CN103080090A

CN103080090A - 抗炎剂

Info

Publication number: CN103080090A
Application number: CN2011800286501A
Authority: CN
Inventors: D·J·格兰杰; D·J·福克斯
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Cambridge Enterprise Ltd
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH; Cambridge Enterprise Ltd
Priority date: 2010-06-08
Filing date: 2011-06-08
Publication date: 2013-05-01
Also published as: GB201009603D0; CA2798213A1; CO6670553A2; AP2012006560A0; BR112012031136A2; PE20131046A1; JP2013528201A; TN2012000521A1; JP2013531647A; PE20130772A1; KR20130115082A; WO2011154696A1; EP2580196A1; MX2012014290A; EP2580197A1; CO6670569A2; US20130203734A1; IL222798A0; MA34370B1; MA34369B1

Abstract

本文公开的是使用各自具有芳香族“尾基”的3-氨基内酰胺磺酰胺衍生物化合物预防或治疗炎性疾病的方法。本文描述了如由式（I）和（I’）定义的化合物和该化合物的医学用途。

Description

抗炎剂

本发明涉及芳基取代的3-氨基内酰胺衍生物及其在预防或治疗炎性疾病中的用途。

炎症是生理学宿主防御的重要组分。然而，越来越明确的是，时间或空间上不适当的炎症应答在广泛范围的疾病中有影响，所述疾病包括具有明显白细胞组分的那些（例如自身免疫疾病、哮喘或动脉粥样硬化），以及传统上未被视为涉及白细胞的疾病（例如骨质疏松症或阿尔茨海默氏病）。

趋化因子是一大家族与白细胞介素-8具有同源性的发信号分子，所述白细胞介素-8在调节生理和病理条件下中的白细胞运输中都有牵连。鉴于涉及趋化因子发信号超过五十种配体和二十种受体，该***具有通过从骨髓到外周的复杂免疫调节过程寻址白细胞，随后通过次级淋巴样器官回去的必要信息密度。然而，趋化因子***的这种复杂性首先妨碍阻滞趋化因子受体来调控炎症应答的药理学方法。已经证实，难以确定在既定炎性疾病中应抑制何种趋化因子受体以产生治疗利益。

最近以来，同时阻滞多种趋化因子信号传导的成分家族已得到描述（参见Reckless等人，Biochem J.（1999）340：803-811）。发现第一种此类因子，称为“肽3”的肽，抑制通过5种不同趋化因子诱导的白细胞迁移，同时留下响应其他化学吸引剂（例如fMLP或TGF-β）的迁移未改变。这种肽及其类似物例如NR58-3.14.3（即c（DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys）-NH₂[SEQ ID NO：1]）统称为“广谱趋化因子抑制剂”（BSCIs）。Grainger等人（2003，Biochem.Pharm.65：1027-1034）随后已显示BSCIs在一系列疾病的动物模型中具有潜在有用的抗炎活性。有趣的是，同时阻滞多种趋化因子的看起来与急性或慢性毒性无关，暗示这种方法可以是用于开发新抗炎药物的有用策略，所述新抗炎药物具有与类固醇相似的益处但具有减少的副作用。这种有利的风险：益处概况最可能起因于这些化合物出乎意料的作用机制（参见于2010年2月28日以Cambridge Enterprise Limited的名义提交的国际专利申请号PCT/GB2010/000354，和于2010年2月26日以Cambridge Enterprise Limited的名义提交的国际专利申请号PCT/GB2010/000342）。

然而，肽和类肽衍生物例如NR58-3.14.3对于在体内使用可能不是最佳的。它们合成是相当昂贵的并且具有相对不利的药物代谢动力学和药效学性质。例如，NR58-3.14.3不是经口生物可用的，并且在静脉内注射后以小于30分钟的半衰期从血浆中清除。

已采用两种平行策略以鉴定新型制备物，其保留肽3和NR58-3.14.3的抗炎性质，但具有改善的特征用于用作药物。首先，已开发了一系列肽类似物，其中一些具有比NR58-3.14.3更长的血浆半衰期，并且合成明显更便宜（参见例如WO2009/017620）。其次，已执行详细的肽结构：活性分析，以鉴定关键药效基团，且设计保留原始肽的有利性质的小型非肽结构。

这个第二种方法获得几个结构上不同系列的化合物，其保留肽的抗炎性质，包括生物碱育亨宾（yohimbine）的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及由小型组合文库鉴定的一系列N-取代的3-氨基戊二酰亚胺（参见Fox等人，2002，J Med Chem 45：360-370；WO 99/12968和WO 00/42071）。所有这些化合物是广谱趋化因子抑制剂，其保留超过非趋化因子化学吸引剂的选择性，并且其中许多已显示在体内阻滞急性炎症。

上文提及的氨基戊二酰亚胺中最有效和有选择性的是（S）-3-（十一碳-10-烯酰基）-氨基戊二酰亚胺（NR58，4），其在体外以5nM的ED₅₀抑制趋化因子诱导的迁移。这种化合物比具有更复杂的酰基侧链（例如苯甲酰基或叔丁基氧代（Boc）基团）的3-氨基戊二酰亚胺数量级更有效。因此，氨基戊二酰亚胺和氨基内酰胺BSCIs的后续研究已几乎唯一地集中于具有简单线性和分支烷基侧链的化合物。

然而，进一步的研究揭示氨基戊二酰亚胺环对血清中的酶促开环是敏感的。因此，对于一些应用（例如，其中在处理下的炎症是慢性的，例如在自身免疫疾病中），这些化合物可能不具有最佳性质，并且具有相似抗炎性质的更稳定化合物可能是更好的。

作为鉴定此类稳定类似物的方法，（S）-3-（十一碳-10-烯酰基）-氨基戊二酰亚胺的多种衍生物已就其在血清中的稳定性进行测试。作为一种衍生物，6-脱氧代类似物（S）-3-（十一碳-10-烯酰基）-四氢吡啶-2-酮，在人血清中在37℃完全稳定至少7天，但与亲本分子相比较具有显著减少的效力。

稳定的、广谱趋化因子抑制剂（BSCIs）的一个此类家族是3-氨基己内酰胺，具有7元单内酰胺环（参见例如，WO2005/053702和WO2006/016152）。然而，进一步有用的抗炎化合物也已由具有不同环大小的其他3-氨基内酰胺生成（参见例如，WO2006/134385）。对于内酰胺环的其他修饰，包括杂原子和二环内酰胺环***的引入，也获得具有BSCI活性的化合物（参见例如，WO2006/018609和WO2006/085096）。

一般而言，这些较早期研究已证实BSCI活性通过环状“首基”（3-氨基内酰胺或酰亚胺）对分子赋予，并且在一定程度上限定关于活性的结构局限性（例如在环氮上的庞大取代基对于活性是有害的，但在环大小中的变异具有很少影响）。作为BSCI，为了有活性，这种“首基” 必须具有附着的酰基“尾基”。在生理学的pH具有正电荷，具有游离或N-烷基取代的3-氨基基团的化合物作为BSCIs是完全失活的。先前公开内容已显示这种“尾基”可以通过简单的酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯接头连接至“首基”。

虽然“首”基和接头的结构对于BSCI活性是关键的，但已显示可以选择广泛多样的“尾基”，而至少在体外不影响化合物的主要药理性。因此，“尾基”的修饰已广泛用于最佳化化合物的物理和药学性质。“尾基”结构中的变化可以例如改变代谢或***的主要途径，修饰药物代谢动力学或经口生物利用度，并且因此充当所选化合物的ADME性质的主要决定簇。

尽管已知对于合适氨基内酰胺“首基”保留BSCI活性的可能“尾基”总体非常大，但一些“尾基”已描述为优选的。在一些情况下，已鉴定“尾基”的结构特征，其增加氨基内酰胺化合物的BSCI活性的效力。最明显的此类例子是2’，2’二取代的引入，伴随在尾基中的2’碳中心上（所谓的“关键碳”）的四面体sp3排列，与缺乏2’2’-二取代的有关化合物相比较，其至少在体外赋予作为BSCI的效力中的10倍增加。例如，2’2’-二甲基十二碳酰基-3-氨基己内酰胺作为BSCI在MCP-1诱导的THP-1细胞迁移测定法中比十二烷酰基-3-氨基己内酰胺（如先前公开于WO2005/053702中的），或实际上具有线性烷基“尾基”的任何其他有关化合物10倍更有效。关于分支烷基“尾基”增加的效力局限于在2’位置上的分支–3’3’-二甲基十二碳酰基-3-氨基己内酰胺不比线性烷基类似物更有效。

在其他情况下，已鉴定与改善的ADME性质相关的“尾基”的结构特征。例如，2’2’-二甲基丙酰基-3-氨基戊内酰胺的新戊酰基“尾基”促成这种分子出乎意料且特别有利的药学性质（如先前公开于WO2009/016390中的）。特别地，新戊酰基基团对于代谢是抗性的，并且因此促成这种化合物显著延长的生物半衰期。

与之形成鲜明对比，其他可能的“尾基”一般是较不优选的。例如，在2’位置上具有平面（sp2）碳中心的化合物（例如十二碳-2’，3’-烯酰基-3-氨基己内酰胺）具有作为BSCIs比相应饱和的烷基“尾基”的化合物显著更少的效力。相似地，来自戊二酰亚胺的最初文库的数据暗示在2-位置上的芳环基本上也较不太活泼（Fox等人，2002，J Med Chem 45：360-370）。总之，这两种发现已促成合理的假设：具有芳香族“尾基”例如苯甲酰基或取代的苯甲酰基的氨基内酰胺无法用作BSCIs。因此，具有BSCI活性的化合物的先前公开内容都已排除此类芳香族“尾基”。

本发明公开了各具有芳香族“尾基”的一系列3-氨基内酰胺化合物的磺酰胺类似物，以及包含该化合物的药物组合物，以及该化合物和组合物例如用于治疗炎性疾病的医学用途。令人惊讶的是，如下所示的所有化合物都具有大量BSCI活性（大于2’，3’-不饱和的酰基3-氨基内酰胺或苯甲酰基氨基戊二酰亚胺）。

