CN103102264A - 一类水杨酸类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水杨酸类化合物（I）的制备方法。该方法以丙烯酸酯类化合物和乙酰乙酸酯类化合物为起始原料，在碱性条件下经Michael加成和分子内Aldol缩合反应，得1,3-环己二酮类化合物，经氧化芳构化和单甲基化后，在碱性条件下与相应的卤代试剂发生C-烃化和O-烃化反应，所得C-烃化和O-烃化产物的混合物不需分离用酸处理使醚键断裂，经纯化后碱水解和酸中和，得相应的水杨酸类化合物（I）；式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R2表示H、(CH3)2C=CHCH2、H2C=CHCH2。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及一类化学结构如（I）所示的水杨酸类化合物的制备方法，
式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R2表示H、(CH3)2C=CHCH2、H2C=CHCH2。
背景技术
本发明所述的水杨酸类化合物（I）是从植物Amorpha fruticosa、Glycyrrhiza foetida和树豆（Cajanus cajan (L.) Millsp.）中分离出的一类芪类化合物，生物活性筛选结果表明，此类化合物具有广泛生物活性（如：抗病原微生物、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗糖尿病、减肥降脂、抗骨质疏松、抗脑组织缺血等），以及用于治疗和/或预防神经退行性相关疾病。为进一步研究此类化合物的作用机制、药效、药代、毒理以及构效关系，需方便快速地制备大量样品。目前，文献报道的获得此类化合物的方法主要有两种：（1）从植物中分离纯化；（2）采用简单化学试剂经全合成方法得到。利用前一种方法来制备时，存在植物资源有限，并且由于这些有效成分在植物中含量低，分离纯化操作繁琐、大量制备困难、成本高等不足；而采用全合成策略来制备此类水杨酸类化合物可有效解决上述不足，但现在公开的水杨酸类化合物（I）的全合成方法【(1) Weidner, C. et. al.Proceedings of the National Academy of Sciences 2012,109, 7257-7262；(2) Laclef, et. al. Tetrahedron Letters 2012, 53, 225-227；(3) 季兴跃等. CN 102372627A】存在制备步骤多、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、环境污染严重、收率低等问题，使其大量制备受到限制。因此，发展简便高效的全合成方法来大量制备此类化合物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备水杨酸类化合物（I）的合成新方法。
本发明所提出的制备水杨酸类化合物（I）合成新方法，是以丙烯酸酯类化合物（1）和乙酰乙酸酯类化合物（2）为起始原料，在碱性条件下经Michael加成反应，得活性中间体（3），不经分离继续进行分子内Aldol缩合反应，得1,3-环己二酮类化合物（4），所得化合物4经氧化芳构化得2,4-二羟基苯甲酸酯类化合物（5），利用甲基化试剂将4-位羟基甲基化，得单甲基化的关键中间体（6），所得化合物6在碱性条件下与相应的卤代试剂发生C-烃化和O-烃化反应，得相应的C-烃化和O-烃化产物的混合物（7）、（8）和（9），这些化合物极性非常接近，分离纯化困难，需多次柱层析纯化操作才可获得相应的纯品；在研究过程中我们发现，可将所得混合物用酸处理，即可将O-烃化产物的C-O键断裂，得到化合物6和所需中间体（8），由于这两个化合物极性差异大，采用一次柱层析即可制备得到高纯度中间体（8），并且可以回收化合物6用于下一批反应回收套用；所得中间体（8）经进一步碱水解，即可得到相应的水杨酸类化合物（I），其合成路线如下：
上述反应式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R2和R5各自独立地表示H、(CH3)2C=CHCH2、H2C=CHCH2；R3和R4各自独立地表示C1-12烷基、苄基。
对于上述合成路线，其各步骤具体描述如下：
A) 以丙烯酸酯类化合物（1）和乙酰乙酸酯类化合物（2）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下与碱作用，经Michael加成反应，得活性中间体（3），所得3不经分离继续进行分子内Aldol缩合反应，得1,3-环己二酮类化合物（4）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5~C8烷烃、邻二氯苯或芳香烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、苯、或甲苯；反应所用碱为：C1~C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、丁基锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合；优选碱为：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、氢化钾、氢化钠；丙烯酸酯类化合物（1）：乙酰乙酸酯类化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~20.0：1.0~20.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~10.0：1.0~10.0；反应温度为0~150℃，优选反应温度为室温~100℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
由步骤A) 得到的1,3-环己二酮类化合物（4）在溶剂中经脱氢剂进一步氧化芳构化得2,4-二羟基苯甲酸酯类化合物（5）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪酸、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、C5~C8烷烃、邻二氯苯或芳香烃，优选溶剂为：乙酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、或二甲苯；反应所用脱氢剂为：Br2、I2、BrCCl3、二卤化铜、二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的混合物、C1-6脂肪酸汞、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）或钯含量为1%~30%的Pd-C，优选脱氢剂为：Br2、CuBr2、CuCl2、CuCl2与MgCl2混合物、CuCl2与LiCl混合物、DDQ或醋酸汞；化合物（4）：脱氢剂的摩尔投料比为1.0：0.05~10.0，优选摩尔投料比为1.0：0.2~6.0；二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的摩尔投料比为1.0：0.1~2.0，优选摩尔投料比为1.0：0.2~1.2；反应温度为室温~150℃，优选反应温度为室温~120℃；反应时间为1~72小时，优选反应时间为2~24小时。
由步骤B) 得到的2,4-二羟基苯甲酸酯类化合物（5）在溶剂和碱性条件下与甲基化试剂作用，得单甲基化产物（6）；其中，反应所用溶剂为：***、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5~C8烷烃，优选溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃或甲苯；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1~C8醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类（如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵），优选碱为：氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或甲醇钠；所用甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；化合物（5）：甲基化试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~20.0：1.0~20.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~3.0：1.0~5.0；反应温度为0~120℃，优选反应温度为室温~80℃；反应时间为30分钟~24小时，优选反应时间为1~18小时。
