CN103113516B - 温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途 - Google Patents

温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途 Download PDF

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温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途，涉及一种共聚物。所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物为PMAPOSSn-b-P(NIPAMp-co-OEGMAq)。将MAPOSS、引发剂、链转移剂溶解于溶剂中，经冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂中，烘干后得到大分子链转移剂PMAPOSS；将大分子链转移剂PMAPOSS、引发剂、NIPAM、OEGMA溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂，烘干后得到温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物。在制备药物载体及靶向治疗等方面具有广泛的应用前景。

Description

温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途
技术领域
本发明涉及一种共聚物，尤其是涉及一种具有优良生物相容性和高度温度敏感性的温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途。
背景技术
智能高分子，特别是pH和温度敏感的高分子，由于其良好的生物相容性,近年来,在医药和生物领域获得了广泛应用,特别是在口服靶向给药***中的重要应用引起了广泛的关注。
聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚乙二醇（PEG）是作为一类典型的温敏性聚合物,在生物药物控制释放等领域中得到应用。然而,单纯PNIPAM或PEG在性能上存在力学强度低和热稳定性差等缺点。多面体齐聚倍半硅氧烷（Polyhedral Oligomeric Silsesquioxane，简称POSS）,分子尺寸在1～3nm之间,由核心的Si-O-Si键组成的无机骨架和***的有机取代基组成有机-无机杂化结构,由于POSS基团的多样性、高活性以及较好的聚合物相容性。
近年来，POSS在生物医用材料领域的潜在应用已经引起了研究者的高度重视，但这类研究尤其在药物控释领域至今还鲜见报道。中国专利CN102558464A公开了一种星型嵌段共聚物温敏性纳米胶束的制备方法，它是以多羟基官能化的笼型八聚硅倍半氧烷(POSS-OH)为起始物，在辛酸亚锡的催化作用下，使POSS-OH表面的羟基引发ε-己内酯的活性开环聚合(ROP)，合成了以POSS-OH为核的星型聚合物PCL。然后，在星型聚合物PCL与溴代异丁酰溴反应成为大分子引发剂后，通过原子转移自由基聚合(ATRP)，使N-异丙基丙烯酰胺与PCL接枝共聚，最终合成了星型嵌段共聚物POSS-PCL-PNIPAM。这种含POSS的星型嵌段共聚物可以在水中形成纳米胶束并具有温度控制释放特性，但这种含POSS的星型嵌段共聚物存在以下缺点:1这种聚合物并没有一个突出的温度敏感性，因此直接影响到药物释放的控制程度和体内定位释放的准确性。2制备方法采用了原子转移自由基聚合(ATRP)，因而会有少量重金属盐的残余，对正常细胞组织有毒副作用。3这种嵌段共聚物只能负载疏水性的药物，不能满足目前对同时负载和释放亲水和疏水药物的医用高分子的需求。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种具有优良生物相容性和高度温度敏感性的温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物及制备方法与用途，这种有机/无机杂化嵌段共聚物在水中可自组装成稳定的胶束，形成的胶束可同时负载和释放亲水和疏水药物，故这种新型嵌段聚合物在药物载体及靶向治疗等方面具有广泛的应用前景。
所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物为PMAPOSSn-b-P(NIPAMp-co-OEGMAq)。
所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的结构式为：
其中多面体齐聚倍半硅氧烷为甲基丙烯酸酯型即MAPOSS；R为异丁基或苯基；n为聚合度，5≤n≤15；p为聚合度，150≤p≤250；q为聚合度，10≤q≤30。
所述有机/无机杂化嵌段共聚物是通过可逆加成-断裂链转移活性聚合RAFT方法制得的。
所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
1）在希莱克（schlenk）管中，将MAPOSS、引发剂、链转移剂溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂中，烘干后得到大分子链转移剂PMAPOSS；
2）在希莱克（schlenk）管中，将大分子链转移剂PMAPOSS、引发剂、NIPAM、OEGMA溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂，烘干后得到温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物。
在步骤1）中，所述链转移剂、引发剂、MAPOSS各组分按摩尔比可为：链转移剂∶引发剂∶MAPOSS=1∶（0.02～0.2）∶(5～15)；所述溶剂可选自甲苯、四氢呋喃等中的一种；所述冻结与解冻可经过3～5次；所述惰性气体可选自氩气或氮气等；所述反应的温度可为55～80℃，反应的时间可为12～48h；所述沉淀剂可选自甲醇与乙酸乙酯的共混物，或正己烷等；所述甲醇与乙酸乙酯的共混物的体积比可为：甲醇∶乙酸乙酯=（5～10）∶1。
在步骤2）中，所述大分子链转移剂PMAPOSS、引发剂、NIPAM、OEGMA各组分按摩尔比可为：大分子链转移剂PMAPOSS∶引发剂∶NIPAM∶OEGMA=1∶（0.02～0.2）∶(150～250)∶(10～30)；所述大分子链转移剂PMAPOSS可选自二硫代苯甲酸枯基酯(CDB)、二硫代苯甲酸苄基酯(BDB)等中的一种；所述引发剂可选自偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰(BPO)等中的一种；所述惰性气体可选自氩气或氮气等；所述溶剂可选自甲苯、四氢呋喃等中的一种；所述冻结与解冻可经过3～5次；所述反应的温度可为55～80℃，反应的时间可为12～48h；所述沉淀剂为甲醇与乙酸乙酯的共混物，或正己烷；所述甲醇与乙酸乙酯的共混物的体积比可为：甲醇∶乙酸乙酯=（5～10）∶1。
本发明提供的这种温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物可在水中自组装成胶束，在溶液温度升高到某一温度(即最低临界溶解温度LCST)时，由可溶性迅速转变为非溶性，显示出高度温度敏感性，这种特性使得温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物在制备药物载体及靶向治疗等方面具有广泛的应用前景。
