CN103083367B

CN103083367B - 一种氯沙坦银杏叶复方制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103083367B
Application number: CN201110338115.8A
Authority: CN
Inventors: 原永芳; 潘沛
Original assignee: THIRD AFFILIATED PEOPLE'S HOSITAL OF SHANGHAIJIAO TONG UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
Current assignee: THIRD AFFILIATED PEOPLE'S HOSITAL OF SHANGHAIJIAO TONG UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
Priority date: 2011-11-01
Filing date: 2011-11-01
Publication date: 2015-05-20
Anticipated expiration: 2031-11-01
Also published as: CN103083367A

Abstract

本发明提供了一种氯沙坦银杏叶复方制剂，银杏叶提取物与氯沙坦联合用药，能够加快氯沙坦的代谢，提高氯沙坦活性代谢产物EXP3174的血药浓度，因此，能够降低氯沙坦带来的不良反应，并起到更好的降压效果。

Description

一种氯沙坦银杏叶复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗高血压的复方制剂，尤其涉及一种中西药结合的复方制剂、以及所述复方制剂的制备方法。

背景技术

高血压是世界最常见的心血管疾病，也是是全球范围内的重大公共卫生问题，常引起心、脑、肾等脏器的并发症，严重危害着人类的健康。随着我国人口老龄化的发展，高血压发病率逐年上升，其心脑血管疾病等严重并发症已对我国人民健康构成严重威胁因此对高血压病的及时治疗有极其重要的意义。

目前临床常用的抗高血压药物包括利尿剂、肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙离子拮抗剂、中成药等。血管紧张素II受体阻断药可阻止血管紧张素II与ATI受体的结合，能对不同程度的高血压发挥效力。

氯沙坦（losartan，又称络沙坦、洛沙坦、科素亚，2-Butyl-4-chloro-1-[[2′- (1H-tetrazol-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanol）是第一个用于临床的非肽类血管紧张素II受体阻断药，能竞争性拮抗血管紧张素II受体中的AT1亚型引起的血管收缩，达到降低外周阻力治疗高血压的目的，主要用于原发性高血压。该药物的主要特点包括：

1）独特的作用机制：该药是一种非缩氨酸类的口服活性血管紧张素II受体拮抗剂，能高度地针对AII的活动部位（即AII受体）而有力地发挥阻抗作用。血管收缩是导致高血压患者血压上升的主因，而血管收缩是由于AII与AII受体结合所致。氯沙坦（科素亚）的独特之和在于只与AII受体结合，而不会粘附或阻抗其它荷尔蒙、离子管道或受体。

2）优越的耐受性：由于该药的作用机制特殊，故并不出现其它大部分抗高血压药常见的副作用。这些副作用包括钙通道阻滞剂引致的水肿，ACE抑制剂导致的干咳，乙型肾上腺素阻挤剂引致的心跳变化，以及乙型肾上腺素阻抗剂及利尿剂引致的血脂过多。它的高度精确的作用机制，能控制血压而不会影响其它心血管调节***的运作，因而可减少副作用。临床试验亦显示，百分之一或以上服药的病人，惟一的副作用发生率高于安慰剂组的是头晕。跟服用其它抗血压药的病人相比，中途停服的病人的较少。

3）效用延长：在氯沙坦（科素亚）的血浆水平消失后，仍会长时间对收缩血压及AII水平发挥功效，原因是氯沙坦会形成一种半衰期约为6.5小时的活性代谢物，因而加强其生物作用。

但单一药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物，且单一药物较易出现耐药性，由于剂量较大出现毒副反应的机率也较大。服用氯沙坦经常出现的不良反应包括：轻微而短暂的头晕、计量相关性***性低血压、罕见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿（包括：面、唇和/或舌肿胀）、腹泻、偏头痛等。

发明内容

本发明提供了一种氯沙坦和银杏叶的复方制剂，能够有效地控制血压，并减少不良反应的发生。

本发明氯沙坦银杏叶复方制剂，活性成分包括：

A）氯沙坦；

B）银杏叶提取物、或含同量所述提取物的银杏叶。

所述氯沙坦与银杏叶的重量比优选为10~400：20~600，更优选为10~400：20~500，最优选为10~400：20~480。

本发明所述氯沙坦银杏叶复方制剂可以是按照传统方法制备成口服剂型，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服溶液、缓释剂或控释剂中的任意一种剂型。