在本发明的一个方面，其提供的是一种用于在炎性病症的治疗中使用的通式（I）的化合物，或其药学可接受的盐：

其中

n是1–4的整数；

k是0-5的整数，代表取代苯甲基环的C₂、C₃、C₄、C₅和/或C₆的基团数目；和

X是独立地选自下述基团中的任何一种的取代苯甲基环的线性或分支基团：烷基、卤烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨烷基、氨基二烷基、羧基和卤素。

在内酰胺环的位置3上的碳原子是不对称的，并且因此，根据本发明的化合物具有至少两种可能的对映体形式，即“R”和“S”构型。本发明涵盖两种对映体形式中的每一种和这些形式的所有组合，包括外消旋“RS”混合物。为简单起见，当结构式中未显示特定构型时，应当理解代表两种对映体形式中的每一种及其混合物。

根据本发明还提供的是一种用于在炎性病症的治疗中使用的式（I’）的化合物，或其药学可接受的盐：

其中n、k和X如上文所定义的。

在立构中心（stereocentre）上具有（S）-构型的化合物（I’）作为BSCIs比相同化合物的（R）-对映体更有效5-100倍。

另外本发明提供了一种通式（I）的化合物或其药学可接受的盐在制造用于治疗炎性病症的药物中的用途：

其中

n是1–4的整数；

X是独立地选自下述基团中的任何一种的取代苯甲基环的线性或分支基团：烷基、卤烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨烷基、氨基二烷基、羧基和卤素；

根据本发明还提供的是式（I’）的化合物或其药学可接受的盐在制造用于治疗炎性病症的药物中的用途：

其中n、k和X如上文对于通式（I）定义的。

已发现特定化合物本质上是新型的。因此，在本发明的另一个方面，提供了通式（I）的化合物：

其中n、k和X如上文对于通式（I）所定义的，

条件是：

当n=3时，在苯甲基环上的C₂-C₆的至少一个由除卤素、C₁-C₇烷基或C₁-C₇卤代烷基外的基团取代；和

当n=1，2或3时，在苯甲基环上的C₂或C₆不是氢或氟，或在苯甲基环上的C₃不是氢，卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤烷基，或在苯甲基环上的C₄不是氢，卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆卤烷基，氨基，氨基烷基或氨基二烷基，或在苯甲基环上的C₅不是氢或卤素；以及条件是该化合物不是下述的任一个：3-（2'-羧基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮、和（R）-3-(4'-甲基苯磺酰基氨基)-己内酰胺。

为免生疑惑，需要注意的是，根据本发明通式（I）的化合物不包括化合物3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮、3-（4'-氯代苯磺酰基氨基）-已内酰胺、3-（4'-溴代苯磺酰基氨基）-已内酰胺、（R）-3-（4'-三氟甲基苯磺酰基氨基）-己内酰胺、3-（4'-氯代苯磺酰基氨基）-已内酰胺和3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-已内酰胺。

而且本发明包括式（I’）的化合物：

其中n、k和X如本文对于通式（I）所定义的那样，

条件是该化合物不是下述中的任一个：（S）-3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮、（S）-3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-己内酰胺、（S）-3-（4'-溴代苯磺酰基氨基）-己内酰胺、和（S）-3-（4'-氯代苯磺酰基氨基）-己内酰胺。

WO2005/04289教导式9.0的磺酰胺化合物（91页）作为在“方案3”中制备N取代的苯磺酰胺的中间物，其中声称N取代的苯磺酰胺可以用来治疗认知障碍。本发明放弃与这些中间化合物重叠的化合物。

US2007/0037789教导氟取代的2-氧-氮杂环庚烷(azepan)衍生物可作为γ-分泌酶的抑制剂。中间化合物（例如方案1中的式IV（0085段））被用于合成那些衍生物。本发明放弃与这些中间化合物重叠的化合物。

WO2006/005486教导磺酰胺衍生物可用来治疗阿尔兹海默病或常见的癌症。中间化合物（例如依照式IV（见12页））被用来合成那些衍生物。本发明放弃与这些中间化合物重叠的化合物。

WO2007/0038669教导含二芳基胺化合物及其作为c-kit受体的调节剂的用途。多种中间化合物用于合成含二芳基胺化合物。本发明放弃与这些中间化合物重叠的任何化合物。

现有技术还公开了特定化合物，例如：

-3-（2'-羧基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮公开于Gomar等人（1991）QuantitativeStructure-Activity Relationships 10:306-332；

-3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮公开于Gut & Rudinger(1963)Collection ofCzechoslovak Chemical Communications 28:2953-2968；

-（S）-3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮公开于Maguire等人(1990)J.OrganicChem.55:948-955;

-3-（4'-溴代苯磺酰基氨基）-己内酰胺（以（S-和（R-形式，以及具有非具体化的立体化学）和（S）-3-（4'-氯代苯磺酰基氨基）-己内酰胺公开于Parker等人(2007)Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 17:5790-5795;

-3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-己内酰胺公开于WO2004/033455;和

-（R）-3-4'-甲基苯磺酰基氨基）-己内酰胺公开于DE4117507。

然而，上述现有技术化合物无一已显示具有BSCI活性，或对于治疗炎性疾病是有用的。因此，公开于本文提及的现有技术文件中的化合物决未教导或暗示我们出乎意料的发现：如本文定义的芳基取代的氨基内酰胺的磺酰胺类似物类别具有有用的BSCI活性，并且现有技术化合物在此弃权。

在本发明的另一个方面中，提供了一种包含作为活性成分的本质上如上定义的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。

药学可接受的盐特别意指另外的无机酸的盐，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或有机酸的盐，例如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐（palmoate）和硬脂酸盐。还在本发明的范围内的是，当它们可以使用时，是由碱形成的盐例如氢氧化钠或钾。对于药学可接受的盐的其他例子，可以参考“Salt selection forbasic drugs”（1986）Int.J.Pharm.33：201-217。

药物组合物可以以固体的形式，例如粉末、颗粒剂、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。合适的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。其他合适的药学可接受的赋形剂和/或载体将是本领域技术人员已知的。

根据本发明的药物组合物还可以以液态形式例如溶液、乳状液、悬液或糖浆剂存在。合适的液态载体可以是例如水、有机溶剂例如甘油或二醇、及其在水中以不同比例的混合物。

根据本发明用于医学用途的根据通式（I）和式（I’）的示例性化合物可以选自：

(S)-3-(3'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮[也可称为（S）-N-(2-氧代哌啶)-3-基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺或（S）-3-（4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-哌啶-2-酮]，

(S)-3-(2,'4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2',5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2,'6'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3,'4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3,'5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-2-氟-N-(2-氧代哌啶-3-基)苯磺酰胺[也可称为（S）-3-（2'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮]，

(S)-3-(4'-乙基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，和

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

及其药学可接受的盐。

根据本发明用于医学用途的根据通式（I）的示例性化合物、和/或根据通式（I’）的示例性化合物可以选自：

(R)-3-(4'-乙基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(R)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(R)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

及其药学可接受的盐。

根据通式（I）和式（I’）本发明的示例性化合物可以选自：

(S)-3-(3'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，6'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'，4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'，5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-2-氟-N-(2-氧代哌啶-3-基)苯磺酰胺，

(S)-3-(4'-乙基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)–四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，和

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

及其药学可接受的盐。

根据本发明用于医学用途的根据通式（I）或（I’）的示例性化合物是：

（S）-3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）-已内酰胺或其药学可接受的盐。

用于医学用途的根据通式（I’）的示例性化合物本身是（S）-3-（4'-三氟甲基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮，或其药学可接受的盐。

根据本发明，预期通过式（I）或（I’）的化合物、或其药学可接受的盐或含有其作为活性成分的药物组合物或药物进行预防或治疗的炎性病症（所述术语在本文中可与“炎性疾病”互换使用）特别包括：

-自身免疫疾病，例如多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、肠激惹综合征、克罗恩氏病；

-血管病症包括中风、冠状动脉疾病、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、动脉粥样硬化或脉管炎例如Behcet's综合征、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、Wegener's肉芽肿病、丘-斯二氏（Churg-Strauss）综合征血管炎、过敏性紫癜（Henoch-

purpura）和川崎病；

-哮喘和有关呼吸道病症例如变应性鼻炎和COPD；

-器官移植排斥和/或例如在肾移植患者中延迟的移植物或器官功能；

-银屑病；

-皮肤伤口及其他纤维性病症包括肥厚性瘢痕（瘢痕疙瘩形成）、在一般手术或妇科手术后的粘连形成、肺纤维化、肝纤维化（包括酒精性肝病）或肾纤维化，无论是特发性的还是作为潜在疾病例如糖尿病（糖尿病肾病）的结果；或

-***反应。

炎性病症可以选自自身免疫疾病、哮喘、类风湿性关节炎、特征在于升高的TNF-α水平的病症、银屑病、***反应、多发性硬化、纤维化（包括糖尿病肾病）和粘连形成。

上述临床适应症归入特征在于炎性病症或特征在于升高的TNF-α水平的病症的一般定义。

在本发明的一个方面，仅仅为了避免与现有技术（例如如上所述）的任何潜在冲突，术语炎性病症可以排除认知病症例如阿尔茨海默氏病和/或记忆丧失。

式（I）或（I’）的化合物特别用于局部递送，以及用于制备用于局部递送的药物，包括用于局部递送的乳膏和软膏，用于吸入递送的粉末、气溶胶或乳状液，和用于注射的溶液或乳状液。因此设想且随后请求保护适合于局部递送的含有一种或多种赋形剂的药物组合物。

根据本发明还提供的是通过给患者施用抗炎量的如本文定义的化合物、药物组合物或药物，治疗、改善或预防炎性疾病（包括对于任何因子的不利炎症反应）的症状的方法。

根据本发明的化合物、组合物或药物的施用可以通过局部、经口、肠胃外途径、通过肌内注射等执行。

取决于使用的制剂和施用途径，对于根据本发明的化合物、组合物或药物设想的施用剂量包含在0.1mg-10g之间。

本发明进一步涵盖由元件组成的文库，所有所述元件都具有根据式（I）或（I’）的结构，并且因此都具有在抗炎活性的特定测定法中对于就新型或改善性质筛选化合物有用的抗炎活性。