本发明通过引入多面体齐聚倍半硅氧烷（POSS），将其与良好温度敏感性和生物相容性的单体N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）和甲基丙烯酸聚乙二醇酯（OEGMA）共聚，制得一种新型温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物，由于引入无机组分，可克服纯聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚乙二醇（PEG）热性能差、力学性能低等缺点。这种聚合物可在水中形成稳定的纳米胶束，可同时负载和释放亲水和疏水药物。另外，其有突出的温度敏感性，因此具有高度的药物释放的控制程度和体内定位释放的准确性，可用作温度控制释放的药物载体。
附图说明
图1为大分子链转移剂的核磁谱图。在图1中，横坐标为化学位移Chemical shift(ppm)；溶剂为CDCl3。
图2为有机-无机杂化嵌段共聚物的的核磁谱图。在图2中，横坐标为化学位移Chemicalshift(ppm)；溶剂为CDCl3。
图3为有机-无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS10b-(NIPAM180-co-OEGMA20)，紫外分析仪测试结果图。共聚物名称中下标数字为嵌段的聚合度。
图4为有机-无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS10b-(NIPAM200-co-OEGMA15)，紫外分析仪测试结果图。共聚物名称中下标数字为嵌段的聚合度。
图5为有机-无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS10b-(NIPAM240-co-OEGMA15)，紫外分析仪测试结果图。共聚物名称中下标数字为嵌段的聚合度。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
1大分子链转移剂的制备
将MAPOSS（1.846g，1.96mmol），CDB（49mg，0.18mmol）及AIBN（1.8mL×5×10-3M,0.009mmol)溶于甲苯（0.7mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65°C聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以甲醇/乙酸乙酯=6/1为沉淀剂反复沉淀3次，得到大分子链转移剂其聚合度为10即PMAPOSS10。
2温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备
将PMAPOSS10（0.3478g，2×10-5mol），NIPAM(0.4068g，3.6×10-3mol)、OEGMA（0.176g，4×10-4mol）及AIBN（0.0007g,4×10-6mol)溶于四氢呋喃（15mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到有机-无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS10-b-(NIPAM180-co-OEGMA20)。
3温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物胶束的制备
在带有刻度的试管中以1mL THF溶解双亲嵌段共聚物（5mg），以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入2mL水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。
4最低临界互溶温度的测试
用紫外分析仪测试不同温度下的胶束溶液的透过率，其结果由图3所示，这种温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物在49℃出现突变点，即49℃为其最低临界互溶温度。
实施例2
1大分子链转移剂的制备
将MAPOSS（1.846g，1.96mmol），CDB（49mg，0.18mmol）及AIBN（1.8mL×5×10-3M,0.009mmol)溶于甲苯（0.7mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以甲醇/乙酸乙酯=6/1为沉淀剂反复沉淀3次，得到大分子链转移剂其聚合度为10即PMAPOSS10。
2温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备
将PMAPOSS10（0.3478g，2×10-5mol），NIPAM(0.452g，4×10-3mol)、OEGMA（0.132g，3×10-4mol）及AIBN（0.0007g,4×10-6mol)溶于四氢呋喃（15mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS10-b-(NIPAM200-co-OEGMA15)。
3温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物胶束的制备
在带有刻度的试管中以1mL THF溶解双亲嵌段共聚物（5mg），以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入2mL水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。
4最低临界互溶温度的测试
用紫外分析仪测试不同温度下的胶束溶液的透过率，其结果由图4所示，这种有机-无机杂化嵌段共聚物在41℃出现突变点，即41℃为其最低临界互溶温度。
实施例3
1大分子链转移剂的制备
将MAPOSS（1.846g，1.96mmol），CDB（49mg，0.18mmol）及AIBN（1.8mL×5×10-3M,0.009mmol)溶于甲苯（0.7mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以甲醇/乙酸乙酯=6/1为沉淀剂反复沉淀3次，得到大分子链转移剂其聚合度为10即PMAPOSS10。
2温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备
将PMAPOSS10（0.3478g，2×10-5mol），NIPAM(0.5424g，4.8×10-3mol)、OEGMA（0.132g，3×10-4mol）及AIBN（0.0007g,4×10-6mol)溶于四氢呋喃（15mL）中，经连续冻融脱气3～5次后在氩气保护下在65℃聚合，反应固定时间后液氮猝冷停止反应。以正己烷为沉淀剂反复沉淀3次，得到温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物PMAPOSS10b-(NIPAM240-co-OEGMA15)。
3温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物胶束的制备
在带有刻度的试管中以1mL THF溶解双亲嵌段共聚物（5mg），以0.5mL/min的速度往溶液中缓慢滴入2mL水，后在常温下敞口静置，待液面下降至2mL处即THF完全挥发后，取样进行测试。
4最低临界互溶温度的测试
用紫外分析仪测试不同温度下的胶束溶液的透过率，其结果由图5所示，这种温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物在40℃出现突变点，即40℃为其最低临界互溶温度。

