CN103071154A - 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗 - Google Patents

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Abstract

用起因子XA抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗。本发明涉及使用包含[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺的组合治疗剂来治疗血栓形成疾病的方法及其药物组合物。

Description

用起因子XA抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗
本申请是发明名称为“用起因子XA抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗”的申请日为2008年04月11日的PCT/US2008/004760号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200880019506.X。
技术领域
本发明通常涉及使用因子Xa抑制剂和其它试剂的组合来治疗血栓形成性疾病的新的药物组合物和方法。
背景技术
本发明特别地涉及血液凝固和血行，在血行中凝固作用参与保持损伤、炎症、疾病、先天性缺陷、功能障碍或其它破坏之后哺乳动物循环的完整性。血块形成包括在损伤之后，纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，该纤维蛋白聚合形成网状结构以恢复止血作用。在血栓形成性疾病中，类似的过程会引起血管闭塞。纤维蛋白原向纤维蛋白的转化是由凝血酶催化的，凝血酶是血液凝固级联中一系列反应的最终产物。因子Xa是一种丝氨酸蛋白酶，其是负责维持血管脉管***中的凝血酶形成的唯一的酶。因此，抑制因子Xa被认为是一种有效的抗凝血策略。
美国专利No.6,376,515B2和6,835,739B2(将其内容引入本文作为参考)公开了一种特异性的因子Xa抑制剂化合物[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺(化合物A)，其具有下述结构：
Figure BDA00002647771100021
化合物A
因为对于疾病比如急性冠状动脉综合征的治疗可能需要组合给药抗凝血剂和抗血小板剂，这是一种能够增加慢性治疗期间的功效以及较高的患者顺应性的组合。然而，一些目前的抗凝血治疗剂不适于组合治疗。例如，华法林，一种目前可获得的用于慢性用途的抗凝血药，需要使用国际标准化比率(ESTR)凝固测定的剂量调整，以避免血液稀释过度和出血的危险。因此，其不可能与抗血小板剂以固定的剂量组合使用。进一步地，虽然一些抗凝血剂和抗血小板剂可适于组合治疗，但是它们不能提供足够的治疗益处。例如，最近的临床研究检验了磺达肝素(fondaparinux)(一种抗凝血剂)和阿司匹林或氯吡格雷对患者的作用。在整个研究过程中，患者继续感受到血栓形成事件。(FifthOrganization to Assess Strategies in Acute Ischemic SyndromesInvestigators等人，N.Engl.J，Med.2006，354(14)：1464-76)。
因此，存在具有功效增强的联合固定剂量的抗凝血剂与抗血小板剂的组合治疗剂的需要。进一步，存在用于患有血栓形成性疾病与其它共存病症比如高血压或炎症的患者的组合治疗剂的需要。
发明内容
本发明提供包括具有下述结构的因子Xa抑制剂的组合治疗剂的方法和药物组合物：
其具有化学名称[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，在本文中可称为“化合物A”。
该化合物已经显示出治疗与不期望的血栓形成相关的病症的能力。进行治疗不期望的血栓形成的患者通常需要接受另外的心脏和/或血管治疗。
当通过药效试验测定时，化合物A显示出具有可预测的抗凝水平。这点更详细地描述在实施例2和3中。因此，预期化合物A可以令人惊奇地和出人意料地以固定的、非剂量调整的方式与其它治疗血栓形成性疾病的治疗剂组合使用。进一步预期当与某些其它治疗剂组合提供时，化合物A显示出协同作用，其可以通过更好的功效或安全性特征来证实。
本发明提供治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的新的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的化合物A，[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺或其可药用盐和治疗有效量的另一种治疗剂。所述其它的有效治疗剂选自抗血小板剂、抗凝血剂、炎症试剂、降血压剂及其组合。在一个实施方案中，化合物A和其它治疗剂可以与另一种试剂组合，所述另一种试剂选自凝血抑制因子、血栓溶解剂、抗心律不齐试剂、胆固醇或甘油三酯试剂及其组合。
本发明还涉及药物组合物，其包括下式的化合物：
Figure BDA00002647771100041
其具有化学名称[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，和另一种治疗剂，其包括抗血小板剂、抗凝血剂、炎症试剂及其组合。