本发明包括如定义的化合物、组合物及其用途，其中化合物是水合或溶剂化物形式。除非另有说明，本发明的化合物包括其互变异构体、拆分的对映体、拆分的非对映体、外消旋混合物、溶剂化物、代谢产物、盐和药物前体，包括药学可接受的盐和药物前体。

在根据通式（I）或（I’）的上文描述的任何化合物中（本身和/或用于医学用途），n可以是2。备选地，n可以是3。

X可以是卤烷基，例如三氟甲基。

根据本发明的任何方面本身和/或用于医学用途的示例性化合物组选自根据式（I）或（I’）的化合物，其中X是卤素或卤烷基，并且其中k在1–3之间。例如，X可以是氟或氟烷基（例如三氟甲基），并且k可以在1–3之间。

特别的是，当根据本文的式容许时，苯甲基环可以是由如上定义的基团X单取代的（即k=1）。例如，苯甲基环可以是由烷基（例如，除了对-甲基）、卤代烷基（例如三氟甲基，例如对-三氟甲基[即4’-三氟甲基]）单取代的。苯甲基环可以是由卤素单取代的。苯甲基环可以是由正-羧基（即2’-羧基）单取代的。

在一个方面，当n=2时适用关于k=1的上述特征。

根据本发明，通式（I）或（I’）的化合物可以是使用下文描述的过程制备的。

定义

术语“约”指围绕所考虑的值的区间。如本专利申请中使用的，“约X”意指从X的X减去10%到X的X加上10%的区间，且优选从X的X减去5%到X的X加上5%的区间。

在本说明书中的数值范围的使用预期在本发明的范围内明确包括在该范围内的所有个别整数，以及在给定范围的最宽范围内的上和下限数目的所有组合。因此，例如，关于（尤其）待使用的本发明的化合物或组合物剂量指定的范围0.1mg-10g预期包括在0.1mg-10g之间的所有剂量，以及上和下数目的每个组合的所有亚范围，无论是否明确例示。

如本文使用的，术语“包含”应理解为意指或涵盖包含和由……组成两者。因此，当本发明涉及“包含化合物作为活性成分的药物组合物”时，这个术语预期覆盖其中可以存在其他活性成分的组合物以及仅由如定义的一种活性成分组成的组合物。

如本文使用的术语“烷基”或“烷基基团”指饱和线性或支链单价烃原子团（单价烃基），例如一个到二十个碳原子、一个到十二个碳原子、一个到六个碳原子、一个到四个碳原子、或如本文另外指定的。烷基基团的例子包括但不限于，甲基（Me、-CH₃）、乙基（Et、-CH₂CH₃）、1-丙基（n-Pr、正丙基、-CH₂CH₂CH₃）、2-丙基（i-Pr、i-丙基、-CH（CH₃）₂）、1-丁基（n-Bu、正丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃）、2-甲基-1-丙基（i-Bu、i-丁基、-CH₂CH（CH₃）₂）、2-丁基（s-Bu、仲丁基、-CH（CH₃）CH₂CH₃）、2-甲基-2-丙基（t-Bu、叔丁基、-C（CH₃）₃）、1-戊基（正戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）、2-戊基（-CH（CH₃）CH₂CH₂CH₃）、3-戊基（-CH（CH₂CH₃）₂） ₅2-甲基-2-丁基（-C（CHs）₂CH₂CH₃）、3-甲基-2-丁基（-CH（CH₃）CH（CH₃）₂）、3-甲基-l-丁基（-CH₂CH₂CH（CH₃）2）、2-甲基-l-丁基（-CH₂CH（CH₃）CH₂CH₃）、1-己基（-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃）、2-己基（-CH（CH₃）CH₂CH₂CH₂CH₃）、3-己基（-CH（CH₂CH₃）（CH₂CH₂CH₃））、2-甲基-2-戊基（-C（CHs）₂CH₂CH₂CH₃）、3-甲基-2-戊基（-CH（CH₃）CH（CH₃）CH₂CH₃）、4-甲基-2-戊基（-CH（CH₃）CH₂CH（CH₃）₂）、3-甲基-3-戊基（-C（CH₃）（CH₂CH₃）₂）、2-甲基-3-戊基（-CH（CH₂CH₃）CH（CH₃）₂）、2，3-二甲基-2-丁基（-C（CH₃） ₂CH（CH₃）₂）、3，3-二甲基-2-丁基（-CH（CH₃）C（CH₃）₃、1-庚基和1-辛基。

如本文使用的术语“卤烷基”或“卤烷基基团”指烷基基团（如上定义的）除了烷基基团的一个或多个或所有氢由卤素替换外，所述替换可以在烷基上的任何位点处，包括末端。作为例子包括但不限于，CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₂F₅CH₂CHF₂、CH₂CF₃、CHFCF₃、CF₂CF₃、CH₂Cl、CHCl₂、CCl₃、CH₂CH₂Cl、CH₂CHCl₂、CH₂CCl₃、CHClCCl₃、和CCl₂CCl₃。

如本文使用的术语“卤素（halogen）”（其可以缩写为“卤素（halo）”）或“卤素基团（halogengroup）”包括氟（F）、溴（Br）、氯（Cl）和碘（I）。

术语“羟基”或“羟基基团”指示基团“-OH”。

如本文使用的“羟烷基”或“羟烷基基团”指烷基基团（如上定义的）除了烷基基团的一个或多个或所有氢由羟基基团替换外，所述替换可以在烷基上的任何位点处，包括末端。

术语“烷氧基”或“烷氧基基团”指示经由二价氧原子与分子的剩余部分附着的如上定义的烷基基团。例子包括但不限于甲氧基（-OCH₃）、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和3-甲基戊氧基。

术语“氨基”或“氨基基团”指示基团“-NH₂”。

术语“氨烷基”或“氨烷基基团”指其中氢原子之一已由如上定义的烷基基团替换的氨基基团。

术语“氨基二烷基”或“氨基二烷基基团”指其中两个氢原子已由如上定义的烷基基团替换的氨基基团。与氮原子连接的烷基基团可以是不同或相同的。

术语“羧基”或“羧基基团”指示基团“-C（O）OH”。

术语“苯甲基环”（也称为“苯基基团”）指在上文显示的通式（I）和（I’）的化合物中的6碳芳基基团。本发明的通式的目的，定位在苯甲基环内的碳原子C₂-C₆的编号与C₁是顺时针方向，所述C₁与3-氨基内酰胺基团连接。然而，对于特定化合物就苯甲基环上的一个或多个取代基团而言的环碳的编号遵循IUPAC原则，以顺时针或逆时针方向的第二个取代基提供更小的可能位置编号。当两个或更多个取代基存在于特定化合物中时，IUPAC原则是它们以字母顺序列出。在环上的位置编号根据IUPAC原则指定至取代基，从而使得它们具有最小的可能编号（从与3-氨基内酰胺基团连接的C₁开始），以顺时针或逆时针方向计数。

如本领域技术人员应当理解的，当在通式（I）和（I’）的化合物中存在取代苯甲基环的少于5个基团时，即当k=0、12、3或4时，所述未被取代的位置或每个未被取代的位置由氢原子占据。

除非另有定义，此处使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通专家通常理解相同的含义。类似地，此处提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其他参考文献通过引用合并（当法律上容许时）。

通式（I）或（I’）的化合物的制备

一般地，此类化合物通过使以适当活化的酸（例如酰基氯）形式的“尾基”与合适的3-氨基内酰胺偶联进行制备。用于制备涵盖本文请求保护的所有化合物的、具有5、6、7和8元环的3-氨基内酰胺的方法已在文献中广泛描述。例如，我们已提供用于由鸟氨酸制备6元氨基内酰胺（参见WO2009/016390）和由赖氨酸制备7元氨基内酰胺（参见WO2005/053702）的合适方法，以及关于5和8元氨基内酰胺的方法（参见WO2006/134385）。我们已描述了关于6元氨基内酰胺的特别详细的多种合成途径，包括适合于将制造按比例放大至Kg数量级的过程（WO2009/016390）。用于合成多种环大小的3-氨基内酰胺的多种其他方法也已在文献中描述（参见例如Pellegata等人，1978，Synthesis 614-616和Boyle等人，1979，J Org Chem44:4841-4847），并且用于制备氨基内酰胺“首基”的任何合适方法可以依照本发明的方法采用。

在第二个步骤中，使3-氨基内酰胺产物与合适的磺酰基氯反应，例如如先前对于7-环氨基内酰胺描述的（Fox等人，2005，J Med Chem 48：867-74），但用磺酰基氯（RS(O₂)Cl），而不是由羧酸衍生的酰基氯（RC(O)Cl）。这个反应可以例如在氯仿或二氯甲烷中执行。最优选的反应溶剂是二氯甲烷，并且优选在碱例如Na₂CO₃或三乙胺（如通过与WO 2006/005486or Parker et al.(2007)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17:5790-5795所描述相似的方法）的存在下执行。上述反应可以在环境温度（约25℃）执行，或更一般地在20-50℃的温度执行。两个反应可以独立地执行，在反应之间分离和纯化3-氨基内酰胺，或备选地，反应可以在单个容器中执行，在其与磺酰基氯衍生前无需纯化3-氨基内酰胺。

如先前指出的（参见WO2009/016390），当通过使对映体纯的3-氨基内酰胺酰化制备根据式（I’）的对映体纯的化合物时，在酰化反应过程中必须十分小心。特别地，必须缓慢加入碱例如碳酸钠，连续监控反应容器的pH，以确保反应的pH自始至终保持低于pH9.0。例如由于碳酸钠的快速或过量添加的过量碱性增加3-氨基内酰胺的外消旋化，且获得对映体不纯的产物。