由步骤C) 得到的单甲基化产物（6）在溶剂和碱性条件下与相应的卤代试剂发生C-烃化和O-烃化反应，得相应的C-烃化和O-烃化产物的混合物（7）、（8）和（9）；其中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5~C8烷烃、乙腈、邻二氯苯或芳香烃，优选溶剂为：甲醇、乙醇、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、苯或甲苯；反应所用碱为：C1~C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、丁基锂；优选碱为：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、氢化钾、氢化钠、或丁基锂；所用卤代试剂为：(CH3)2C=CHCH2X、或H2C=CHCH2X，上述X表示I、Br、或Cl；化合物（6）：卤代试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~20.0：1.0~20.0，优选摩尔投料比为1.0：1.0~5.0：1.0~5.0；反应温度为0~120℃，优选反应温度为室温~90℃；反应时间为30分钟~24小时，优选反应时间为2~18小时。
由步骤D) 得到的C-烃化和O-烃化产物的混合物（7）、（8）和（9）不需要分离纯化，在无溶剂或有溶剂条件下与酸反应，得到化合物（6）和中间体（8）；其中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3~C8脂肪酮、乙腈、1,4-二氧六环、或二甲基亚砜，优选溶剂为：水、乙酸、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、或丙酮；所用酸为：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸，优选酸为：盐酸、磷酸、甲烷磺酸；酸在反应体系中的体积比为0.1%-100%，优选体积比为1.0%-30%，反应温度为0~120℃，优选反应温度为室温~90℃；反应时间为30分钟~24小时，优选反应时间为1~8小时。
由步骤E) 得到的中间体（8）再按照文献所报道的方法经碱水解，即可得到相应的水杨酸类化合物（I）。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1 2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸甲酯（4a）的制备
在反应瓶中依次加入5-苯基-2-戊烯酸甲酯（0.12 mol）、乙酰乙酸甲酯（0.15 mol）和甲醇钠（0.36 mol），60-65℃保温反应8 h，反应结束后，加入去离子水100 ml，用盐酸水溶液中和溶液pH至酸性，水层用二氯甲烷100 ml提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸甲酯粗品，收率约95%。该粗品无需纯化可直接用于下步反应。
实施例2 2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸乙酯（4b）的制备
在反应瓶中加入5-苯基-2-戊烯酸乙酯（0.12 mol）、乙酰乙酸乙酯（0.15 mol）、甲苯60 ml和氢化钠（0.30 mol），室温保温反应18 h，反应结束后，用盐酸水溶液中和溶液pH至酸性，有机层依次用去离子水50 ml，饱和食盐水50 ml洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，即得2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸乙酯粗品，收率约90%。该粗品无需纯化可直接用于下步反应。
实施例3 2,4-二氧-6-(2-苯乙烯基)-环己甲酸乙酯（4c）的制备
操作过程同实施例2，只是将5-苯基-2-戊烯酸乙酯用5-苯基-2,4-戊二烯酸乙酯替代，氢化钠用叔丁醇锂替代，得2,4-二氧-6-(2-苯乙烯基)-环己甲酸乙酯粗品，收率约88%。该粗品无需纯化可直接用于下步反应。
实施例4 2,4-二氧-6-戊基-环己甲酸乙酯（4d）的制备
操作过程同实施例2，只是将5-苯基-2-戊烯酸乙酯用2-辛烯酸乙酯替代，氢化钠用氢化钾替代，得2,4-二氧-6-戊基-环己甲酸乙酯粗品，收率约95.5%。该粗品无需纯化可直接用于下步反应。
实施例5 2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸苄酯（4e）的制备
操作过程同实施例2，只是将乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸苄酯替代，得2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸苄酯粗品，收率约89.0%。该粗品无需纯化可直接用于下步反应。
实施例6 2,4-二氧-6-戊基-环己甲酸苄酯（4f）的制备
操作过程同实施例2，只是将5-苯基-2-戊烯酸乙酯用2-辛烯酸乙酯替代，乙酰乙酸乙酯用乙酰乙酸苄酯替代，得2,4-二氧-6-戊基-环己甲酸苄酯粗品，收率约85.0%。该粗品无需纯化可直接用于下步反应。
实施例7 2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（5a）的制备
在反应瓶中加入2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸甲酯（0.1 mol）、乙腈80 ml、氯化铜（0.2 mol）和氯化锂（0.05 mol），升温回流搅拌反应8 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷120ml，依次用10%盐酸水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，所得粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=2:1 v/v），得无色油状2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯，收率72.0%。
实施例8 2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（5b）的制备
在反应瓶中加入2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸乙酯（0.1 mol）、乙酸80 ml、乙酸汞（0.3 mol）和乙酸钠（0.3 mol），升温回流搅拌反应3 h，反应结束后，冷却至室温，加入10%盐酸水溶液50 ml，过滤，滤液中加入二氯甲烷120ml，依次用10%盐酸水溶液50 ml、去离子水50 ml和饱和NaCl水溶液50 ml洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，所得粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=2:1 v/v），得无色油状2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯，收率60.0%。
实施例9 2,4-二羟基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（5c）的制备
