CN103120650B

CN103120650B - 一种富马酸卢帕他定片剂

Info

Publication number: CN103120650B
Application number: CN201110370778.8A
Authority: CN
Inventors: 郑伟
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Haisike Pharmaceutical (Meishan) Co.,Ltd.
Priority date: 2011-11-21
Filing date: 2011-11-21
Publication date: 2015-09-23
Anticipated expiration: 2031-11-21
Also published as: CN103120650A

Abstract

本发明提供了一种富马酸卢帕他定片剂。所述片剂每1000片包含富马酸卢帕他定12.8g，乳糖30-120g，预胶化淀粉3-15g，羟丙纤维素3-15g，氧化铁0.03-0.30g和润滑剂0.3-12g。通过本发明的实施，能够改善松片、变色等情况，并且使难溶性主药溶出迅速，从而保证了体内生物利用度，临床的使用也获得了良好的效果。

Description

一种富马酸卢帕他定片剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地涉及一种富马酸卢帕他定片剂及其制备方法。

背景技术

过敏性疾病是一种复杂的多因素疾病，随着感染性疾病的控制和工业化程度的提高，在全世界范围内呈逐年增加的趋势。世界***反应组织公布的30个国家过敏性疾病流行病学调查结果显示：在这些国家的12亿总人口中，22%（2亿5千万人）患有各种过敏性疾病，如过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、湿疹等等。

就目前我国目前临床上治疗过敏性鼻炎及过敏性荨麻疹药物而言，主要有抗组胺药物氯苯那敏（扑而敏）、阿司咪唑（息斯敏）、特非那定（敏迪）、西替利嗪（仙特敏）、氯雷他定（克敏能）等，扑尔敏有较强的镇静作用，可引起嗜睡和乏力，息斯敏、敏迪可引起严重的心脏毒性，尽管如此，这三个品种目前仍在临床上大量使用。随着氯雷他定、西替利嗪等心脏毒性低、副作用小的药物市场推广，以及其它新品种的上市，这些药物将逐渐退出历史舞台。

作为抗过敏药物，卢帕他定具有抗组胺和拮抗血小板活化因子（PAF）双重作用。研究表明，过敏和炎症性疾病是由多种不同介质的生成和释放产生的多因素复杂过程，组胺就是过敏早期症状出现时含有最多的炎性介质，疾病症状如喷嚏、鼻痒、含泪、流涕、皮肤瘙痒和风团等大多数都是由组胺H₁受体所导致的。而PAF也可引起支气管收缩和血管通透性增加，从而导致流涕、鼻充血、风团和瘙痒，同时也是引发哮喘的主要原因。临床上使用的抗过敏药物只有抗组胺活性作用，而没有PAF拮抗作用。显然同时阻断组胺和PAF的药物将会比仅阻断其中一种具有更好的临床效果。卢帕他定是目前唯一上市的既具有抗组胺作用又拮抗PAF活性的抗过敏药物，无心血管和中枢镇静副作用，较西替利嗪和氯雷他定具有一定的优势，可望成为治疗过敏性鼻炎及过敏性荨麻疹的一线药物，具有较好的临床应用前景。

富马酸卢帕他定的化学名为：8-氯-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]哌啶-4-烯基]-6,11-二氢-5H-苯并[5,6]环庚[1,2-b]吡啶富马酸盐，其结构式如下：

。

目前已在国外上市的富马酸卢帕他定制剂为片剂，规格为10mg。片剂具有服用、携带方便、成本低、患者易于接受、易于工业化生产等特点。富马酸卢帕他定为白色、类白色或略显粉红色结晶性粉末，无臭，味微苦，在水中极微溶解，制成片剂时需注意外观、成型性、难溶性主药的溶出度等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种富马酸卢帕他定片剂，所述片剂每1000片含有以下成分：

上述富马酸卢帕他定片剂，每1000片含有以下成分：

上述富马酸卢帕他定片剂，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的一种或多种。

上述富马酸卢帕他定片剂，所述氧化铁选自黄氧化铁和红氧化铁中的一种或两种。

本发明提供的富马酸卢帕他定片剂，优选每1000片含有以下成分：

本发明提供的富马酸卢帕他定片剂，更优选每1000片含有以下成分：

上述的富马酸卢帕他定片剂，采用聚维酮K₃₀的85％乙醇溶液作为粘合剂。

本发明的另一目的在于提供上述的富马酸卢帕他定片剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

（1）将富马酸卢帕他定过100目筛，乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素粉碎过80目筛，备用；