下述实施例是为了举例说明上述程序且决不应视为限制本发明的范围。

附图

图1显示根据本发明和参考实施例的化合物的多个例子的化学结构；和

图2是显示鼠亚致死内毒素血症测试的结果的图表。在该图表中，柱A显示来自对照组（1%CMC 10ml/kg p.o.）的数据，柱B显示来自用10mg/kg p.o.沙利度胺的数据，柱C显示来自用10mg/kg p.o.（S）-3-(4'-三氯甲基苯磺酰基-氨基)-四氢吡啶-2-酮（根据本发明的一个实施方案的化合物–还参见下文实施例4）的数据，以及柱D显示来自用1mg/kg p.o.somatotaxin（S）-3-(金刚烷-1-羰基)氨基已内酰胺（参见WO2006/016152）的数据。y轴显示以pg/ml表示的TNF-α水平。

实施例

在下述的实施例中，在Bruker Avance DRX 400MHz傅里叶变换机上记录¹H-NMR和 ¹³C-NMR光谱，并且在Bruker Avance DRX 300上记录¹⁹F-NMR光谱。化学位移以ppm给出，并且偶联常数J以对于最近的0.5的Hz给出。在Avatar 320上记录IR光谱。HRMS数据经由Esquire 2000获得。在设为598nm（钠D线）的光学活性AA 1000偏振计上记录[α]_D值。样品使用分光光度计级别的MeOH制备。

参考实施例1:3-（4’-甲基苯磺酰基氨基）四氢吡啶-2-酮：

将3-氨基四氢吡啶-2-酮盐酸盐（10mmol），K₂CO₃（30mmol）和4-甲基苯磺酰氯（10mmol）根据上述过程反应，以产出产物（1.64g，69%）：

ν_max/cm^-13224，1658（次级CONH，内酰胺），1598，1494（芳环），1324，1161(SO₂-N)，814，802（对-双取代的苯）。

¹HNMR：δ_H（400MHz，CDCl₃）7.77（2H，d，J 8.5，邻-H），7.29（2H，d，J8.0，间-H），5.79(1H,br d,J 1.0,C₇H₇-SO₂NH),5.56(1H,br s,CONH-CH₂),3.49-3.42(1H,m,CH-CO),3.31-3.24(2H,m,CH₂NH),2.53-2.45(1H,m,内酰胺CH₂),2.40(3H,s,CH₃),1.97-1.88(1H,m,内酰胺CH₂),1.88-1.68(2H,m,内酰胺CH₂)。

¹³C NMR:δ_C(100MHz,CDCl₃)172.2(内酰胺C=O),142.2(ipso-C),136.2(para-C),129.7(芳香族CH),127.3(芳香族CH),53.3(CH-CO),42.0(CH₂-NH),29.6(内酰胺CH₂),28.6(内酰胺CH₂),27.9(内酰胺CH₂),21.5(CH₃).

HRMS(+ESI)C₁₂H₁₆N₂O₃S+Na⁺:计算值291.0774;实测值291.0777。

参考实施例2:3-（4’-甲基苯磺酰基氨基）氮杂环庚烷-2-酮：

将3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐（10mmol），K₂CO₃（30mmol）和4-甲基苯磺酰氯（10mmol）按上述过程反应，以产出产物（1.70g，67%）：

ν_max/cm^-13393，1658（次级CONH，内酰胺），1598，1496（芳环），1324，1164(SO₂-N)，818，802（对-双取代苯)。

¹H NMR:δ_H(400MHz,CDCl₃)7.70(2H,d,J 8.5,ortho-H),7.25(2H,d,J 8.0,meta-H),6.22-6.03(2H,m,NH),3.79(1H,ddd,J 11.0,5.0,2.0,CH-CO),3.19-3.10(1H,m,CH₂NH),3.08-2.98(1H,m,CH₂NH),2.38(3H,s,CH₃),2.14-2.08(1H,m,内酰胺CH₂),2.03-1.93(1H,m,内酰胺CH₂),1.82-1.71(1H,m,内酰胺CH₂),1.70-1.54(2H,m,内酰胺CH₂),1.38-1.25(1H,m,内酰胺CH₂)。

¹³C NMR:δ_C(100MHz,CDCl₃)174.5(内酰胺C=O),143.6(ipso-C),137.2(para-C),129.9(芳香族CH),127.2(芳香族CH),55.6(CH-CO),42.4(CH₂-NH),33.6(内酰胺CH₂),28.9(内酰胺CH₂),28.2(内酰胺CH₂),21.7(CH₃)。

HRMS(+ESI)C₁₃H₁₈N₂O₃S+Na⁺:计算值305.0930;305.0938。

关于下述实施例，用于合成3-磺酰基氨基-2-氧代哌啶的一般程序是：将碳酸钾（3mmol）和（S）-3-氨基-2-氧代哌啶盐酸盐（1.5mmol）溶解于水（5ml）中，并且将溶液冷却至0℃，并且加入溶于四氢呋喃（5mL）中的取代的苯磺酰氯（1mmol）溶液。将混合物搅拌16小时，并且随后用二氯甲烷或氯仿萃取反应。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩，以产出固体。将这种固体再溶解于最低限度量的二氯甲烷中，并且通过加入石油醚40-60℃结晶。通过过滤分离固体产物，并且在戊氧基钾上干燥。

实施例1:（S）-4-氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.196g白色细粉末（48%）。mp 153-156℃；[α]²⁴ _D+30.35（c 0.1，MeOH）；ν_max/cm^-1 1656，1650（C=O，酰胺），1493（N-H，酰胺），1329（C-F），1158（-SO₂-）。分析的（C₁₁H₁₃FN₂O₃S）C，H，N：计算值C 48.52，H 4.81，N 10.29；实测值C 48.13，H 4.74，N 10.18.¹H-NMR δ_H.7.90（2H，dd，J 9和，ArH2和ArH6），7.17(2H，t，J 8.5，ArH3和ArH5)，5.82（2H，NHCH和NHCH₂），3.48(1H，dd，J 11和6，CHNH)，3.31-3.25(2H，m，CH₂NH)，2.48-2.41(1H，m，CH₂CH)，1.99-1.88(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.87-1.66(1H，m，CH₂CH). ¹³C-NMR δ_C 169.74(CHCONH)，165.1(d，J 255，ArC4)，135.2(d，J 3，CSO₂)，130.1 (d，J 9，ArC2/6)，116.4(d，J 23，ArC3/5)，53.3(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.6(CH₂CHNH)，20.8(CH₂CH₂NH).¹⁹F-NMR δ_F-105.1.HRMS(+ESI)C₁₁H₁₃FN₂O₃SNa:计算值259.0523；实测值259.0517。

实施例2:（S）-3-氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.215g灰白色细粉末(53%).mp 159-160°C;[α]²⁴ _D+29.80(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11669，1644(C=O，酰胺)，1552(N-H，酰胺)，1303(C-F)，1158(-SO₂-).分析的(C₁₁H₁₃FN₂O₃S)C，H，N：计算值C 48.52，H 4.81，N 10.29；实测值C 48.10，H 4.71，N 10.05。¹H-NMR δ_H7.69(1H，dt，J 8和1，ArH2)，7.60(1H，dt，J 8和2.5，ArH5)，7.49(1H，td，J 8和6，ArH4)，7.26(1H，tdd，J 8，2.5和1，ArH6)，5.89(1H，s，NHCH)，5.69(1H，s，NHCH₂)，3.52(1H，dd，J 11和6，CHNH)，3.32-3.27(2H，m，CH₂NH)，2.51-2.44(1H，m，CH₂CH)，1.98-1.89(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.87-1.67(1H，m，CH₂CH).¹³C-NMR δ_C 169.1(CHCONH)，162.4(d，J 250，ArC3)，141.2(d，J 7，CSO₂)，130.9(ArC5)，123.0(ArC6)，120.1(d，J 21，ArC4)，114.8(d，J24，ArC2)，53.4(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.6(CH₂CHNH)，20.7(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR

δ_F-109.4。HRMS(+ESI)C₁₁H₁₃FN₂O₃SNa：计算值295.0523；实测值295.0535。

实施例3:（S）-2-氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.197g白色粉末(48%).mp 180-183°C；[α]²⁴ _D+35.80(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11659，1647(C=O，酰胺)，1474(N-H，酰胺)，1332(C-F)，1157(-SO₂-)。分析的(C₁₁H₁₃FN₂O₃S.1/6H₂O)C，H，N：计算值C 47.99，H 4.88，N 10.18；实测值C 47.94，H 4.76，N 10.01。¹H-NMR δ_H7.87(1H，td，J 7.5和2，ArH4)，7.56(1H，dddd，J 8，7，5和2，ArH3)，7.21(2H，m，J 7.5和1，ArH5和ArH6)，6.05(1H，s，NHCH)，5.84(1H，s，NHCH₂)，3.58(1H，dt，J 10.5和6，CHNH)，3.29-3.24(2H，m，CH₂NH)， 2.51-2.43(1H，m，CH₂CH)，1.98-1.89(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.88-1.69(1H，m，CH₂CH)。 ¹³C-NMR δ_C 169.6(CHCONH)，159.2(d，J 256，ArC2)，135.2(d，J 9，ArC4)，130.6(ArC5)，127.2(d，J 14，CSO₂)，124.2(d，J 4，ArC6)，117.2(d，J 21，ArC3)，53.7(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.9(CH₂CHNH)，20.9(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-108.5。HRMS(+ESI)C₁₁H₁₃FN₂O₃SNa：计算值295.0523；实测值295.0516。

实施例4：（S）-N-（2-氧代哌啶-3-基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺

0.222g灰白色细粉末(46%)。mp 181-183°C；[α]²⁴ _D+21.15(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11669，1644(C=O，酰胺)，1552(N-H，酰胺)，1303(C-F)，1158(-SO₂-)。分析的(C₁₂H₁₃F₃N₂O₃S)C，H，N：计算值C 44.72，H 4.07，N 8.69；实测值C 44.39，H 3.98，N 8.54。¹H-NMR δ_H.8.03(2H，d，J 8，ArH2和ArH6)，7.76(2H，d，J 8，ArH3和ArH5)，5.99(1H，s，NHCH)，5.85(1H，s，NHCH₂)，3.53(1H，dd，J 11和6，CHNH)，3.31-3.26(2H，m，CH₂NH)，2.49-2.42(1H，m，CH₂CH)，1.99-1.91(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.89-1.67(1H，m，CH₂CH)。¹³C-NMR δ_C 169.5(CHCONH)，142.9(CSO₂)，134.5(q，J 32，ArC4)，127.9(ArC2/6)，126.3(q，J 4，ArC3/5)，123.3(q，J 270，CF₃)，53.4(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.7(CH₂CHNH)，20.8(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-63.1。HRMS(+ESI)C₁₂H₁₃F₃N₂O₃SNa：计算值345.0491；实测值345.0478。