在此情况下，本发明氯沙坦银杏叶复方制剂还可以包括制药学可用的药物辅料，如矫味剂、赋形剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、溶剂等等。

本发明还提供了一种上述氯沙坦银杏叶复方制剂的制备方法，步骤包括：

步骤1，将活性成分氯沙坦与银杏叶提取物按等量递增法混合；

步骤2，将药物辅料与步骤1中制备的活性成分的混合物按照等量递增法混合；

步骤3，加入粘合剂的溶液制成软材，干燥制备成颗粒，并控制含水量为2~3%；

步骤4，干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，制成固体剂型。

上述的制备方法中，所述粘合剂溶液优选为聚维酮k-30的乙醇溶液。

上述的制备方法中，所述粘合剂溶液中，粘合剂重量百分比优选为5%。

上述的制备方法中，步骤3中所述干燥温度优选为40℃。

本发明上述内容中，银杏叶提取物可以是从银杏叶药材中提取，也可以是直接从市场购买的含银杏总黄酮和银杏内酯等有效成分的混合物，其中，银杏总黄酮含量>10%，银杏总内酯含量>2%即可。

本发明将银杏叶与氯沙坦一起使用，经动物实验验证，能够促进氯沙坦在体内的代谢生成活性代谢物EXP3174，提高了EXP3174的血药浓度，通过EXP3174对血管紧张素II的药理作用，从而产生更好的降压效果，同时能够减小氯沙坦不良反应的发生。

本发明中西药联合用药，充分发挥药物互补作用的机制增加疗效，快速达标，有利于减少不良反应，保持更长作用时间。本发明复方制剂具有见效快、副作用小，浓度升高，保护心血管功能的特点。

附图说明

图1为大鼠使用本发明氯沙坦银杏叶复方制剂与单用氯沙坦后的EXP3174平均血药浓度-时间变化曲线（n=6）；

图2为大鼠使用本发明氯沙坦银杏叶复方制剂与单用氯沙坦后的氯沙坦平均血药浓度-时间变化曲线（n=6）。

具体实施方式

本发明提供了一种氯沙坦银杏叶复方制剂，并提供了一种所述复方制剂的制备方法，本发明所述氯沙坦银杏叶复方制剂活性成分包括：A）氯沙坦；B）银杏叶提取物、或含同量所述提取物的银杏叶，还可以包括制药学可用辅料，包括矫味剂、赋形剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、溶剂等等，如微晶纤维素或纤维素衍生物、聚乙二醇、乙醇、甘露醇、水、羧甲基淀粉钠、乳糖、淀粉或预胶化淀粉、糊精、聚维酮、硬脂酸镁等等。

本发明所述氯沙坦银杏叶复方制剂可以采用传统工艺制备成各种口服剂型，如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服溶液、缓释剂或控释剂，本发明优选采用如下方法制备成固体剂型：

步骤4，干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，制成固体剂型。

其中，所述银杏叶提取物中，银杏总黄酮含量>10%，银杏总内酯含量>2%。

下面通过具体实施例对本发明氯沙坦银杏叶复方制剂、及其制备方法进行详细的介绍和描述，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1