附图说明
图1和图2显示了在人类研究中，化合物A的血浆浓度和凝血酶生成制的相关性。
图3显示了在人类研究中，化合物A的血浆浓度和抗因子Xa单位的相关性。
具体实施方式
本发明涉及使用化合物A与另一种治疗剂的组合来治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法和组合物。在更详细地描述本发明之前，首先定义下述术语。
I.定义
应当指出，除非上下文另有清楚地规定，如本文和权利要求书中使用的单数形式的“一个(种)”或“所述”包括复数指示。因此，例如，在组合物中提及“可药用载体”包括两种或多种可药用载体，诸如此类。
必须进一步指出，基于它们的预期用途或作用机制对某些治疗剂的分类是基于本领域技术人员的一般知识，并且仅仅用于分类的目的。除非上下文另有清楚的规定，声称的机制并不意味着用作对所述治疗剂的限制。某些治疗剂可以通过两种或多种机制起作用，或者能够用于治疗两种或多种病症。也应当理解，在各个类型中给出的具体试剂仅仅是举例，而不意味着限制本发明的范围。
如本文使用的术语“包括”是指所述组合物和方法包括列举的成分，但不排除其它的。当用于定义组合物和方法时，“由...组成”应当指排除任何对用于预期目的的所述组合实质上重要的其它成分。因此，基本上由在本文中定义的成分组成的组合物将不排除来自分离和纯化方法的痕量染污物和药学可接受的载体，比如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由...组成”应当指排除超过痕量的其它成分和给药本发明组合物的实质性方法步骤。由这些转换术语(transition terms)定义的实施方案都在本发明的范围之内。
本发明提供使用含有化合物A和其它治疗剂的组合治疗剂来治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法。“治疗”患者中的疾病或病症指1)预防哺乳动物出现疾病或病症，特别是易感染或还没有显示出疾病或病症的症状的哺乳动物；2)抑制疾病或病症或阻止阻止其发展；或3)改善或引起疾病或病症消退。
术语“哺乳动物”包括表达因子Xa的生物体。哺乳动物的实例包括小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、马、熊、猴子、犬、猫，且优选人类。表达因子Xa的转基因生物体也包括在该定义内。
术语“以不期望的血栓形成为特征的病症”指任一种下述的病症，但不限于其：(a)血栓形成介导的急性冠状动脉综合征，包括心肌梗死、不稳定心绞痛、顽固性心绞痛、血栓溶解疗法后或冠状动脉血管成形术后发生的闭塞性冠状动脉血栓，(b)血栓形成介导的脑血管综合征，包括栓子性中风、血栓形成性中风或短暂缺血性发作，(c)静脉***中出现的血栓形成性综合征，包括自发地或在恶性肿瘤、外科手术或创伤的情形(setting)中出现的深部静脉血栓形成或肺栓子，(d)凝血病，包括弥漫性血管内凝血(包括败血症性休克或其它感染、外科手术、妊娠、创伤或恶性肿瘤的情形，无论与多器官衰竭有关或无关)、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎、或与肝素诱导的血小板减少相关的血栓形成性疾病，(e)与体外循环相关的血栓形成性并发症(例如，肾透析、心肺动脉分流手术或其它氧合过程、血浆去除术)，(f)与装置相关的血栓形成性并发症(例如，心脏或其它血管内导管***、主动脉内球囊泵、冠状动脉支架或心脏瓣膜)和(g)涉及安装假体装置的那些。
“治疗有效量”指化合物A或共同给药本发明的治疗剂的量，当组合给药时，该量能有效地治疗目标疾病或病症。在某些实施方案中，治疗有效量为组合中每个试剂的量，其足以用于组合治疗而有效地减少、治疗或预防不期望的血栓形成。在某些实施方案中，预期组合治疗中一种或所有试剂的治疗有效量都比当单独使用时需要产生相同水平的作用所需要的量低。治疗有效量根据如下条件变化：特定组合、待治疗的受试者和疾病病症、受试者的体重和年龄、疾病病症的严重性、遵循的剂量给药方案、给药时间、给药方式等，所有这些都可以由本领域普通技术人员容易地确定。
“低治疗剂量”指比当治疗剂用作单一试剂时的最佳剂量低的剂量，但是当用于本文描述得组合时，其能提供治疗效果。
“抗血小板剂”或“血小板抑制剂”为通过预防血小板聚集来阻断血块形成的试剂。存在基于其活性的几类抗血小板剂，包括GPIlb/IIIa拮抗剂，比如阿昔单抗(Reo
Figure BDA00002647771100061
)、依替巴肽
Figure BDA00002647771100062
和替罗非班
Figure BDA00002647771100063
P2Y12受体拮抗剂，比如氯吡格雷
Figure BDA00002647771100064
噻氯匹啶
Figure BDA00002647771100065
坎格雷洛、替卡格若拉(也称为AZD 6140)和普若速格瑞(也称为CS-747和LY640315)；磷酸二酯酶III(PDE III)抑制剂，比如西洛他唑双嘧达莫
Figure BDA00002647771100067
和阿格若克斯
Figure BDA00002647771100068