实施例5：（S）-N-（2-氧代哌啶-3-基）-3-（三氟甲基）苯磺酰胺

0.156g灰白色针状晶体(32%)。mp 158-160°C；[α]²⁴ _D+22.90(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-1 1632，1614(C=O，酰胺)，1496(N-H，酰胺)，1362(C-F)，1138(-SO₂-)。分析的(C₁₂H₁₃F₃N₂O₃S)C，H，N：计算值C 44.72，H 4.07，N 8.69；实测值C 44.56，H3.93，N 8.63。¹H-NMR δ_H.8.17(1H，s，ArH2)，8.09(1H，d，J 8，ArH6)，7.82(1H，d，J 8，ArH4)，7.66(1H，t，J 7.5，ArH5)，5.97(1H，s，NHCH)，5.83(1H，s， NHCH₂)，3.55(1H，dd，J 10.5和6，CHNH)，3.32-3.26(2H，m，CH₂NH)，2.49-2.41(1H，m，CH₂CH)，1.98-1.89(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.87-1.67(1H，m，CH₂CH)。 ¹³C-NMR δ_C 169.6(CHCONH)，140.7(CSO₂)，131.7(q，J 34，ArC3)，130.5(ArC5)，129.9(ArC6)，129.4(q，J 3，ArC2)，124.5(q，J 3，ArC4)，123.2(q，J 272.5，CF₃)，53.4(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.7(CH₂CHNH)，20.8(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-62.7。HRMS(+ESI)C₁₂H₁₃F₃N₂O₃SNa：计算值345.0491；实测值345.0480。

实施例6：（S）-N-（2-氧代哌啶-3-基）-2-（三氟甲基）苯磺酰胺

0.191g灰白色细粉末(40%)。mp 161-163°C；[α]²⁴ _D+36.70(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11669，1644(C=O，酰胺)，1552(N-H，酰胺)，1303(C-F)，1158(-SO₂-)。分析的(C₁₂H₁₃F₃N₂O₃S)C，H，N：计算值C 44.72，H 4.07，N 8.69；实测值C 44.51，H 3.89，N 8.62。¹H-NMR δ_H.7.74(1H，td，J 9和3.5，ArH6)，7.42(1H，dt，J 9和4，ArH3)，7.22-7.15(2H，m，ArH4和ArH5)，6.78(1H，d，J 5，NHCH)，6.08(1H，s，NHCH₂)，4.42(1H，dt，J 11和6，CHNH)，3.35(2H，td，J 6和2，CH₂NH)，2.73(1H，dq，J 13和6，CH₂CH)，1.99-1.91(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.59(1H，dq，J 12和8，CH₂CH). ¹³C-NMR δ_C 169.9(CHCONH)，138.1(CSO₂)，132.8(ArC5)，132.2(ArC6)，131.1(ArC4)，128.7(q，J 6，ArC3)，128.1(q，J 34，ArC2)，122.9(q，J 273，CF₃)，53.7(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.9(CH₂CHNH)，20.9(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-57.9。HRMS(+ESI)C₁₂H₁₃F₃N₂O₃SNa：计算值345.0491；实测值345.0502。

实施例7：（S）-2，4-二氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.193g灰白色细粉末(44%)。mp 162-163°C；[α]²² _D+31.55(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11679，1655(C=O，酰胺)，1475(N-H，酰胺)，1342(C-F)，1160(-SO₂-)。分析的(C₁₁H₁₂F₂N₂O₃S)C，H，N：计算值C 45.51，H 4.17，N 9.65；实测值C 45.37，H 4.14， N 9.38.¹H-NMR δ_H.7.94(1H，td，J 8.5和6，ArH3)，6.9(1H，m，ArH5和ArH6)，6.09(1H，s，NHCH)，6.03(1H，s，NHCH₂)，3.65(1H，dt，J 11和5.5，CHNH)，3.35-3.29(2H，m，CH₂NH)，2.52-2.45(1H，m，CH₂CH)，2.03-1.95(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.92-1.75(1H，m，CH₂CH).¹³C-NMR δ_C 169.7(CHCONH)，165.9(dd，J 260和11.5，ArC2)，160.1(dd，J 258和13，ArC4)，131.9(d，J 10.5，ArC6)，123.9(dd，J 12.5和3.5，CSO₂)，111.6(dd，J 22和4，ArC5)，105.8(t，J 20，ArC3)，53.6(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.9(CH₂CHNH)，20.9(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-100.5(d，J 12)，-103.3(d，J 12)。HRMS(+ESI)C₁₁H₁₂F₂N₂O₃SNa：计算值313.0429；实测值313.0440。

实施例8：（S）-2，5-二氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.234g白色细粉末(54%)。mp 183-185°C；[α]²² _D+26.30(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11692，1635(C=O，酰胺)，1576(N-H，酰胺)，1352(C-F)，1166(-SO₂-)。分析的(C₁₁H₁₂F₂N₂O₃S)C，H，N：计算值C 45.51，H 4.17，N 9.65；实测值C 45.35，H 4.11，N 9.42.¹H-NMR δ_H.7.64(1H，ddd，J 7，5和3，ArH6)，7.26(2H，tq，J 8和4，ArH3和ArH4)，5.91(2H，s，NHCH和NHCH₂)，3.69(1H，dt，J 11.5和6，CHNH)，3.36-3.31(2H，m，CH₂NH)，2.55-2.47(1H，m，CH₂CH)，2.04-1.95(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.94-1.76(1H，m，CH₂CH)。¹³C-NMR δ_C 171.3(CHCONH)，169.5(CCONH)，157.7(dd，J248和2，ArC5)，155.3(dd，J 252和2，ArC2)，128.6(dd，J 26和6，CSO₂)，121.5(dd，J 26和8，ArC3)，118.5(dd，J 23.5和8.5，ArC4)，117.0(d，J 28，ArC6)，53.7(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.9(CH₂CHNH)，20.9(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-114.6(d，J 18)，-115.9(d.J 19)。HRMS(+ESI)C₁₁H₁₂F₂N₂O₃SNa：计算值313.0429；实测值313.0418。

实施例9：（S）-2，6-二氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.173g白色粗粉末(40%)。mp 152-153°C；[α]²² _D+15.95(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11659，1621(C=O，酰胺)，1493(N-H，酰胺)，1326(C-F)，1161(-SO₂-)。分析的 (C₁₁H₁₂F₂N₂O₃S)C，H，N：计算值C 45.51，H 4.17，N 9.65；实测值C 45.18，H 4.10，N 9.20.¹H-NMR δ_H.7.54(1H，qt，J 8.5和6，ArH4)，7.06(2H，t，J 8.5，ArH3和ArH5)，6.25(1H，s，NHCH)，5.93(1H，s，NHCH₂)，3.79(1H，dd，J 11.5和6，CHNH)，3.36-3.31(2H，m，CH₂NH)，2.60-2.55(1H，m，CH₂CH)，2.04-1.97(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.87(1H，qd，J 12和4，CH₂CH)。¹³C-NMR δ_C 169.7(CHCONH)，159.8(dd，J 260和4，ArC2和ArC6)，134.5(t，J 11，ArC4)，117.4(t，J 16，CSO₂)，113.0(dd，J 23和4，ArC3和ArC5)，53.8(CHNH)，41.8(CH₂NH)，28.9(CH₂CHNH)，20.9(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-107.5。HRMS(+ESI)C₁₁H₁₂F₂N₂O₃SNa：计算值313.0429；实测值313.0417。

实施例10：（S）-3，4-二氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.200g白色细粉末(46%)。mp 153-155°C；[α]²² _D+25.60(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11656，1603(C=O，酰胺)，1501(N-H，酰胺)，1331(C-F)，1160(-SO₂-)。分析的(C₁₁H₁₂F₂N₂O₃S)C，H，N：计算值C 45.51，H 4.17，N 9.65；实测值C 45.39，H 4.11，N 9.49。¹H-NMR δ_H.7.79(1H，dq，J 7和2，ArH5)，7.73(1H，t，J 8.5，ArH6)，7.34(1H，q，J 8.5，ArH2)，6.00(2H，s，NHCH和NHCH₂)，3.59(1H，dd，J 11和6，CHNH)，3.36-3.32(2H，m，CH₂NH)，2.52-2.45(1H，m，CH₂CH)，2.03-1.97(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.83(1H，qd，J 12和4，CH₂CH)。¹³C-NMR δ_C 169.6(CHCONH)，153.2(dd，J 256和11，ArC3)，150.1(dd，J 256和12，ArC4)，136.1(t，J 4，CSO₂)，124.4(q，J 3.5，ArC6)，118.2(d，J 18，ArC5)，117.4(d，J 22，ArC2)，53.4(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.7(CH₂CHNH)，20.8(CH₂CH₂NH)。¹⁹F-NMR δ_F-129.3(d，J 18)，-133.5(d.J 19)。HRMS(+ESI)C₁₁H₁₂F₂N₂O₃SNa：计算值313.0429；实测值313.0417。