在反应瓶中加入2,4-二氧-6-(2-苯乙烯基)-环己甲酸乙酯（0.01 mol）、甲苯80 ml和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（0.015 mol），升温回流搅拌反应12 h，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，所得粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=2:1 v/v），得无色油状2,4-二羟基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯，收率42.0%。
实施例10 2,4-二羟基-6-戊基-苯甲酸乙酯（5d）的制备
在反应瓶中加入2,4-二氧-6-戊基-环己甲酸乙酯（0.01 mol）、乙腈40 ml、氯化铜（0.02 mol）和氯化镁（0.01 mol），升温回流搅拌反应8 h，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷50ml，依次用10%盐酸水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，所得粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=2:1 v/v），得无色油状2,4-二羟基-6-戊基-苯甲酸乙酯，收率76.0%。
实施例11 2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（5e）的制备
操作过程同实施例8，只是将2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸乙酯用2,4-二氧-6-(2-苯乙基)-环己甲酸苄酯替代，得无色油状2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯，收率52.7%。
实施例12 2,4-二羟基-6-戊基-苯甲酸苄酯（5f）的制备
操作过程同实施例9，只是将2,4-二氧-6-(2-苯乙烯基)-环己甲酸乙酯用2,4-二氧-6-戊基-环己甲酸苄酯替代，得无色油状2,4-二羟基-6-戊基-苯甲酸苄酯，收率58.5%。
实施例13 2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（6a）的制备
在反应瓶中加入2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（0.01 mol）、丙酮30 ml、无水碳酸钾（0.015 mol）和硫酸二甲酯（0.012 mol），40-50℃保温搅拌反应3 h，反应结束后，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得无色油状2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯，收率96.0%。
实施例14 2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（6b）的制备
操作过程同实施例13，只是将2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯替代，得无色油状2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯，收率93.5%。
实施例15 2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（6c）的制备
操作同实施例13，只是将2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2,4-二羟基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯替代，得无色油状2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯，收率90.8%。
实施例16 2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（6d）的制备
操作同实施例13，只是将2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2,4-二羟基-6-戊基-苯甲酸乙酯替代，硫酸二甲酯用碘甲烷替代，得无色油状2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯，收率82.0 %。
实施例17 2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（6e）的制备
操作同实施例13，只是将2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯替代，得无色油状2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯，收率88.3%。
实施例18 2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯（6f）的制备
操作同实施例13，只是将2,4-二羟基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2,4-二羟基-6-戊基-苯甲酸苄酯替代，得无色油状2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯，收率97.0%。
实施例19 2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（7A
1
）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A
1
）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（9A
1
）的制备
在反应瓶中加入2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（0.01 mol）、甲苯100 ml、氢化钠（0.02 mol）和异戊烯基氯（0.015 mol），70-75℃保温搅拌反应5 h，反应结束后，冷却至室温，有机层依次用10%盐酸水溶液50 ml、去离子水50 ml和饱和NaCl水溶液50 ml洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，所得粗品无需纯化可直接用于下步反应。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=20:1 v/v），可同时得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例20 2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（7A
3
）、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A
3
）和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（9A
3
）的制备
操作过程同实施例19，只是将异戊烯基氯用烯丙基溴替代，即可得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可同时得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例21 2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（7B
1
）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（8B
1
）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（9B
1
）的制备