按照重量比为1:5取原料药氯沙坦和银杏叶提取物，分别过100目筛后按等量递增法混合均匀，备用。

微晶纤维素、羧甲基淀粉纳、乳糖、淀粉分别于70℃干燥后，过100目筛，混匀；将辅料与混好的原料药按等量递增法混合均匀。

加入5%浓度的聚维酮K-30乙醇溶液溶解适量制成软材，24目筛制粒，40℃干燥，控制颗粒的含水量2~3%，过20目筛整粒。

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量10mg，银杏叶提取物含量50mg。

实施例2

按照重量比为1:4取原料药氯沙坦和银杏叶提取物，分别过100目筛后按等量递增法混合均匀，备用。

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量25mg，银杏叶提取物含量100mg。

实施例3

按照重量比为1:1取原料药氯沙坦和银杏叶提取物，分别过100目筛后按等量递增法混合均匀，备用。

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量50mg，银杏叶提取物含量50mg。

实施例4

按照重量比为1:2取原料药氯沙坦和银杏叶提取物，分别过100目筛后按等量递增法混合均匀，备用。

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量50mg，银杏叶提取物含量100mg。

实施例5

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量100mg，银杏叶提取物含量100mg。

实施例6

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量100mg，银杏叶提取物含量200mg。

实施例7

按照重量比为1:1.4取原料药氯沙坦和银杏叶提取物，分别过100目筛后按等量递增法混合均匀，备用。

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量200mg，银杏叶提取物含量480mg。

实施例8

按照重量比为1:1.2取原料药氯沙坦和银杏叶提取物，分别过100目筛后按等量递增法混合均匀，备用。

将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，含量测定后压片，制成片剂，其中每片药物中氯沙坦含量400mg，银杏叶提取物含量480mg。

取上述实施例中制备的氯沙坦银杏叶复方制剂进行动物实验（复方制剂组），并与单用氯沙坦对照组（单用药组）进行比较。

给大鼠灌喂时，本发明氯沙坦银杏叶复方制剂灌喂量按照每公斤体重服用银杏叶提取物100mg/kg，单用药组与复方制剂组大鼠服用氯沙坦的量相同，连续服用14天。

表1给出了大鼠单用氯沙坦（单用药组）和使用本发明氯沙坦银杏叶复方制剂（复方制剂组）后EXP3174和氯沙坦药代动力学参数结果（n=6）。

表1，EXP3174和氯沙坦药代动力学参数结果（n=6）

表1中，*代表与单用药组相比p<0.05，**代表与单用药组相比p<0.01。

图1给出了单用药组和复方制剂组大鼠用药后EXP3174血药浓度-时间变化曲线，图2给出了单用药组和复方制剂组大鼠用药后氯沙坦血药浓度-时间变化曲线。

虽然表1中，氯沙坦药代动力学参数没有统计学意义，但是，从图2中可以看出，复方制剂组大鼠用药后氯沙坦代谢明显加快。

通过表1和图1可以看出，银杏叶提取物能够显著影响氯沙坦体内活性代谢物EXP3174的代谢，使得EXP3174的t _max显著缩短（P<0.05），C _max、AUC_0-8和AUC_0-∞显著增加（P<0.01），Cl显著缩短（P<0.01）。

氯沙坦和EXP3174二者都能与AT1受体选择性结合、对抗血管紧张素II的药理作用，从而产生降压作用。研究显示EXP3174对血管紧张素II受体的亲和性力是氯沙坦的10倍，达峰浓度（Cmax）及药时曲线下面积（AUC）分别为氯沙坦的2倍和5~8倍；而且EXP3174在体内的半衰期较氯沙坦长；因此，本发明复方制剂能够通过影响EXP3174的代谢，从而更好地产生降压效果。

上述动物实验表明，本发明氯沙坦银杏叶复方制剂，能够加快氯沙坦的代谢，提高氯沙坦活性代谢产物EXP3174的血药浓度，因此，银杏叶提取物与氯沙坦在临床上联合用药，能够降低氯沙坦带来的不良反应，并起到更好的降压效果。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims

1.一种氯沙坦银杏叶复方制剂，其特征在于，活性成分为：

A)氯沙坦；

B)银杏叶提取物；

其中，所述氯沙坦和银杏叶提取物重量比为10～400：20～500。

2.根据权利要求1所述的氯沙坦银杏叶复方制剂，其特征在于，所述氯沙坦和银杏叶提取物重量比为10～400：20～480。

3.根据权利要求1所述的氯沙坦银杏叶复方制剂，其特征在于，所述复方制剂还包括药物辅料。

4.根据权利要求3所述的氯沙坦银杏叶复方制剂，其特征在于，所述药物辅料包括矫味剂、赋形剂、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、溶剂中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的氯沙坦银杏叶复方制剂，其特征在于，所述复方制剂为口服剂型。

6.一种制备如权利要求1所述的氯沙坦银杏叶复方制剂的方法，其特征在于，步骤包括：

步骤3，加入粘合剂的溶液制成软材，干燥制备成颗粒，并控制含水量为2～3％；

步骤4，干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合，制成固体剂型。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述粘合剂溶液为聚维酮k-30的乙醇溶液。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述粘合剂溶液中，粘合剂重量百分比为5％。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3中所述干燥温度为40℃。