实施例11：（S）-3，5-二氟-N-（2-氧代哌啶-3-基）苯磺酰胺

0.193g灰白色细粉末(44%)。mp 170-174°C；[α]²² _D+21.10(c 0.1，MeOH)；ν_max/cm^-11658，1604(C=O，酰胺)，1491(N-H，酰胺)，1332(C-F)，1163(-SO₂-)。分析的C₁₁H₁₂F₂N₂O₃S)C，H，N：计算值C 45.51，H 4.17，N 9.65；实测值C 45.42，H 4.12，N 9.41。¹H-NMR δ_H.7.49(1H，ddt，J 11，6.5和2.5，ArH4)，7.05(2H，tt，J 8.5和2，ArH2和ArH6)，6.09(2H，s，NHCH和NHCH₂)，3.64(1H，dd，J 11.5和6，CHNH)，3.36-3.32(2H，m，CH₂NH)，2.52-2.45(1H，m，CH₂CH)，2.04-1.96(2H，m，CH₂CH₂NH)，1.84(1H，qd，J12和6，CH₂CH)。¹³C-NMR δ_C 169.6(CHCONH)，162.8(dd，J252和13，ArC3和ArC5)，142.8(t，J 8.5，CSO₂)，110.9(dd，J 21和7，ArC2和ArC6)，108.5(t，J 25，ArC4)，53.5(CHNH)，41.9(CH₂NH)，28.6(CH₂CHNH)，20.8(CH₂CH₂NH)。 ¹⁹F-NMR δ_F-105.4。HRMS(+ESI)C₁₁H₁₂F₂N₂O₃SNa：计算值313.0429；实测值313.0431。

实施例12：（S）-3，（4’-乙基苯磺酰基氨基）-氮杂环庚烷-2-酮

将(S)-3-氨基-氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(0.55g，3.34mmoles)溶于水中(20mL)并冷却至0°C。加入在二氯甲烷(30mL)中的4-乙基苯磺酰氯(5mmoles)和三乙胺(1.3mL，9mmoles)并且将反应搅拌过夜。并且用二氯甲烷萃取反应，用pH2缓冲液（3×20mL）洗涤，之后真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯75:25至0:100）纯化产物以产出作为白色固体的产物0.17g(19%)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.72(d，2H，J 8，CH-C-Et)，7.28(d，2H，J 8，CH-C-SO₂)，6.40(br.t，1H，J 6，NH-C1)，6.18(d，1H，J 5，NH-CH)，3.83-3.74(m，1H，CH-C4)，3.19-3.11(m，1H，H1)，3.03(ddd，1H，J 16，11.5，5.5，H1)，2.08(q，2H，J 8，H5)，2.15-2.09(m，1H，H4)，2.0-1.95(m，1H，H2)，1.80-1.77(m，1H，H3)，1.66-1.52(m，2H，H3 & H4)，1.37-1.26(m，1H，H2)和1.23(t，3H，J 8，H6)；δ_C(100MHz，CDCl₃)174.4(C＝O)，149.5(C-Et)，137.2(C-SO₂)，126.2(CH苯基)，55.4(CH-NH)，42.2(C1)，33.4(C4)，28.8(C5)，28.6(C2)，28.0(C3)和15.1(C6)；ESIm/z 100%，319.1(MNa⁺)和58%，614.6(M₂Na⁺)；HR ESIm/z(C₁₁₄H₂₀N₂O₃SNa⁺要求319.1087)实测值319.1085；[α]²⁵ _D(c=0.235，CHCl₃)+128.79。

实施例13：（R）-3-（4'-乙基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮

将(R)-3-氨基-γ-内酰胺(4mmoles)溶解水(20mL)中，并且冷却至0℃。加入在二氯甲烷(25mL)中的4-乙基苯磺酰氯（4mmoles）和三乙胺（1.7mL，12mmoles），并且将反应搅拌过夜。用二氯甲烷萃取反应，并用pH2缓冲液（3×20mL）洗涤，在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯:甲醇75:25:0至0:90:10）纯化产物，以产出作为白色固体的产物0.25g(21%)；δ_C(100MHz，CDCl₃)170.0(C＝O)，149.7(C-Et)，136.2(C-SO₂)，129.1，128.6，127.5(CH苯基)，55.3(CH-NH)，41.9(C1)，28.8(C3)，28.5(C4)，20.8(C2)和15.1(C5)；ESI m/z 100%，305.1(MNa⁺)和56%，586.7(M₂Na⁺)；HR ESI m/z(C₁₃H₁₈N₂O₃SH⁺要求283.1111)实测值283.1114；

实施例14：(S)-3-(4'-丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮

将(S)-3-氨基-氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(1.15g，7mmoles)溶解H₂O(20mL)中，并且冷却至0℃。加入在二氯甲烷(30mL)中的4-丁基苯磺酰氯（7mmoles）和三乙胺(2.95mL，21mmoles)，并且将反应搅拌过夜。用二氯甲烷萃取反应，并用pH2缓冲液（3×20mL）洗涤，在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯75:25至0:100）纯化产物，以产出作为白色固体的产物δ_H(400MHz，CDCl₃)7.76(d，2H，J 8，CH-CBu)，7.31(d，2H，J 7.5，CH-C-SO₂)，6.76(br.t，1H，J 6，NH-C1)，6.28(d，1H，J 5，NH-CH)，3.85(ddd，1H，J 11，5，2，CH-C4)，3.24-3.16(m，1H，H1)，3.06(ddd，1H，J 15，12，5，H1)，2.68(t，2H，J 8，H5)，2.18-2.11(m，1H，H4)，2.03-1.93(m，1H，H3)，1.84-1.73(m，1H，H2)，1.69-1.55(m，4H，H3，H4 & H6)，1.38(六重峰（sextet），2H，J 7.5，H7)，1.36-1.25(m，1H，H2)和0.95(t，3H，J 7.5，H8)；δ_C(100MHz， CDCl₃)175.6(C＝O)，148.3(C-Bu)，137.1(C-SO₂)，129.1，127.0(CH苯基)，55.3(CH-NH)，42.1(C1)，35.5(C4)，33.3(C5)，33.1(C3)，28.6(C6)，28.0(C7)，22.3(C2)和13.9(C8)；ESI m/z 100%，670.6(M₂Na⁺)，86%，347.1(MNa⁺)和43%，325.1(MH⁺)。

实施例15：(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮

将(S)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐(2.35g，9.18mmoles)溶解水(20mL)中，并且冷却至0℃。加入在THF(40mL)中的4-叔丁基苯磺酰氯（1.92g，8.25）和三乙胺(3.5mL，25mmoles)，并且将反应搅拌过夜。真空去除THF，产物溶于乙酸乙酯，用pH2缓冲液（3×20mL）洗涤，在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯50:50:0至0:80:20）纯化产物，以产出作为白色固体的产物0.67g(25%)；mp 189-190°C；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.74(d，2H，J 8.5，CH-C-^tBu)，7.47(d，2H，J 8.5，CH-C-SO₂)，6.27(br.t，1H，J6.5，NH-C1)，6.19(d，1H，J 4.5，NH-CH)，3.88-3.81(m，1H，CH-C4)，3.21-3.12(m，1H，H1)，3.05(ddd，1H，J 14.5，11.5，5，H1)，2.19-2.13(m，1H，H4)，2.02-1.96(m，1H，H3)，1.81-1.74(m，1H，H2)，1.71-1.54(m，2H，H3 & H4)，1.33-1.29(m，1H，H2)和1.31(s，3H，C(CH ₃)₃)；δ_C(100MHz，CDCl₃)175.5(C＝O)，156.4(C-C(CH₃)₃)，137.0(C-C=O)，126.8，126.1(CH苯基)，55.4(CH-NH)，42.3(C1)，35.2(C(CH₃)₃)，33.5(C4)，31.1(C(CH₃)₃)和28.7(C2)，28.0(C3)；υ_max/cm^-1：3219(NH吲哚（indole）)，2968(C-H)，1668(酰胺C=O)，1594(芳香族)，1361(SO₂)和1159(SO₂)；ESI m/z 100%，347.1(MNa⁺)和26%，670.6(M₂Na⁺)；HR ESI m/z(C₁₆H₂₄N₂O₃SH⁺要求325.1580)实测值325.1580；[α]²³ _D(c=0.532，CHCl₃)+109.68。

实施例16:(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮

将(S)-3-氨基-γ-内酰胺(10mmoles)溶解水(40mL)中，并且冷却至0℃。加入在二氯甲烷(25mL)中的4-叔丁基苯磺酰氯(1.88g，8.08mmoles)和三乙胺(3.5mL，25mmoles)，并且将反应搅拌过夜。此反应用二氯甲烷（3×20mL）萃取，并用pH 2缓冲液（3×20mL）洗涤有机相，并在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚:乙酸乙酯：甲醇50:50:0至0:80:20）纯化产物，以产出作为白色固体的产物0.76g(30%)；mp 155-156°C；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.79(d，2H，J 8.5，CH-C-^tBu)，7.47(d，2H，J 8.5，CH-SO₂)，6.38(br.s，1H，NH-C1)，5.98(d，1H，J 3.5，NH-CH)，3.51-3.46(m，1H，CH-C4)，3.28-3.22(m，2H，H1)，2.49-2.42(m，1H，H3)，1.93-1.87(m，1H，H2)，1.86-1.67(m，2H，H2 & H3)和1.31(s，9H，C(CH ₃)₃)；δ_C(100MHz，CDCl₃)170.1(C＝O内酰胺)，156.5(C-C(CH₃)₃)，136.0(C-SO₂)，127.1，126.2(CH苯基l)，53.2(CH-NH)，41.8(C1)，35.2(C(CH₃)₃)，31.1(C(CH₃)₃)，28.4(C3)和20.7(C2)；ESI m/z 100%，333.1(MNa⁺)和44%，642.6(M₂Na⁺)；υ_max/cm^-1：3220(NH)，2946(C-H)，1665，1596(芳香族)，1331(SO₂)和1134(SO₂)；HR ESI m/z(C₁₅H₂₂N₂O₃SH⁺要求311.1424)实测值311.1425；[α]²³ _D(c=0.525，CHCl₃)+122.92。