操作过程同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯替代，异戊烯基氯用异戊烯基溴替代，即可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯，1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HR-ESI-MS: Calcd. for C23H28O4 [M+K]+: 407.1625, found: 407.1624；2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯，1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 11.83 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 5.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HR-ESI-MS: Calcd. for C23H28O4 [M+K]+: 407.1625, found: 407.1628；2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯，1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.31-7.28 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91-2.86 (m, 4H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ: 168.7, 159.1, 155.2, 141.6, 138.5, 137.3, 131.4, 128.4, 128.3, 125.9, 122.9, 121.8, 121.5, 120.5, 107.5, 72.3, 61.1, 55.6, 37.8, 36.1, 25.8, 25.7, 23.0, 18.0, 17.9, 14.3; HR-ESI-MS: Calcd. for C28H36O4 [M+K]+: 475.2251, found: 475.2257。
实施例22 2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（7B
3
）、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（8B
3
）和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（9B
3
）的制备
操作过程同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯替代，将异戊烯基氯用烯丙基溴替代，即可得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可同时得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例23 2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（7C
1
）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（8C
1
）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（9C
1
）的制备
操作过程同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯替代，异戊烯基氯用异戊烯基溴替代，即可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例24 2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（7C
3
）、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（8C
3
）和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（9C
3
）的制备
操作同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯替代，异戊烯基氯用烯丙基溴替代，即可得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可同时得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例25 2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（7D
1
）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（8D
1
）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（9D
1
）的制备
操作过程同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯替代，异戊烯基氯用异戊烯基溴替代，即可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例26 2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（7D
3
）、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（8D
3
）和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（9D
3
）的制备
操作同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯替代，异戊烯基氯用烯丙基溴替代，即可得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可同时得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例27 2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（7E
1
）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（8E
1
）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（9E
1
）的制备
操作同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯替代，异戊烯基氯用异戊烯基溴替代，即可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例28 2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（7E
3
）、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（8E
3
）和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯（9E
3
）的制备
操作同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯替代，异戊烯基氯用烯丙基溴替代，即可得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可同时得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸苄酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例29 2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯（7F
1
）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯（8F
1
）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯（9F
1
）的制备
操作同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯替代，异戊烯基氯用异戊烯基溴替代，即可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可得到2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例30 2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯（7F
