CN103087081A - 用于制备布林佐胺及其中间体的方法 - Google Patents

用于制备布林佐胺及其中间体的方法 Download PDF

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赵欢
魏彦君
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Abstract

本发明公开了一种用于制备式(II)化合物的方法，主要包括胺化反应和引入氨基保护基两个步骤。本发明还公开了通过式(II)化合物制备布林佐胺的方法，主要包括式(II)化合物的磺胺化和磺胺化产物的脱氨基保护基两个步骤。该方法通过先在C-3位引入保护基，然后在C-6位引入磺胺基，最后再脱去C-3位的保护基，使布林佐胺的合成操作更容易，安全风险和成本更低，而且明显提高了布林佐胺的总产率，从而提高了大规模工业生产的可行性和产品的市场竞争优势。

Description

用于制备布林佐胺及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种用于制备布林佐胺及其中间体的方法。
背景技术
布林佐胺(Brinzolamide)是Azopt滴眼液的药物活性成分，它由Alcon Laboratories，Inc.开发，1998年在美国上市，适用于降低高眼压症、开角型青光眼升高的眼压，并可以作为对β阻滞剂无效或者有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β阻滞剂的协同治疗药物。研究表明，布林佐胺对眼部的刺激较小，耐受性和安全性良好，是一种非常有价值的抗青光眼新药。
布林佐胺的化学名为：
R-(+)-4-乙氨基-2-(3-甲氧丙基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺胺-1，1-二氧化物
结构式为：
Figure BDA0000105080460000011
关于布林佐胺的合成，在名称为“Preparation of carbonic anhydrase inhibitors”美国专利(专利号US5344929)中，记载了如下全合成路线(路线一)：
Figure BDA0000105080460000021
路线一
上述合成路线一的主要缺点是：
1.原料3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(1-1)以及在合成中间体(1-6)时要采用的原料1-溴-3-甲氧基丙烷的价格比较贵，不利于工业化成本控制；
2.合成中间体(1-7)时产率偏低(低于70％)，而且在C-6位置引入磺酰基时要使用大于2.0当量的有机锂，增加了生产的危险性和成本；
3.产率较低。向C-6位引入磺胺基，再向C-3位引入乙胺基，这两步的产率约为40％；而从原料3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(1-1)到布林佐胺(I)的总产率大约只有15％。
另一名称为“IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF(R)-(+)-4-(ETHYIAMINO)-3，4-DIHYDRO-2-(3-METHOXYPROPYL)-2H-THIENO[3，2-E]-L，2-THIAZINE-6-SULFONAMIDE-L，L-DIOXIDE”(公开号WO2008062463)的专利文献，公开了布林佐胺的另一种合成方法(路线二)：
Figure BDA0000105080460000031
路线二
上述线路二的主要缺点是：
1.原料3-乙酰基噻吩(2-1)价格比较昂贵，不利于工业化成本控制；
2.安全风险大。合成中间体(2-4)时，在C-2位置引入磺酰基需要采用价格较贵且危险性较大的的有机锂试剂；合成中间体(2-9)时，在C-6位置引入磺酰基需要有2.0摩尔当量以上的烷基锂试剂，用量偏多，增加了成本和危险性。
3.产率低。该路线采用两种方法得到布林佐胺：(a)向C-6位引入磺酰基，再在C-3位引入乙胺基，产率低于40％；(b)先引入C-3位乙胺基，再向C-6位引入磺胺基，产率约20％。而从3-乙酰基噻吩(2-1)到布林佐胺(I)的总产率大约只有6％。
名称为“Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors”的美国专利(US5378703)，披露了布林佐胺的第三种合成方法(路线三)。该路线三的缺点是：
1.原料(3-1)或者(3-2)的价格比较昂贵；
2.合成中间体(3-3)时，C-2位引入磺酰基需用价格较贵且危险性较大的有机锂试剂；
3.合成中间体(3-9)时，引入甲氧基产率低(只有78％)，增加了原料和生产成本；
4.产率低。向C-6位引入磺胺基后，对C-3位进行氧化、还原、胺化得到布林佐胺，其产率约为20％；而从中间体(3-2)到布林佐胺(I)的总产率更低，大约只有5％。
此外，名称为“Process for the preparation of brinzolamide and intermediatesthereof”的欧洲专利(EP1985618)披露了布林佐胺的第四种合成方法(路线四)。其缺点是：
1.原料(4-1)价格比较昂贵；
2.采用L-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分消旋体(4-5)合成中间体(4-6)时，产率只有33％，过低的产率增加了成本；
3.合成中间体(4-2)时，引入甲氧基丙基基团需要采用原料3-甲氧基-1-丙胺，其价格比较贵，不利于工业化成本控制；
4.结构(4-5)经过手性拆分、胺基保护、亚硫酰化、胺化、脱保护基得到布林佐胺，产率约为22％，而且所述的路线只是几克数量的小试路线；而从原料(4-1)到布林佐胺(I)的总产率大约为12％。
Figure BDA0000105080460000051
路线三