Claims (10)

1.温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物，其特征在于为PMAPOSSn-b-P(NIPAMp-co-OEGMAq)，其结构式为：
其中多面体齐聚倍半硅氧烷为甲基丙烯酸酯型即MAPOSS；R为异丁基或苯基；n为聚合度，5≤n≤15；p为聚合度，150≤p≤250；q为聚合度，10≤q≤30。
2.如权利要求1所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)在希莱克管中，将MAPOSS、引发剂、链转移剂溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂中，烘干后得到大分子链转移剂PMAPOSS；
2)在希莱克管中，将大分子链转移剂PMAPOSS、引发剂、NIPAM、OEGMA溶解于溶剂中，经过冻结与解冻循环除去氧气，然后在惰性气体气氛下反应，反应后将溶液加入到沉淀剂，烘干后得到温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物。
3.如权利要求2所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述链转移剂、引发剂、MAPOSS各组分按摩尔比为：链转移剂∶引发剂∶MAPOSS＝1∶(0.02～0.2)∶(5～15)。
4.如权利要求2所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述大分子链转移剂PMAPOSS、引发剂、NIPAM、OEGMA各组分按摩尔比为：大分子链转移剂PMAPOSS∶引发剂∶NIPAM∶OEGMA＝1∶(0.02～0.2)∶(150～250)∶(10～30)。
5.如权利要求2所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述链转移剂选自二硫代苯甲酸枯基酯或二硫代苯甲酸苄基酯链转移剂。
6.如权利要求2所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰中的一种。
7.如权利要求2所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)和2)中，所述惰性气体选自氩气或氮气；所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃中的一种。
8.如权利要求2所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)和2)中，所述冻结与解冻是经过3～5次；所述反应的温度为55～80℃，反应的时间为12～48h。
9.如权利要求2所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物的制备方法，其特征在于在步骤1)和2)中，所述沉淀剂为甲醇与乙酸乙酯的共混物，或正己烷；所述甲醇与乙酸乙酯的共混物的体积比为：甲醇∶乙酸乙酯＝(5～10)∶1。
10.如权利要求1所述温度敏感型有机/无机杂化嵌段共聚物在制备药物载体及靶向治疗中的应用。
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