料药提取物，与部分明胶溶液充分混合，再与***胶溶液和剩余明胶溶液混合均匀；
（2）保持温度为40～60℃，用醋酸水溶液调pH至3.6～4.5，继续搅拌，待原料药提取物被膜包裹时，加水，继续搅拌并停止加热，待温度降低至25℃以下时移至冰水浴继续搅拌，再用碳酸钠调pH至8～9，继续搅拌，再加入交联剂，交联固化，离心分离，固形物水洗至近中性，干燥，即得。
优选地，所述交联剂为甲醛。
本发明还提供了上述的药物组合物在制备抗大肠杆菌、治疗仔猪黄白痢的药物中的用途。
中兽医理论认为，仔猪黄白痢多是以畜体感受湿热之邪，伤及脾胃，疫毒内侵，致使肠道浑浊部分，水湿下注而生泄泻，西医理论认为是因大肠杆菌感染而引起，因此结合中、西医理论，查阅了大量文献，首选清热燥湿，在体外有一定抑菌效果的中药三颗针和马齿苋作为组方依据。
马齿苋为马齿苋科植物马齿苋的干燥地上部分，酸、寒，归肝、大肠经。具有清热解毒，凉血止痢之功效。三颗针为小檗科植物拟豪猪刺、细叶小檗或匙叶小檗等同属数种植物的干燥根，味苦、性寒，归肝、胃、大肠经，具有清热燥湿，泻火解毒之功效。
本发明将三颗针和马齿苋联合使用后，其抗大肠杆菌和治疗仔猪黄白痢的作用明显优于同等剂量下的单位药物，发挥了协同增效作用，提供了一种新的兽药选择。同时，本发明将药物制备成微囊制剂，掩盖了三颗针的苦味，提高了药物的顺应性和稳定性，达到缓释或控释的效果，并使液态药物固态化便于应用与贮存。
具体实施方式
实施例1本发明药物的制备
取马齿苋100g，三颗针50g。马齿苋加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35，为马齿苋提取液；三颗针加50%乙醇回流提取两次，每次一小时，合并过滤，滤液浓缩至相对密度为1.35，为三颗针提取液。合并上述液体，即得联合用药物。
实施例2本发明药物组合物的制备
取马齿苋100g，三颗针50g。马齿苋加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至清膏，备用；三颗针加50%乙醇回流提取两次，每次一小时，合并过滤，滤液浓缩至清膏，加入上述马齿苋清膏，即得清膏A。将清膏A加上适量糊精、淀粉，制备颗粒剂。
实施例3本发明药物组合物的制备
（1）10%醋酸水溶液：5ml醋酸加入45ml蒸馏水中，备用；10%碳酸钠水溶液：5g碳酸钠溶于45ml蒸馏水中，备用；30%甲醛水溶液：15ml甲醛加入35ml蒸馏水中，备用。
（2）取马齿苋100g，三颗针50g。马齿苋加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，备用；三颗针加50%乙醇回流提取两次，每次一小时，合并过滤，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，加入上述马齿苋清膏，即得清膏A。
（3）称取明胶和***胶，分别溶于水中配成质量浓度约5%的溶液，50℃水浴恒温。按材药比(明胶和***胶与原料药提取物的质量比)5：l的比例准确称取清膏A，***胶和明胶。加入部分5%明胶溶液，搅拌速度为400r/min，保持温度40℃，充分混合后缓慢引入剩余明胶溶液和***胶溶液，继续搅拌15min后，用10%醋酸水溶液调PH4.1，继续搅拌，待清膏被膜包裹时，加入一倍量40℃左右的蒸馏水，继续搅拌并停止加热。待温度降低至25℃以下时移至冰水浴继续搅拌。大约8℃时，用10%碳酸钠调PH8.5左右，继续搅拌15min后加入30%甲醛1ml，再搅拌30min，取出离心分离（3000r/min），水洗至近中性，装于表面皿，55℃烘箱烘干，得微囊制剂。
实施例4本发明药物组合物的制备
（1）10%醋酸水溶液：5ml醋酸加入45ml蒸馏水中，备用、10%碳酸钠水溶液：5g碳酸钠溶于45ml蒸馏水中，备用、30%甲醛水溶液：15ml甲醛加入35ml蒸馏水中，备用。
（2）取马齿苋100g，三颗针50g。马齿苋加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，备用；三颗针加50%乙醇回流提取两次，每次一小时，合并过滤，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，加入上述马齿苋清膏，即得清膏A。
（3）称取明胶和***胶，分别溶于水中配成质量浓度约10％的溶液，50℃水浴恒温。按材药比(明胶和***胶与原料药提取物的质量比)1：l的比例准确称取清膏A，***胶和明胶。加入部分10%明胶溶液，搅拌速度为200r/min，保持温度45℃，充分混合后缓慢引入剩余明胶溶液和***胶溶液，继续搅拌15min后，用10%醋酸水溶液调PH3.6，继续搅拌，待清膏被膜包裹时，加入一倍量45℃左右的蒸馏水，继续搅拌并停止加热。待温度降低至25℃以下时移至冰水浴继续搅拌。大约8℃时，用10%碳酸钠调PH8.5左右，继续搅拌15min后加入30%甲醛2ml，再搅拌30min，取出离心分离（3000r/min），水洗至近中性，装于表面皿，55℃烘箱烘干，得微囊制剂。
实施例5本发明药物组合物的制备
（1）10%醋酸水溶液：5ml醋酸加入45ml蒸馏水中，备用、10%碳酸钠水溶液：5g碳酸钠溶于45ml蒸馏水中，备用、30%甲醛水溶液：15ml甲醛加入35ml蒸馏水中，备用。
（2）取马齿苋100g，三颗针50g。马齿苋加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，备用；三颗针加50%乙醇回流提取两次，每次一小时，合并过滤，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，加入上述马齿苋清膏，即得清膏A。