Figure BDA0000105080460000061
路线四
总体来看，上述合成路线都存在成本高、生产操作难且安全性低、从原料到最终产物布林佐胺的总产率低等问题，因此，在一定程度上限制了布林佐胺在市场上的推广应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种用于制备式(II)化合物的方法。
其中，P是氨基保护基。
为解决上述技术问题，本发明的用于制备式(II)化合物的方法，包括如下步骤：
1)使式(1)化合物与乙胺进行胺化反应，产生式(2)化合物，化学反应式如下：
2)使式(2)化合物与氨基保护试剂反应，在C-3位引入氨基保护基，产生式(II)的化合物，化学反应式如下：
Figure BDA0000105080460000073
所述氨基保护基优选为苄基或叔丁氧羰基。
本发明要解决的技术问题之二是提供一种用上述式(II)化合物制备式(I)所示布林佐胺的方法。
为解决上述技术问题，本发明的制备布林佐胺的方法，包括如下步骤：
1)使式(II)的化合物与R-M结构的化合物以及磺胺化试剂进行磺胺化反应，产生式(3)的化合物，化学反应式如下：
Figure BDA0000105080460000081
其中，R是任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基组，M是金属(例如，碱金属锂、钠、钾)；
2)式(3)化合物用Pd/C进行氢化反应，脱去氨基保护基，得到式(I)布林佐胺，化学反应式如下：
Figure BDA0000105080460000082
所述R-M结构的化合物的摩尔用量为式(II)化合物摩尔数的0.5～2.0倍，优选为0.8～1.6倍。
当选用正丁基锂作为R-M结构的化合物时，其摩尔用量优选为式(II)化合物摩尔数的0.8～1.1倍。加入正丁基锂的温度宜控制在-65℃～-70℃。
本发明通过先在C-3位加保护基，然后在C-6位引入磺胺基，再脱去C-3位的保护基的方式，来合成结构式(I)所示的布林佐胺，解决了现有合成方法在向C-6位引入磺胺基时产率低、R-M结构化合物用量大的问题，不仅使布林佐胺的合成操作更容易，安全风险和成本更低，而且提高了布林佐胺的总产率，从而增加了工业生产的可操作性，并使产品在市场更具有成本竞争优势。
具体实施方式
以下结合具体实施例，再对本发明的方法做进一步详细的说明。以下实施例中，如无特别说明均为常规方法。
实施例1
1.胺化反应
向反应容器中加入式(1)所示的化合物1g及四氢呋喃10ml，降温至0℃，加入三乙胺0.8mL，在此温度下搅拌过夜，TLC跟踪反应结果。
降温至-10℃，加入70％的乙胺水溶液1mL，室温下反应完全。
冰浴降温，加入浓盐酸11mL，控制内温在20℃以下，搅拌1小时。
二氯甲烷20mL×2萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。
将油状物用乙酸乙酯20mL溶解，再加入20mL正己烷，搅拌，过滤，得到式(2)所示的淡黄色固体0.8g。
质谱(ESI)[M-HCl+1]＝375。
2.引入保护基(苄基)
向反应容器中加入式(2)所示的化合物0.5g，用10mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺0.34g，5℃搅拌半小时。0.4g氯化苄10分钟滴加完毕，室温下反应过夜。
依次使用1N稀盐酸10mL×2、饱和食盐水10mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到式(II)所示的油状物0.6g。
3.磺胺化反应
向反应容器中加入步骤2得到的式(II)油状物0.5g，氮气保护下加入四氢呋喃5mL。降温至-70℃，开始滴加正丁基锂0.07g，控温在-65℃以下，2小时后通入二氧化硫气体至pH值在4左右。室温下反应过夜，旋干，向残夜中加入水2.5mL，待用。
配制0.13g醋酸、0.7g羟胺氧磺酸(HOSA)和3mL水的混合液，0℃下将残夜滴加至混合物中。
反应完全后用FA(乙酸乙酯)15mL萃取，依次用饱和碳酸氢钠10mL、食盐水10mL洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋蒸至干，得结构式(3)的油状物0.47克。
4.脱保护基
向反应容器中加入步骤3得到的式(3)油状物0.2g，加入对甲苯磺酸0.25g和3mL甲醇，室温下加入5％Pd/C(50％，30毫克)进行常压氢化反应，TLC(薄层色谱)跟踪实验结果。
过滤除去Pd/C(钯碳)，减压浓缩。残夜用10mLEA和5mL饱和碳酸氢钠溶液分液，水相用5mLEA萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得黄色油状液体。加入15mL异丙醇，加热搅拌溶清，-20℃左右析晶，趁冷过滤，固体晾干得0.23克产物(布林佐胺)。
5.结果分析
测定上述最终产物的熔点和核磁共振氢谱，得到如下结果：
熔点：125-127℃
核磁共振氢谱1HNMR(400MHz，溶剂为氘代甲醇(CD3OD))：
δ：7.69(s，1H)，4.17(m，1H)，3.83～4.00(m，2H)，3.51(m，3H)，3.36(s，3H)，3.33(m，1H)，3.25(m，1H)，2.68(m，2H)，1.91(m，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)
上述测定结果证实最终产物为布林佐胺。
上述实施例的合成路线请参考路线五所示。通过该路线，得到布林佐胺的总产率为55.7％，而由上述磺胺化反应和脱保护基两步，得到布林佐胺的产率则高于60％。
Figure BDA0000105080460000111
路线五
其中，P代表氨基保护基。实施例1中，P为苄基。
上述实施例仅为本发明的一个优选实施例，对该实施例的说明不能用于限定本发明实施的范围。
除制备式(I)所示的布林佐胺外，本发明的方法还可以进一步应用于布林佐胺的盐、溶剂化物或水合物的化学合成。