实施例17：（R）-3-（4'-叔丁基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶-2-酮

将(R)-3-氨基-γ-内酰胺(2.5mmoles)溶解于水（30mL）中并且冷却至0℃。加入溶于二氯甲烷(25mL)中的4-叔丁基苯磺酰氯(0.61g，2.62mmoles)和三乙胺(1.1mL，7.5mmoles)，并且将反应搅拌过夜。用二氯甲烷（3×20mL）萃取反应，用pH2缓冲液（3×20mL）洗涤有机层，在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯75:25至0:100）纯化产物，以产出作为白色固体的产物0.33g(43%)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.80(d，2H，J 8.5，CH-C-^tBu)，7.50(d，2H，J 8.5，CH-SO₂)，5.99(br.s，1H，NH-C1)，5.90(br.d，1H，J 2，NH-CH)，3.51-3.46(m，1H，CH-C4)，3.31-3.26(m，2H，H1)，2.53-2.43(m，1H，H3)，1.96-1.89(m，1H，H2)，1.85-1.69(m，2H，H2 & H3)和1.32(s，9H，C(CH ₃)₃)；δ_C(100MHz，CDCl₃)169.9(C＝O内酰胺)，156.6(C-C(CH₃)₃)，135.8(C-SO₂)，127.2，126.2(CH苯基)，53.3(CH-NH)，42.0(C1)，35.2(C(CH₃)₃)，31.1(C(CH₃)₃)，28.5(C3)和20.8(C2)；ESI m/z 37%，642.6(M₂Na⁺)；HR ESI m/z(C₁₅H₂₂N₂O₃SH⁺要求 311.1424)实测值311.1427；[α]²⁵ _D(c=0.114，CHCl₃)-116.52。

实例18：(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮

将(S)-3-氨基-氮杂环庚烷-酮盐酸盐(0.73g，4.45mmoles)溶解于水（30mL）中并且冷却至0℃。加入二氯甲烷(25mL)中的4-辛基苯磺酰氯(2.2mmoles)）和三乙胺(0.93mL，6.6mmoles)，并且将反应搅拌过夜。用二氯甲烷（3×20mL）萃取反应，用pH 2缓冲液（3×20mL）洗涤有机层，在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯50：50至0：100）纯化产物，以产出作为白色固体的产物0.49g(59%)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.71(d，2H，J 8.5，CH-C-Oct)，7.25(d，2H，J 8.5，CH-CSO₂)，6.68(dd，1H，J7.5，5，5NH-C1)，6.22(d，1H，J 5，NH-CH)，3.81(ddd，1H，J 2，5，11CH-C4)，3.20-3.311(m，1H，H1)，3.02(ddd，1H，J 16，11.5，5，H1)，2.63(t，2H，J 8，H5)，2.12-2.07(m，1H，H4)，1.98-1.93(m，1H，H3)，1.79-1.72(m，1H，H2)，1.65-1.55(m，4H，H3，H4 & H5)，1.33-1.21(m，11H，H2，H7，H8，H9，H10 & H11)和0.86(t，3H，J 7，H12)；δ_C(100MHz，CDCl₃)174.6(C＝O内酰胺)，148.4(C-Oct)，137.2(C-SO₂)，129.1，128.8(CH苯基)，127.0(CH苯基)，55.3(CH-NH)，42.1(C1)，35.8(C4)，33.3(C5)，31.8(C3)，31.0(C6)，29.4(C7)，29.2(C8)，28.6(C9)，28.0(C10)，22.7(C2)，22.6(C11)和14.1(C12)；ESI m/z 100%，403.2(MNa⁺)和40%，381.2(MH⁺)；HR ESIm/z(C₂₀H₃₂N₂O₃SH⁺要求381.2206)实测值381.2205。

实施例19：(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮

将(S)-3-氨基-γ-内酰胺(2.5mmoles)溶解于水（40mL）中并且冷却至0℃。加入二氯甲烷(25mL)中的4-辛基苯磺酰氯(1.34mmoles)和三乙胺(0.57mL，4mmoles)，并且将反应搅拌过夜。用二氯甲烷（3×20mL）萃取反应，用pH 2缓冲液（3×20mL）洗涤有机层，在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯：甲醇50：50：0至0：80：20）纯化产物，以产出作为白色固体的产物0.31g(63%)；mp 98-99°C；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.76(d，2H，J，CH-C-Oct)，7.27(d，2H，J 8，CH-CSO₂)，6.50(b r.s，1H，NH-C1)，6.00(d，1H，J 2.5，NH-CH)，3.51-3.45(m，1H，CH-C3)，3.27-3.31(m，2H，H1)，2.62(t，2H，J 7，H4)，2.45-2.36(m，1H，H3)，1.92-1.85(m，1H，H2)，1.80-1.67(m，2H，H2&H3)，1.62-1.55(m，2H，H5)，1.31-1.20(m，10H，H6，H7，H8，H9&H10)和0.85(t，3H，J 7，H11)；δ_C(100MHz，CDCl₃)170.1(C＝O内酰胺)，148.5(C-Oct)，136.3(C-SO₂)，129.1(CH苯基)，127.3(CH苯基)，53.2(CH-NH)，41.8(C1)，35.9(C4)，31.8(C5)，31.0(C3)，29.4(C6)，29.3(C7)，29.2(C8)，28.4(C9)，22.7(C10)，20.7(C2)和14.1(C11)；ESIm/z 100%，389.2(MNa⁺)和36%，367.2(MH⁺)；HR ESIm/z(C₁₉H₃₀N₂O₃SNa⁺要求389.1869)实测值389.1865；υ_max/cm^-1：3207(NH)，2920(C-H)，1664，(C=O)，1544(芳香族)，1310(SO₂)和1188(SO₂)；[α]²⁴ _D(c=0.515，CHCl₃)+99.97。

实施例20：（R）-3-（4'-辛基苯磺基氨基）-四氢吡啶-2-酮

将(R)-3-氨基-γ-内酰胺(2.5mmoles)溶解于水(30mL)中并且冷却至0℃。加入溶于二氯甲烷(25mL)中的4-辛基苯磺酰氯(1.34mmoles)和三乙胺(0.57mL，，4mmoles)，并且将反应搅拌过夜。用二氯甲烷（3×20mL）萃取反应，用pH2缓冲液（3×20mL）洗涤有机层，在真空中浓缩。通过二氧化硅柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯50：50至0：100）纯化产物，以产出作为白色固体的产物0.22g(45%)；δ_H(400MHz，CDCl₃)7.76(d，2H，J 8，CH-C-Oct)，，7.26(d，2H，J 8，CH-CSO₂)，，6.85(br.s，1H，NH-C1)，，6.14(d，1H，J 3，NH-CH)，，3.52-3.46(m，1H，CH-C3)，，3.23-3.16(m，2H，H1)，，2.62(t，2H，J 7，H4)，2.38-2.31(m，1H，H3)，1.87-1.81(m，1H，H2)，1.74-1.65(m，2H，H2 & H3)，1.62-1.54(m，2H，H5)，1.32-1.20(m，10H，H6，H7，H8，H9 & H10)和0.84(t，3H，J 7，H11)；δ_C(100MHz，CDCl₃)170.2 (C＝O内酰胺)，148.4(C-Oct)，136.5(C-SO₂)，129.0(CH苯基)，127.3(CH苯基)，53.2(CH-NH)，41.5(C1)，35.8(C4)，32.0(C5)，31.8(C3)，29.4(C6)，29.3(C7)，29.1(C8)，25.5(C9)，22.7(C10)，20.7(C2)和14.1(C11)；ESI m/z 15%，389.2(MNa⁺)；HR ESI m/z(C₁₉H₃₀N₂O₃SNa⁺要求389.1869)实测值389.1872；[α]²⁵ _D(c=0.238，CHCl₃)-102.94。

本发明化合物的药理学活性研究

A.MCP-1诱导的白细胞迁移的抑制

测定法原理

本发明的化合物的生物学活性可以使用广泛范围的体外白细胞迁移功能测定法中的任何一种加以证实，包括但不限于Boyden室和相关的transwell迁移测定法、琼脂糖下迁移测定法和直接可视化室（例如Dunn Chamber）测定法。例如，为了验证对趋化因子（而不是其他化学吸引剂）诱导的白细胞迁移的抑制，可使用来自Neuroprobe（Gaithersburg，MD，USA）的96孔微小transwell测定***。该***的测定原理：这个测定***由通过多孔膜分开的两个室（上部区室和下部区室）组成，将化学吸引剂置于下部区室中，将细胞置于上部区室中，在37℃温育一段时间后，细胞朝向有化学吸引剂的下部区室移动，并且下部区室中的细胞数目与化学吸引剂的活性成正比（相对于一系列对照）。

这种测定法适用于众多的不同白细胞群。例如，可以使用新鲜制备的人外周血白细胞。备选地，可以使用本领域技术人员众所周知的方法，例如密度梯度离心法或磁珠分离制备的白细胞亚群，包括多形核细胞或淋巴细胞或单核细胞。备选地，可以使用已作为人外周血白细胞模型的永生化细胞系，包括但不限于作为单核细胞模型的THP-1细胞或作为幼稚T细胞模型的Jurkat细胞。

测定法的一系列可变条件均不影响本发明化合物对趋化因子诱导的白细胞迁移的抑制，但本发明在此仅提供特定条件下的具体的实验例，证实本发明化合物对趋化因子诱导的白细胞迁移的抑制，该实验例不限定本发明化合物的使用范围。

材料

transwell迁移***由Neuroprobe，Gaithersburg，MD，USA制造。

使用的板是ChemoTx板（Neuroprobe 101-8）和30μl透明板（Neuroprobe MP30）。

盖氏平衡盐溶液购自Sigma（Sigma G-9779）。

无脂肪酸BSA购自Sigma（SigmaA-8806）。

MTT，即3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四氮唑购自Sigma（Sigma M-5655）。

不含酚红的RPMI-1640购自Sigma（Sigma R-8755）。

THP-1细胞系（欧洲细胞培养物中心）用作白细胞细胞群。

实验步骤

下述步骤用于测试本发明化合物对MCP-1诱导的白细胞迁移的抑制：

首先，制备待置于上部区室中的细胞悬液。通过离心（770xg；4分钟）使THP-1细胞形成团块，用含有1mg/ml BSA的盖氏平衡盐溶液（GBSS+BSA）洗涤，并重复洗涤一次后，重悬浮于小体积的GBSS+BSA中，并用标准血球计计数。随后，根据需要的细胞数目调整GBSS+BSA的体积，使细胞最终密度为4.45x10⁶个细胞/ml。这可确保在每25μl溶液中存在100,000个THP-1细胞，所述的细胞悬液将置于板的上部室中。