（2）取聚维酮K₃₀，加85％乙醇适量溶解，制成10%的溶液，备用；

（3）将红氧化铁和黄氧化铁混合，与适量乳糖采用等量递加混合均匀，再加入富马酸卢帕他定、预胶化淀粉、羟丙纤维素和剩余乳糖混合均匀，加入10％的聚维酮K₃₀ 85%乙醇溶液适量制成软材，20目筛制粒，50℃～70℃干燥，控制水分在1.0％～3.0％，用20目筛整粒；

（4）加入润滑剂混合均匀，测定颗粒含量，压片，控制片重在标示量的±5％以内，包装，即得。

通过本发明的实施，能够改善松片、变色等情况，并且使难溶性主药溶出迅速，从而保证了体内生物利用度，临床的使用也获得了良好的效果。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势和有益效果进行详细描述和说明，但这些实施例并不用于限制本发明。

实施例1-本发明片剂的制备

处方：

制法：

1、将富马酸卢帕他定过100目筛，乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素粉碎过80目筛，备用；

2、取聚维酮K₃₀，加85％乙醇适量溶解，制成10%的溶液，备用；

3、将红氧化铁和黄氧化铁混合，与适量乳糖采用等量递加混合均匀，再加入富马酸卢帕他定、预胶化淀粉、羟丙纤维素和剩余乳糖混合均匀，加入10％的聚维酮K₃₀ 85%乙醇溶液适量制成软材，20目筛制粒，50℃～70℃干燥，控制水分在1.0％～3.0％，用20目筛整粒；

4、加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，测定颗粒含量，计算片重；

5、压片，控制片重在标示量的±5％以内；

6、检测（性状、含量、有关物质、含量均匀度、溶出度等）；

7、包装，得成品。

实施例2-本发明片剂的制备

处方：

制法：

5、压片，控制片重在标示量的±5％以内；

7、包装，得成品。

实施例3-本发明片剂的制备

处方：

制法：

4、加入硬脂酸镁和硬脂酸混合均匀，测定颗粒含量，计算片重；

5、压片，控制片重在标示量的±5％以内；

7、包装，得成品。

实施例4-本发明片剂的制备

处方：

制法：

5、压片，控制片重在标示量的±5％以内；

7、包装，得成品。

实验例-本发明的卢帕他定片剂的处方及工艺研究

本发明在研发过程发现，不当的处方制备的样品硬度达不到要求，有松片现象，同时因原料药在合成或放置过程中有变成粉红色的现象，导致制剂有变色的现象，为了解决样品松片现象和样品变色现象，我们对卢帕他定片剂的处方工艺重新进行研究。

卢帕他定片剂原处方为：

根据原处方分析，本品易松片的原因是处方中交联聚乙烯吡咯烷酮所占比例太大，我们在原处方的基础上减少交联聚乙烯吡咯烷酮用量，同时还考察选用其他粘合剂，试验结果见表1。

表1 处方筛选结果表

从试验结果得，减少交联聚乙烯吡咯烷酮用量，片子硬度还是达不到要求，同时片子表面变得不光洁，说明在原处方基础上减少交联聚乙烯吡咯烷酮用量无法改善松片现象，需要选用其他辅料作为填充剂，本品原料药在合成和放置过程中颜色容易变成略显粉红色，导致制剂的颜色的变化，所以我们在考察处方的同时选用包衣和加氧化铁来遮盖其变色，试验结果见表2。

表2 处方筛选结果表

由试验结果得，上述处方均能改善硬度和表面光洁度，但实验例8为黄色，不能有效掩盖粉红色，其它处方的10天影响因素试验（温度60℃±2℃、高湿75%±5%、高湿92.5%±5%）考察结果显示，实验例5-7的颜色由类白色变成略显粉红色，实施例1的颜色未发生变化，因此我们选择实施例1的处方作为本发明的处方。

实验例-本发明片剂的影响因素试验

为了考察辅料对主药稳定性的影响，验证处方组成的合理性以及生产工艺的可行性和稳定性，参照中国药典2005年版二部附录ⅪⅩ C药物稳定性试验指导原则，我们选择高温（60℃±2℃）、高湿（92.5%±5%）、高湿（75%±5%）、强光（4500lx±500lx）条件对实施例1进行影响因素试验。结果显示，高湿（92.5%±5%）5天的吸湿增重已超过5.0%，其他试验结果见表3。