（3）称取明胶和***胶，分别溶于水中配成质量浓度约7.5％的溶液，50℃水浴恒温。按材药比(明胶和***胶与原料药提取物的质量比)3：l的比例准确称取清膏A，***胶和明胶。加入部分7.5%明胶溶液，搅拌速度为200r/min，保持温度50℃，充分混合后缓慢引入剩余明胶溶液和***胶溶液，继续搅拌15min后，用10%醋酸水溶液调PH4.0，继续搅拌，待清膏被膜包裹时，加入一倍量50℃左右的蒸馏水，继续搅拌并停止加热。待温度降低至25℃以下时移至冰水浴继续搅拌。大约8℃时，用10%碳酸钠调PH8.5左右，继续搅拌15min后加入30%甲醛2ml，再搅拌30min，取出离心分离（3000r/min），水洗至近中性，装于表面皿，55℃烘箱烘干，得微囊制剂。
以下通过具体试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1本发明联合用药物的抗菌活性
1.1体外抑菌试验
采用大肠杆菌标准菌株C83902（购买于国家兽医微生物菌种保藏中心）和临床分离大肠杆菌作为菌株，分别测定马齿苋提取液、三颗针提取液、联合用药的体外抑菌效果（各组均按实施例1方法提取）。试验结果表明，对大肠杆菌标准株和临床分离株的抑菌圈大小顺序依次为：联合用药＞三颗针＞马齿苋。
1.2抗细菌感染试验
选用18-20g小鼠平均分组，每组10只，用临床分离的大肠杆菌液0.1ml（含菌量约为5.5×109个/ml）腹腔注射接种，1h后每组小鼠分别用各组中药提取液腹腔注射（三颗针提取液组、马齿苋提取液组、联合用药组，各组均按实施例1制备），用药量参考中国兽药典二部推荐的猪用最高用量折算得出，观察小鼠的发病及死亡情况。结果见表1。
表1中药抗细菌感染试验
结果表明，三颗针、马齿苋、联合用药对大肠杆菌感染小鼠均有一定程度的控制作用，其中联合用药效果最佳。
试验例2本发明药物组合物的临床试验
试验方法
采集四川温江、简阳等地实验猪场自然发病的病猪，经流行病学、临床症状、实验室检测确诊为黄白痢的病猪共100头，随机分成2组，每组50只，即微囊制剂（实施例3制备）治疗组和普通颗粒（实施例2制备）对照组。微囊制剂治疗组连续3天按0.2mL/kg剂量肌肉注射给药，普通颗粒对照组每次5-10g/头混饮，每天2次。观察并统计3天各组实验动物的死亡率、精神状态、临床症状等。
疗效评价指标
治愈：临床出现的黄白痢症状消失，***周围无污物，观察3天无反复现象。
有效：临床出现的黄白痢症状得到部分缓解，粪便变干，无死亡现象。
无效：临床出现的黄白痢症状无明显改善，并出现仔猪死亡现象。
表2临床试验结果
通过临床试验表明，本发明微囊制剂对猪黄白痢的治愈率高，明显优于普通颗粒剂。
综上所述，本发明将三颗针和马齿苋联合使用后，其抗大肠杆菌和治疗仔猪黄白痢的作用明显优于同等剂量下的单位药物，发挥了协同增效作用，提供了一种新的兽药选择。同时，本发明将药物制备成微囊制剂，掩盖了三颗针的苦味，提高了药物的顺应性和稳定性，达到缓释或控释的效果，并使液态药物固态化便于应用与贮存。
Claims (5)
1.一种治疗仔猪黄白痢的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的微囊剂：
原辅料配比如下：
囊心与囊材质量比为1：（1~5）；
其中，囊心为三颗针和马齿苋的水或有机溶剂提取物；囊材为明胶、***胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上的组合；
所述提取物的制备方法如下：取三颗针：马齿苋=（1~3）:（1~3）w/w，马齿苋加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，备用；三颗针加50%v/v乙醇提取，合并提取液过滤，滤液浓缩至相对密度为1.35的清膏，加入上述马齿苋清膏，即得原料药提取物；
微囊剂的制备方法如下：
（1）称取明胶和***胶，分别溶于水中配成质量浓度5~10％的溶液，40~60℃水浴恒温；称取原料药提取物，与部分明胶溶液充分混合，再与***胶溶液和剩余明胶溶液混合均匀；
（2）保持温度为40~60℃，用醋酸水溶液调pH至3.6~4.5，继续搅拌，待原料药提取物被膜包裹时，加水，继续搅拌并停止加热，待温度降低至25℃以下时移至冰水浴继续搅拌，再用碳酸钠调pH至8~9，继续搅拌，再加入交联剂，交联固化，离心分离，固形物水洗至近中性，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：三颗针：马齿苋=1:2。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述囊材为明胶：***胶=（1~3）:（1~3）w/w。
4.权利要求1所述微囊剂的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（1）称取明胶和***胶，分别溶于水中配成质量浓度5~10％的溶液，40~60℃水浴恒温；称取原料药提取物，与部分明胶溶液充分混合，再与***胶溶液和剩余明胶溶液混合均匀；
（2）保持温度为40~60℃，用醋酸水溶液调pH至3.6~4.5，继续搅拌，待原料药提取物被膜包裹时，加水，继续搅拌并停止加热，待温度降低至25℃以下时移至冰水浴继续搅拌，再用碳酸钠调pH至8~9，继续搅拌，再加入交联剂，交联固化，离心分离，固形物水洗至近中性，干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述交联剂为甲醛。
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