Claims (9)

1.一种用于制备式(II)化合物的方法，
Figure FDA0000105080450000011
其中，P是氨基保护基，
其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)使式(1)化合物与乙胺进行胺化反应，产生式(2)化合物，化学反应式如下：
Figure FDA0000105080450000012
2)使式(2)化合物与氨基保护试剂反应，产生式(II)化合物，化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基为苄基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所述氨基保护试剂为氯化苄。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基为叔丁氧羰基。
5.基于权利要求1至4中的任一项方法，制备式(I)所示布林佐胺的方法，
Figure FDA0000105080450000021
其特征在于，所述制备布林佐胺的方法包括如下步骤：
1)使式(II)的化合物与R-M结构的化合物以及磺胺化试剂反应，产生式(3)的化合物，化学反应式如下：
Figure FDA0000105080450000022
其中，R是任意取代的脂肪基、芳基或杂芳基，M是金属；
2)式(3)化合物用Pd/C进行氢化反应，脱去氨基保护基，得到式(I)所示的布林佐胺，化学反应式如下：
Figure FDA0000105080450000023
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述R-M结构的化合物的摩尔用量为式(II)化合物摩尔数的0.5～2.0倍。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述R-M结构的化合物的摩尔用量为式(II)化合物摩尔数的0.8～1.6倍。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述R-M结构的化合物为正丁基锂，所述正丁基锂的摩尔用量为式(II)化合物摩尔数的0.8～1.1倍。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，加入所述正丁基锂的温度控制在-65℃～-70℃。
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