(阿司匹林/缓释双嘧达莫)；血栓素合酶抑制剂，比如呋格雷酸、奥扎格雷、利多格雷和伊波格雷；血栓素A2受体拮抗剂，比如伊非曲班、雷马曲班、特波格雷、Servier S 18886(具有化学名称3-{6-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸，得自de Recherches InternationalesServier，Courbevoie France)；凝血酶受体拮抗剂，比如SCH530348(具有化学名称乙基(1R，3aR，4aR，6R，8aR，9S，9aS)-9-((E)-2-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙烯基)-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2，3-C]呋喃-6-基氨基甲酸酯(由Schering Plough Corp.，New Jersey，USA)描述在US20040192753Al和US2004/0176418Al中)，p选择蛋白抑制剂，比如Way-197697((也称为PSI-697，具有化学名称2-(4-氯苄基)-3-羟基-7，8，9，10-四氢苯并[H]喹啉-4-羧酸)或Way-290421(具有化学名称2-(4-氯苯基)环丙基)-3-羟基-8-(三氟甲基)喹啉-4-羧酸，得自Wyeth，New Jersey，USA)；和非甾体抗炎药(NSAIDS)，比如阿司匹林
Figure BDA00002647771100069
布洛芬(
Figure BDA000026477711000610
Figure BDA000026477711000611
)、萘普生(
Figure BDA000026477711000613
)、舒林酸
Figure BDA000026477711000614
吲哚美辛
Figure BDA000026477711000615
甲灭酸酯、屈
Figure BDA00002647771100071
昔康、双氯芬酸(
Figure BDA00002647771100072
Figure BDA00002647771100073
)、苯磺唑酮和吡罗昔康
Figure BDA00002647771100075
在NSAIDS之中，阿司匹林(ASA)和吡罗昔康是优选的。如下所述的β阻滞剂和钙离子通道阻滞药也具有血小板-抑制作用。
“抗凝血剂”或“抗凝血药”为预防血块形成的试剂。抗凝血剂的实例包括，但不限于凝血酶的特异性抑制剂、因子IXa、因子Xa、因子XIa、因子XIIa或因子VIIa、肝素和衍生物、维生素K拮抗剂和抗组织因子抗体。凝血酶的特异性抑制剂的实例包括水蛭素、比伐卢定
Figure BDA00002647771100076
达比加群
Figure BDA00002647771100077
阿加曲班和来匹卢定
Figure BDA00002647771100078
肝素和衍生物的实例包括未分馏的肝素(unfractionatedheparin)(UFH)，低分子量肝素(LMWH)比如依诺肝素
Figure BDA00002647771100079
dalteparin
Figure BDA000026477711000710
和达那肝素
Figure BDA000026477711000711
合成五糖，比如磺达肝素
Figure BDA000026477711000712
维生素K拮抗剂的实例包括华法林
Figure BDA000026477711000713
苯考马(phenocoumarol)、醋硝香豆素
Figure BDA000026477711000714
氯茚二酮、双香豆素、二苯茚酮、双香豆乙酯、苯丙香豆醇、苯茚二酮和噻氯香豆素。“可注射的抗凝血药”是通过注射给药的抗凝血剂。可注射的抗凝血药的实例为未分馏的肝素、低分子量肝素和合成五糖。
“抗炎剂”是用于治疗炎症病症或疾病的试剂。抗炎剂的实例包括非甾体抗炎剂阿司匹林
Figure BDA000026477711000715
吡罗昔康
Figure BDA000026477711000716
吲哚美辛
Figure BDA000026477711000717
美沙拉秦
Figure BDA000026477711000718
柳氮磺吡啶
Figure BDA000026477711000719
甲氨蝶呤
Figure BDA000026477711000720
来氟米特
Figure BDA000026477711000721
肿瘤坏死因子拮抗剂，比如阿达木单抗
Figure BDA000026477711000722
依那西普
Figure BDA000026477711000723
和英夫利昔单抗
Figure BDA000026477711000724
白细胞介素1受体拮抗剂，比如阿那白滞素环氧合酶-2抑制剂和类风湿性关节炎试剂。
“降血压剂”或“抗高血压剂”是用于治疗高血压的试剂，高血压是一种其中血压长期高于正常值的病症。持续性高血压是中风、心脏病发作、心力衰竭和动脉的动脉瘤的一个危险因子，并且是慢性肾衰竭的主要原因。降血压剂的实例包括钙离子通道阻滞药，比如维拉帕米(
Figure BDA000026477711000726
异搏定
Figure BDA000026477711000727
)、盐酸地尔硫
Figure BDA000026477711000729
氨氯地平
Figure BDA000026477711000730
和硝苯地平(