表3 影响因素试验结果表

由影响因素试验结果可知，实施例1在高温、光照和高湿条件下放置10天后，各项指标与0天比较未见明显变化，表明辅料对主药稳定性无影响，本处方组成合理，生产工艺稳定可行。

实验例-本发明片剂的处方工艺验证和质量检验

为了进一步证明本发明的处方合理，工艺稳定可行，我们按照本发明确定的处方和工艺（实施例1）进行了三批中试生产和三批生产工艺验证，并对所得6批样品进行了全检，结果见表4～7。

表4　三批中试样品的生产结果表

表5 三批中试样品的检验结果表

表6　三批生产工艺验证样品的生产结果表

表7 三批生产工艺验证样品的检验结果表

根据本发明确定的处方、工艺制备的三批中试样品和三批工艺验证样品结果表明，本发明的处方组成合理、工艺稳定，能够生产出质量稳定的样品。

实验例-本发明片剂的溶出度试验

口服固体制剂的溶出度是影响人体生物利用度的一个重要因素。对于难溶性药物，常常由于在水中溶解度极小，导致溶出缓慢，体内生物利用度低，从而限制了药效的发挥和临床应用，因此提高溶出速率和溶出度是难溶性药物制成口服制剂时需要重点考虑的问题。为了考察本发明处方中的辅料以及生产工艺对难溶性主药的溶出度的影响，取本发明的片剂（实施例1），照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X　C第二法)，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于5、10、20、30、45分钟取样，滤过，采用高效液相色谱法测定续滤液中富马酸卢帕他定的量，计算溶出度。结果显示，本发明的片剂（三批中试样品和三批生产工艺验证样品）在10min时，溶出度均已达90%，表明本发明的片剂溶出迅速，本发明的处方组成（辅料）和生产工艺有效地解决了难溶性主药的溶出度问题，保证了体内生物利用度和药效的正常发挥。

实验例-本发明片剂的临床研究

一、人体药代动力学研究

10名健康志愿者单次口服富马酸卢帕他定片（实施例1）1片，受试者于给药前（0h）和给药后15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、15h、24h、36h、48h、72h和96h采集血样；单次试验完成后经过7天清洗期进入多次给药试验，10名受试者连续服药8天，每日1次每次1片。于第6、7、8天服药前0h和第8天服药后的15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、15h、24h、36h、48h、72h和96h采集血样，用HPLC-MS/MS法测定血浆中卢帕他定及其主要代谢产物地氯雷他定、3-羟基地氯雷他定的浓度，并采用DAS程序对试验数据进行处理，求算有关药动学参数。结果见下表8。

表8 卢帕他定及主要代谢物的主要药动学参数

二、治疗季节性或常年性过敏性鼻炎的疗效和安全性临床研究

本发明的片剂（实施例1）于2008年9月至2009年6月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院等6家医院进行了多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照设计的临床研究，以评价本发明的片剂治疗季节性或常年性过敏性鼻炎的疗效和安全性。本试验纳入季节性或常年性过敏性鼻炎受试者共167例，按1:1随机分配至10mg/d卢帕他定组和10mg/d氯雷他定组，口服2周。结果表明：

1. 主要疗效指标(PPS分析)

卢帕他定组治疗后7天和14天症状和体征总积分有效率分别为81.82%、89.61%；而氯雷他定组则分别为76.06%、87.32%。两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2. 次要疗效指标(PPS分析)

卢帕他定组治疗后7天、14天后症状体征总记分分别下降5.09±2.49分、6.49±2.80分；而氯雷他定组则分别下降4.77±2.63分、6.10±2.75分。两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

两组用药14天后鼻部症状体征消失率：卢帕他定组喷嚏消失率为51.35%，流涕消失率为32.47%，鼻堵消失率为40%，鼻痒消失率为53.33%，体征消失率为11.69%；氯雷他定组喷嚏消失率为51.43%，流涕消失率为33.80%，鼻堵消失率为36.62%，鼻痒消失率为40.58%，体征消失率为11.27%。两组比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。

两组用药14天后疗效总评有效率：卢帕他定组为80.52%，氯雷他定组为85.92%，两组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3. 安全性指标

试验过程中有24例发生不良反应，卢帕他定组有12例发生不良反应，发生率为14.63％，表现为嗜睡、口干等；氯雷他定组有12例发生不良反应，发生率为14.81%，表现为嗜睡、口干、头晕等；两组比较，无统计学差异。