检测一个化合物对MCP-1诱导的迁移能力的抑制，需准备两批细胞。将终浓度为4.45x10⁶个细胞/ml的THP-1细胞悬液分成两管。向一个管中加入在合适溶剂中合适终浓度的抑制剂（例如在至多1%DMSO中以终浓度1μM）。向第二个管中加入等体积的GBSS+BSA加上适当的溶剂（例如至多1%DMSO），做对照。

接下来，制备待置于下部区室中的化学吸引剂溶液。将MCP-1在GBSS+BSA中稀释，终浓度为25ng/ml。同细胞悬液一样分成两管。向一个管中加入与加入细胞悬液相同终浓度的测试化合物，而向另一个管中加入等体积的GBSS+BSA加上适当的溶剂（例如至多1%DMSO）。

应当指出当确定用于下部区室的MCP-1终浓度和上部区室的细胞终浓度时，需要考虑加入测试化合物的液体体积。

制备好用于下部室的化学吸引剂溶液和用于上部室的细胞溶液后，就应装配迁移室。将29μl合适的化学吸引剂溶液置于室的下部孔内。每种条件的至少一式三份重复平行测定。一旦所有下部室已填充，就依照制造商的说明书将多孔膜应用于室。最后，将25μl合适的细胞溶液应用于每个上部室。将塑料盖置于整个器械上以防止蒸发。

将装配好的室在37℃、5%CO₂温育2小时。同样将在GBSS+BSA中悬浮的细胞悬液在等同条件下在管中温育：这些细胞将用于构建测定细胞数目的标准曲线，以测定迁移至下部室中的细胞数量。

温育结束后，从上部室中轻轻取出液体细胞悬液，并且将20μl用PBS配置的终浓度为20mM的冰镇EDTA加入上部室中，并将该器械在4℃温育15分钟。这个步骤可使附着至膜下侧的任何细胞落入下部室内。

温育后，将滤器用GBSS+BSA小心地冲洗，以洗掉EDTA，随后去除滤器。

迁移到下部室内的细胞数目可以通过许多方法进行测定，包括直接计数、用荧光或放射性标记物标记或使用活体染料。通常，我们利用活体染料MTT。将3μl MTT原液加入每个孔中，并且随后将板在37℃温育1-2小时，在这个过程中细胞内的脱氢酶将可溶性MTT转换为不溶性蓝色甲臜产物，其可以使用分光光度计定量测定。

平行地，建立8点标准曲线。从加入上部室中的1x10⁵细胞数目开始，用GBSS+BSA依次以2倍倍比稀释下降，将细胞以25μl加入板中，并加入3μl MTT原液。将标准曲线板连同迁移板一起温育。

温育结束后，从下部室中小心地去除液体，小心不扰乱沉淀的甲臜产物。在短暂风干后，将20μl DMSO加入每个下部室中，以溶解蓝色染料，并且使用96孔板酶标仪测定在595nm处的吸光度。随后将每个孔的吸光度带入标准曲线中，以计算每个下部室中的细胞数目。

通过在25ng/ml MCP-1存在下下部区室的平均细胞数目减去未添加MCP-1时到达下部区室的平均细胞数目，测定MCP-1刺激的迁移。

通过比较多种浓度测试物质存在或不存在下出现的MCP-1诱导的迁移来计算测试物质对迁移的影响。通常，迁移的抑制表示为化合物的存在下阻断MCP-1诱导的迁移百分比。对于大多数化合物，通过测定在一系列不同化合物浓度（一般范围为1nM-1μM或在弱活性化合物的情况下更高）下出现的MCP-1诱导的迁移的抑制来构建剂量应答曲线。每种化合物的50%抑制活性表示为使MCP-1诱导的迁移减少50%所需的化合物浓度（ED₅₀浓度）。

结果

测试实施例1–14化合物，并且在这个测试中显示化合物的ED₅₀为100nM或更低。

B.体内测定法

使用鼠亚致死内毒素血症模型测试本发明的实施例化合物的抗炎功效。这个模型已广泛用于证实化合物在体内的抗炎效应-Fox等人，2009，J Med Chem.52（11）：3591-3595。

简言之，该方法如下：在内毒素（LPS）攻击前一小时，雌性CD1小鼠（28-30g，~7周龄）以10ml/kg的剂量通过口管饲法给药，药物或化合物提前用无菌的1%CMC溶解。用无内毒素PBS配置的含有675,000内毒素单位LPS（大肠杆菌菌株0111:B4（编号L4130）），腹膜内注射内毒素攻击。将小鼠静置两小时后，在末端麻醉下抽血，取得血液。并制备血清，并等分贮存于-20℃。根据制造商说明书（R and D Systems）通过ELISA测量血清TNF-α水平。

处理每个组中的8只动物，并且排除每个组中具有最高和最低TNF-α水平的动物的数据，报道剩余6只动物的平均值和标准误。

通过经口管饲法给药的单次剂量的（S）-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮（参见实施例4；化合物也被称为(S)-N-(2-氧代哌啶-3-基)-4-(三氟甲基)-苯磺酰胺），可60-70%抑制内毒素刺激的TNF-α水平（参见图2）。使用(S)-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮对TNF-α水平的体内抗炎活性与阳性对照化合物沙利度胺（thalidomide）的最大有效剂量的活性相当。沙利度胺作为抗炎剂应用于临床，减少TNF-α水平，用来治疗麻风病。(S)-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮在体内的抗炎活性也与更早期的somatotaxin(S)-3-(金刚烷-1-羰基)氨基已内酰胺相当（参见WO2006/016152）。

这些数据证实本发明的化合物，与其它含有抗炎成分并用于治疗各种的疾病的抗炎剂相比较，具有临床上有用的体内抗炎活性。

Claims

1.一种在炎性病症的治疗中使用的通式（I）的化合物，或其药学可接受的盐：

其中

n是1–4的整数；

X是独立地选自下述基团中的任何一种的取代苯甲基环的线性或分支基团：烷基、卤烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氨基二烷基、羧基和卤素。

2.一种在炎性病症的治疗中使用的式（I’）的化合物，或其药学可接受的盐：

其中n、k和X如权利要求1中定义的。

3.通式（I）的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途：

其中

n是1-4的整数；

k是0-5的整数，代表取代苯甲基环的基团数目；和

4.式（I’）的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途：

其中n、k和X如权利要求3中定义的。

5.一种通式（I）的化合物：

其中n、k和X如权利要求1中定义的，条件是：

当n=3时，在所述苯甲基环上的C₂-C₆的至少有一个由除卤素、C₁-C₇烷基或C₁-C₇卤代烷基之外的基团所取代；和

当n=1，2或3，在所述苯甲基环上的C₂或C₆不是氢或氟，或

所述苯甲基环上的C₃不是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基，或C₁-C₆卤烷基，或

所述苯甲基环上的C₄不是氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤烷基，氨基、氨基烷基或氨基二烷基，或

所述苯甲基环上的C₅不是氢或卤素；

条件是所述化合物均不是下述中的任一个：3-（2'-羧基苯磺酰基氨基）-四氢吡啶基-2-酮，和（R）-3-(4'-甲基苯磺酰基氨基)-己内酰胺。

6.一种式（I’）的化合物：

其中n、k和X如权利要求1或权利要求5中任一项中定义的，

条件是所述化合物不是下述中的任一个:（S）-3-（4'-甲基苯磺酰基氨基）四氢吡啶基-2-酮，（S）-3-(4'-甲基苯磺酰基氨基)-己内酰胺，（S）-3-（4'-溴代苯磺酰基氨基）-己内酰胺和（S）-3-（4'-氯代苯磺酰基氨基）-己内酰胺。

7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求5或6中任一项中定义的化合物或其药学可接受的盐和至少一种药学可接受的赋形剂和/或载体。

8.根据任何前述任一权利要求的化合物、用途或组合物，其中n=2。

9.根据任何前述任一权利要求的化合物、用途或组合物，其中n=3。

10.根据任何前述权利要求的化合物、用途或组合物，其中X是卤烷基，例如三氟甲基。

11.根据权利要求1、2或5中任一项的化合物，或根据权利要求3或4的用途，其中所述化合物选自：

(S)-3-(3'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，6'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'，4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'，5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-2-氟-N-(2-氧代哌啶-3-基)苯磺酰胺，

(S)-3-(4'-乙基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔-丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔-丁基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，和

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

及其药学可接受的盐。

12.根据权利要求1或5的化合物，或根据权利要求3的用途，其中所述化合物选自：

(R)-3-(4'-乙基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(R)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，和

(R)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

及其药学可接受的盐。

13.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：

(S)-3-(3'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-氟代苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(2'，6'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'，4'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(3'，5'-二氟苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-2-氟-N-(2-氧代哌啶-3-基)苯磺酰胺，

(S)-3-(4'-乙基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，

(S)-3-(4'-叔丁基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-氮杂环庚烷-2-酮，和

(S)-3-(4'-辛基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，

及其药学可接受的盐。

14.根据权利要求1或2的化合物，或根据权利要求3或4的用途，其中所述化合物是(S)-3-(4'-甲基苯磺酰基氨基)-己内酰胺，或其药学可接受的盐。

15.根据权利要求2或6的化合物，或根据权利要求4的用途，其中所述化合物是(S)-3-(4'-三氟甲基苯磺酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，或其药学可接受的盐。

16.根据权利要求1-2中任一项的化合物，或根据权利要求3或4中任一项的用途，其中所述炎性病症选自自身免疫疾病、哮喘、类风湿性关节炎、特征在于升高的TNF-α水平的病症、银屑病、***反应、多发性硬化、纤维化（包括糖尿病肾病）和粘连形成。

17.根据权利要求16的化合物或用途，其中所述炎性病症是粘连形成。

18.根据权利要求16或权利要求17的化合物或用途，其中所述化合物是局部施用的。

19.一种通过给患者施用抗炎量的如任何前述任一权利要求中定义的化合物、药物组合物或药物，治疗、改善或预防炎性疾病（包括对于任何因子的不利炎症反应）的症状的方法。

20.一种由元件组成的文库，所有所述元件都具有如权利要求1–18中任一项中定义的根据式（I）或（I’）的结构，并且因此都具有在抗炎活性，其能用于在特定抗炎活性测定法中针对新型或改善性质筛选化合物。