CN103099790A - 一种含依维莫司的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含依维莫司的片剂及其制备方法，该片剂是将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，减压干燥后与填充剂、润滑剂混合均匀，压片而得，其中依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶0.5-100。本发明的片剂有利于依维莫司在胃肠道体液中的快速溶出，其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

Description

一种含依维莫司的片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种含依维莫司的片剂及其制备方法。

背景技术

依维莫司(everolimus)是西罗莫司(sirolimus)的衍生物，是一种mTOR的抑制剂，PI3K/AKT通路下游的一种丝氨酸苏氨酸激酶，由瑞士诺华公司最先研制开发，2003年首次在瑞典上市，依维莫司可以减缓肾癌细胞的生长，降低67％的死亡率，通过抑制肿瘤细胞的生长和增殖，直接作用于肿瘤细胞；通过抑制血管发生，导致肿瘤血管分布减少而发挥间接作用。

依维莫司为白色至微黄色粉末，亲脂性，25℃时水中溶解度小于0.0l％(g/ml)，因此提高其溶出度显得尤为重要。

专利CN102138903A公开了一种依维莫司口服药物组合物，通过主药和赋形剂的酸碱度调节和合理的处方配比，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制剂。然而，从依维莫司结构看，属于大环内酯类药物，易水解，酸碱条件下稳定性差，而该专利实施例用水制粒，不可避免的影响了药物的稳定性，从实施例效果来看，尽管溶出度较好，但有关物质较大。

目前，诺华上市了依维莫司的片剂和分散片，但是其中含有二叔丁基对甲酚。二叔丁基对甲酚是一种油溶性的有机化合物，因其可以和自由基产生化学反应，并减慢食物中氧化还原反应的速度，由此可以保持食物的颜色、气味和味道，主要在食品添加剂中被用作抗氧化剂。由于二叔丁基对甲酚具有低毒性，且受潮或光照都会引起变质，日本、罗马尼亚、瑞典、澳洲、美国等地都禁止在食物中加入。诺华的上市制剂中添加了抗氧剂二叔丁基对甲酚，影响产品的性质，给患者用药带来安全性隐患。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明通过大量试验研究，提供了一种含依维莫司的片剂及其制备方法。

本发明涉及的一种含依维莫司的片剂的技术方案如下：

一种含依维莫司的片剂，将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，减压干燥后与填充剂、润滑剂混合均匀，压片而得，其中依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶0.5-100。

优选地，依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶5-50。

进一步优选地，依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶10-30。

所述的一种含依维莫司的片剂，其中依维莫司与交联聚维酮混合物、填充剂和润滑剂的重量比如下：

依维莫司与交联聚维酮混合物 1份

填充剂                  1-80份

润滑剂                0.01-1份

优选地，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇中的一种或几种；所述的填充剂选自以下的一种或多种：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

进一步优选地，所述的有机溶剂为无水乙醇；所述的填充剂为乳糖；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

上述含依维莫司的片剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，减压干燥，得混合物A；

(2)将混合物A和填充剂、润滑剂混匀，压片。

所述的一种含依维莫司的片剂的制备方法，其中依维莫司与交联聚维酮混合物、填充剂和润滑剂的比例如下：

依维莫司与交联聚维酮混合物 1份

填充剂                  1-80份

润滑剂                0.01-1份。

优选地，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇中的一种或几种；所述的填充剂选自以下的一种或多种：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

进一步优选地，所述的有机溶剂为无水乙醇；所述的填充剂为乳糖；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著进步：

(1)本发明的依维莫司片剂，将依维莫司均匀分散在交联聚维酮表面，大大提高了依维莫司的亲水性，有利于依维莫司在胃肠道体液中的快速溶出。

(2)本发明的依维莫司片剂，不添加抗氧剂，提高了用药的安全性。

(3)本发明的依维莫司片剂，其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

1.1依维莫司和交联聚维酮混合物的制备

依维莫司   1份

无水乙醇   4份

交联聚维酮 0.5份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入到交联聚维酮上，减压干燥，得混合物A；

1.2依维莫司片的制备

混合物A    1份

乳糖       80份

硬脂酸镁   1份

将混合物A和乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例2

2.1依维莫司和交联聚维酮混合物的制备

依维莫司   1份

无水乙醇   400份

交联聚维酮 100份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入到交联聚维酮上，减压干燥，得混合物A；