3
）、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯（8F
3
）和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯（9F
3
）的制备
操作同实施例19，只是将2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯用2-羟基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯替代，将异戊烯基氯用烯丙基溴替代，即可得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯的混合物。取少量粗品经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可同时得到2-烯丙氧基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯、2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯和2-烯丙氧基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸苄酯，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例31 2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A
1
）的制备
将按照实施例19所制备得到的2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（7A 1 ）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（9A 1 ）混合物和乙醇20 ml加入反应瓶中，加入10%盐酸水溶液20 ml，40-45℃保温搅拌反应3 h，反应结束后，减压除去溶剂，残余物经柱层析纯化（洗脱液：石油醚-乙酸乙酯=15:1 v/v），可分别得2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ），收率41.5%；以及2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（6a），收率43.0%。
实施例32 2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（8B
1
）的制备
操作同实施例31，只是将（7A 1 ）、（8A 1 ）和（9A 1 ）混合物用实施例21所制备得到的2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（7B 1 ）、2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（8B 1 ）和2-(3-甲基丁-2-烯氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（9B 1 ）混合物替代，10%盐酸用10%磷酸替代，可分别得2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（8B 1 ），收率46.0%；以及2-羟基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸乙酯（6b），收率40.5%。
实施例33 其它化合物（8）的制备
采用实施例31和32类似方法，只是将反应原料（7A 1 ）、（8A 1 ）和（9A 1 ）用实施例20-30所得的相应混合物替代，即可制备得到相应的化合物（8），并回收相应的化合物（6）。
实施例34 2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸（IA
1
）制备
将2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ）（0.01 mol）、乙醇30 ml、去离子水30 ml和氢氧化钠（0.1 mol）加入反应瓶中，升温回流搅拌反应5 h，反应结束后，冷却至室温，减压蒸除乙醇，残余水溶液用10%盐酸水溶液中和至酸性，水层用***100 ml提取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物经乙酸乙酯-正己烷（1:1 v/v）重结晶，得白色结晶2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸，收率91.5%，m.p. 136-138℃，1H-NMR (400 MHz, acetone-d 6 ): δ: 7.30-7.27 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.19 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 4H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); 13C-NMR (100 MHz, acetone-d 6 ): δ: 174.4, 163.4, 162.1, 145.9, 143.1, 131.2, 129.2, 129.0, 126.5, 123.5, 115.2, 106.7, 105.4, 55.9, 39.9, 39.1, 25.8, 22.5, 17.8. HR-ESI-MS: Calcd. for C21H24O4 [M+Na]+: 363.1572, found: 363.1573。
实施例35 2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸（IA
3
）的制备
采用实施例34类似方法，只是将2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ）用2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 3 ）替代，即可得2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸，收率95.0%，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例36 2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸（IC
1
）的制备
采用实施例34类似方法，只是将2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ）用2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（8C 1 ）替代，即可得2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸，收率91.0%，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例37 2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸（IC
3
）的制备
采用实施例34类似方法，只是将2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ）用2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸乙酯（8C 3 ）替代，即可得2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-(2-苯乙烯基)-苯甲酸，收率91.6%，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例38 2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸（ID
1
）的制备