卢帕他定组用药在血常规、血生化等实验室指标基本无影响。

三、治疗慢性特发性荨麻疹的疗效和安全性临床研究

本发明的片剂（实施例1）于2008年9月至2009年6月在第三军医大学第一附属医院等5家医院进行了多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照设计的临床研究，以评价本发明的片剂治疗慢性特发性荨麻疹的疗效和安全性。182例慢性特发性荨麻疹受试者按1:1随机分配至10mg/日卢帕他定组和10mg/日氯雷他定组，口服服用4周。结果表明：

1. 主要疗效指标

两组在用药后症状和体征总积分均有改善，用药前后比较有统计学差异(P＜0.05)。

两组用药后28天症状和体征总积分改善有效率比较(PPS分析)：卢帕他定组为76.83%，氯雷他定组为73.56%，两组比较，差异无统计学意义(P=0.6385)。两组用药后28天症状和体征总积分改善有效率的非劣效性检验合格。

2. 次要疗效指标

两组患者疗后28天自我评价有效率(PPS分析)：卢帕他定组为81.71%，氯雷他定组为76.14%，两组比较，差异无统计学意义(P=0.3387)。

两组试验前后瘙痒评分前后比较，在疗后两组瘙痒均有下降，有统计学差异(P＜0.05)。

两组患者试验前后瘙痒评分平均差值(PPS分析)：卢帕他定组瘙痒评分平均下降值为4.83±2.59, 氯雷他定组瘙痒评分平均下降值为4.89±2.60，两组比较，差异无统计学意义(P=0.9937)。

3. 安全性指标

试验中共有41例发生不良反应，卢帕他定组有19例次发生不良反应，发生率为21.11%，主要表现在嗜睡、口干、头痛、乏力等，其中14例为轻度，5例中度，0例重度；氯雷他定组有22例次发生不良反应，发生率为24.18％，表现在嗜睡、口干、头痛、乏力等，其中17例轻度，4例中度，1例重度；两组比较，无统计学差异。

卢帕他定组和氯雷他定组在试验前后实验室检查（血常规、血生化ALT、AST、BUN、Cr、QT间期），组间比较和组内比较均无统计学意义，说明卢帕他定组与对照组用药对实验室指标（血常规、血生化等）基本无影响。

三、临床试验总体评价

人体药代动力学研究表明，本品在健康人体内吸收迅速，代谢产物地氯雷他定和3-羟基地氯雷他定均是活性代谢产物，药理作用时间长达24h，8天连续给药卢帕他定没有蓄积。

我们在国内多家医院严格按照GCP要求，完成了两项随机、双盲双模拟、氯雷他定片平行对照、多中心临床试验，结果证实富马酸卢帕他定片治疗季节性或常年性过敏性鼻炎以及慢性特发性荨麻疹，其有效性和安全性不低于氯雷他定，因此适合用于治疗季节性或常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的治疗。

四、讨论

卢帕他定是H₁受体拮抗剂，具有抗组胺和拮抗血小板活化因子（PAF）双重作用。临床上大多数使用的抗过敏药物主要以抗组胺作用为主，至今没有明确拮抗PAF的药物。理论上讲，同时阻断组胺和PAF生物效应的药物将会比仅阻断组胺作用具有更好的临床效果。卢帕他定是目前唯一上市的既具有抗组胺作用又拮抗PAF活性的抗过敏药物，较西替利嗪和氯雷他定有一定的优势。

临床试验结果证实，本发明的片剂临床疗效好，安全性高，为治疗季节性或常年性过敏性鼻炎以及慢性特发性荨麻疹的上佳选择药物，必将为患者带来巨大的益处，值得推广应用。

Claims

1.一种富马酸卢帕他定片剂组合物，其特征在于每1000片由以下成分组成：

2.一种富马酸卢帕他定片剂组合物，其特征在于每1000片由以下成分组成：

3.权利要求1或2任意一项所述的富马酸卢帕他定片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将富马酸卢帕他定过100目筛，乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素粉碎过80目筛，备用；

(2)取聚维酮K₃₀，加85％乙醇适量溶解，制成10％的溶液，备用；

(3)将红氧化铁和黄氧化铁混合，与适量乳糖采用等量递加混合均匀，再加入富马酸卢帕他定、预胶化淀粉、羟丙纤维素和剩余乳糖混合均匀，加入10％的聚维酮K₃₀ 85％乙醇溶液适量制成软材，20目筛制粒，50℃～70℃干燥，控制水分在1.0％～3.0％，用20目筛整粒；

(4)加入润滑剂混合均匀，测定颗粒含量，压片，控制片重在标示量的±5％以内，包装，即得。