2.2依维莫司片的制备

混合物A    1份

乳糖       1份

硬脂酸镁   0.01份

将混合物A和乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例3

3.1依维莫司和交联聚维酮混合物的制备

依维莫司    1份

氯仿        80份

交联聚维酮  30份

制备工艺：将依维莫司溶于氯仿后，加入到交联聚维酮上，减压干燥，得混合物A；

3.2依维莫司片的制备

混合物A    1份

甘露醇     0.8份

滑石粉     0.05份

将混合物A和乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例4

4.1依维莫司和交联聚维酮混合物的制备

依维莫司    1份

无水乙醇    30份

交联聚维酮  20份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入到交联聚维酮上，减压干燥，得混合物A；

4.2依维莫司片的制备

混合物A    1份

乳糖       2份

硬脂酸镁   0.03份

将混合物A和乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。

实施例5

5.1依维莫司和交联聚维酮混合物的制备

依维莫司   1份

无水乙醇   30份

交联聚维酮  10份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入到交联聚维酮上，减压干燥，得混合物A；

5.2依维莫司片的制备

混合物A    1份

乳糖       1.5份

硬脂酸镁   0.05份

将混合物A和乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。

上述实施例将依维莫司溶解在无水乙醇中，将此溶液加入到交联聚维酮中，减压旋蒸，将依维莫司均匀分布在交联聚维酮的表面，增加了接触面积，大大提高了药物亲水性，同时避免了生产过程中药物的水解，得到了一种快速溶出、稳定性好且不含抗氧剂的依维莫司制剂。

对比实施例1

原辅料均过100目筛，混合均匀，压片即得。

对比实施例2

2.1依维莫司和羧甲基淀粉钠混合物的制备

依维莫司     1份

无水乙醇     30份

羧甲基淀粉钠 20份

制备工艺：将依维莫司溶于无水乙醇后，加入到羧甲基淀粉钠上，减压干燥，得混合物A；

2.2依维莫司片的制备

混合物A    1份

乳糖       2份

硬脂酸镁   0.03份

将混合物A和乳糖、硬脂酸镁混匀，压片即得。

验证实施例

溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以0.4％十二烷基硫酸钠水溶液100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品约12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置于100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按含量测定项下的色谱条件，精密量取上述两种溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以主峰与异构体峰面积之和计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

有关物质照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相A为0.002mol/L磷酸二氢钾溶液，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱；柱温55℃。检测波长为275nm。依维莫司峰与异构体峰(相对保留时间约为1.05)的分离度应符合规定，理论塔板数按依维莫司峰计算不低于5000。

测定法临用新配，避光操作。取本品细粉适量(约相当于依维莫司2.5mg)，精密称定，置10ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰和异构体峰之外，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)。

表1各实施例制备的片剂的溶出度及有关物质测定结果

表2加速3个月后各实施例制备的片剂的溶出度及有关物质测定结果

加速条件(40℃75％RH)

从表1、表2结果看出：

实施例1-5药物溶出较快，加速稳定性好；

对比实施例1未采用将药物溶解在有机溶剂后分散在交联聚维酮上，药物溶出改善有限；

对比实施例2的崩解剂换用羧甲基淀粉钠后，药物溶出差，稳定性较差；

从实施例和对比实施例溶出结果看出，本发明将药物溶解在有机溶剂后分散在交联聚维酮上，不但提高了药物溶出度，且稳定性好，得到了较好的技术效果。

Claims (10)

1.一种含依维莫司的片剂，其特征在于：将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，减压干燥后与填充剂、润滑剂混合均匀，压片而得，其中依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶0.5-100。

2.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于：依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶5-50。

3.根据权利要求2所述的片剂，其特征在于：依维莫司和交联聚维酮重量比为1∶10-30。

4.根据权利要求1-3任一项所述的片剂，其特征在于：依维莫司与交联聚维酮混合物、填充剂和润滑剂的比例如下：

依维莫司与交联聚维酮混合物  1份

填充剂                   1-80份

润滑剂                 0.01-1份。

5.根据权利要求4项所述的片剂，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇中的一种或几种；所述的填充剂选自以下的一种或多种：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

6.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于：所述的有机溶剂为无水乙醇；所述的填充剂为乳糖；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

7.一种根据权利要求1-3任一项所述的含依维莫司的片剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，减压干燥，得混合物A；

(2)将混合物A和填充剂、润滑剂混匀，压片。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：依维莫司与交联聚维酮混合物、填充剂和润滑剂的重量比如下：

依维莫司与交联聚维酮混合物 1份

填充剂                  1-80份

润滑剂                0.01-1份。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇中的一种或几种；所述的填充剂选自以下的一种或多种：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的润滑剂选自以下的一种或多种：硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为无水乙醇；所述的填充剂为乳糖；所述的润滑剂为硬脂酸镁。