采用实施例34类似方法，只是将2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ）用2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（8D 1 ）替代，即可得2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸，收率88.0%，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
实施例39 2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸（ID
3
）的制备
采用实施例34类似方法，只是将2-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲氧基-6-(2-苯乙基)-苯甲酸甲酯（8A 1 ）用2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸乙酯（8D 3 ）替代，即可得2-羟基-3-烯丙基-4-甲氧基-6-戊基-苯甲酸，收率92.1%，其化学结构经1H NMR、13C NMR和HR-ESIMS确证。
Claims (8)
1.一类化学结构如（I）所示的水杨酸类化合物的制备方法，
式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R2表示H、(CH3)2C=CHCH2、H2C=CHCH2；
其特征在于包括如下步骤：
A) 以丙烯酸酯类化合物（1）和乙酰乙酸酯类化合物（2）为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下与碱作用，经Michael加成反应，得活性中间体（3），所得3不经分离继续进行分子内Aldol缩合反应，得1,3-环己二酮类化合物（4）；
上述式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R2表示H、(CH3)2C=CHCH2、H2C=CHCH2；R3和R4各自独立地表示C1-12烷基、苄基；
B) 由步骤A) 所得1,3-环己二酮类化合物（4）在溶剂中经脱氢剂进一步氧化芳构化得2,4-二羟基苯甲酸酯类化合物（5）；
上述式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R4表示C1-12烷基、苄基；
C) 由步骤B) 得到的2,4-二羟基苯甲酸酯类化合物（5）在溶剂和碱性条件下与甲基化试剂作用，得单甲基化产物（6）；
D) 由步骤C) 得到的单甲基化产物（6）在溶剂和碱性条件下与相应的卤代试剂发生C-烃化和O-烃化反应，得相应的C-烃化和O-烃化产物的混合物（7）、（8）和（9）；
上述式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R2和R5各自独立地表示H、(CH3)2C=CHCH2、H2C=CHCH2；R4表示C1-12烷基、苄基；
E) 由步骤D) 得到的C-烃化和O-烃化产物的混合物（7）、（8）和（9）不需要分离纯化，在无溶剂或有溶剂条件下与酸反应，得到化合物（6）和（8）；
F) 由步骤E) 得到的中间体（8）再按照文献所报道的方法经碱水解，即可得到相应的水杨酸类化合物（I）。
2.如权利要求1所述的水杨酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤A) 中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5~C8烷烃、邻二氯苯或芳香烃；反应所用碱为：C1~C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、丁基锂、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合；丙烯酸酯类化合物（1）：乙酰乙酸酯类化合物（2）：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~20.0：1.0~20.0；反应温度为0~150℃；反应时间为1~72小时。
3.如权利要求1所述的水杨酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤B) 中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪酸、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、乙腈、C5~C8烷烃、邻二氯苯或芳香烃；反应所用脱氢剂为：Br2、I2、BrCCl3、二卤化铜、二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的混合物、C1-6脂肪酸汞、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌或钯含量为1%~30%的Pd-C；化合物（4）：脱氢剂的摩尔投料比为1.0：0.05~10.0；二卤化铜与碱金属卤化物或碱土金属卤化物的摩尔投料比为1.0：0.1~2.0；反应温度为室温~150℃；反应时间为1~72小时。
4.如权利要求1所述的水杨酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤C) 中，反应所用溶剂为：***、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、C3~C8脂肪酮、苯、甲苯、乙腈或C5~C8烷烃；反应所用碱为：碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1~C8醇的碱金属盐、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵；所用甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；化合物（5）：甲基化试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~20.0：1.0~20.0；反应温度为0~120℃；反应时间为30分钟~24小时。
5.如权利要求1所述的水杨酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤D) 中，反应所用溶剂为：C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、C5~C8烷烃、乙腈、邻二氯苯或芳香烃；反应所用碱为：C1~C8醇的碱金属盐、碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碱金属或碱土金属氢化物、丁基锂；所用卤代试剂为：(CH3)2C=CHCH2X、或H2C=CHCH2X，上述X表示I、Br、或Cl；化合物（6）：卤代试剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0~20.0：1.0~20.0；反应温度为0~120℃；反应时间为30分钟~24小时。
6.如权利要求1所述的水杨酸类化合物（I）的制备方法，其特征在于所述步骤E) 中，反应所用溶剂为：水、C1-6脂肪酸、C1-6脂肪醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、C3~C8脂肪酮、乙腈、1,4-二氧六环、或二甲基亚砜；所用酸为：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、苯甲酸、C1-6烷基磺酸、苯磺酸、或对甲苯磺酸；酸在反应体系中的体积比为0.1%-100%，反应温度为0~120℃；反应时间为30分钟~24小时。
7.一类水杨酸类化合物，其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物，
上述式中：R1表示PhCH2CH2、PhHC=CH、CH3(CH2)3CH2；R2表示(CH3)2C=CHCH2、H2C=CHCH2；R2=R5且均不等于H；R4表示C1-12烷基、苄基。
8.如权利要求7所述化合物在制备权利要求1所述的水杨酸类化合物（I）中的应用。
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