Figure BDA000026477711000731
)；利尿剂，比如氢***、美托拉宗
Figure BDA000026477711000733
呋塞米
Figure BDA000026477711000734
布美他尼
Figure BDA000026477711000735
螺内酯
Figure BDA000026477711000736
和依普利酮
Figure BDA000026477711000737
β-肾上腺素能拮抗剂(β阻滞剂)，比如美托洛尔
Figure BDA00002647771100081
纳多洛尔
Figure BDA00002647771100082
吲哚洛尔***噻吗洛尔
Figure BDA00002647771100085
和倍他洛尔血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，比如卡托普利
Figure BDA00002647771100087
贝那普利
Figure BDA00002647771100088
依那普利
Figure BDA00002647771100089
赖诺普利(
Figure BDA000026477711000810
Figure BDA000026477711000811
)、福辛普利
Figure BDA000026477711000812
雷米普利
Figure BDA000026477711000813
培哚普利
Figure BDA000026477711000814
喹那普利
Figure BDA000026477711000815
莫昔普利和群多普利
Figure BDA000026477711000817
血管紧张素2受体拮抗剂，比如坎地沙坦西酯
Figure BDA000026477711000818
厄贝沙坦
Figure BDA000026477711000819
氯沙坦
Figure BDA000026477711000820
替米沙坦
Figure BDA000026477711000821
和缬沙坦
Figure BDA000026477711000822
α-1-肾上腺素能拮抗剂，比如多沙唑嗪
Figure BDA000026477711000823
哌唑嗪
Figure BDA000026477711000824
和特拉唑嗪盐酸盐
Figure BDA000026477711000825
组合的α/β-肾上腺素能拮抗剂，比如拉贝洛尔(
Figure BDA000026477711000826
Figure BDA000026477711000827
)和卡维地洛
Figure BDA000026477711000828
肾上腺素能神经元阻断剂，比如胍乙啶
Figure BDA000026477711000829
和利舍平(Serp
Figure BDA000026477711000830
)；中枢神经***-作用的抗高血压药，比如可乐宁
Figure BDA000026477711000831
甲基多巴
Figure BDA000026477711000832
和胍那苄
Figure BDA000026477711000833
和直接血管扩张药，比如硝普盐
Figure BDA000026477711000834
二氮嗪(Hyperstat
Figure BDA000026477711000835
)、肼苯哒嗪米诺地尔和维拉帕米(
Figure BDA000026477711000838
)。
“血栓溶解剂”或“纤维蛋白溶解剂”是能够使存在的血块裂解的试剂。血栓溶解剂的实例包括天然的和重组的组织纤溶酶原活化因子、阿尼普酶、双链和单链尿激酶(尿激酶型纤溶酶原活化因子(uPA))、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、因子VIIa抑制剂、PAI-1抑制剂(组织纤溶酶原活化因子抑制剂的灭活剂)和α2抗-纤溶酶抑制剂。
“抗心律失常试剂”是用于治疗心率和节律病症的试剂。抗心律失常试剂的实例包括妨碍钠通道的1类试剂，比如奎尼丁(Apo-)、普鲁卡因酰胺
Figure BDA000026477711000841
丙胺苯丙酮
Figure BDA000026477711000842
利多卡因和丙吡胺
Figure BDA000026477711000844
作为β阻滞剂的II类试剂，比如卡维地洛和***作为阻断钾通道的III型试剂，比如索他洛尔
Figure BDA000026477711000847
多非利特(dofetilide)
Figure BDA000026477711000848
胺碘酮
Figure BDA000026477711000849
阿齐利特和伊布利特
Figure BDA000026477711000850
作为钙离子通道阻滞药的IV型试剂，比如维拉帕米(
Figure BDA000026477711000851
Figure BDA000026477711000852
)和盐酸地尔硫
Figure BDA000026477711000853
Figure BDA000026477711000854
和强心苷，比如地高辛
Figure BDA000026477711000855
和血管紧张素2受体拮抗剂。
“胆固醇和甘油三酯降低剂”是用于降低血液中存在的胆固醇或脂质含量的试剂。异常高水平的胆固醇与动脉粥样硬化相关，其是冠心病和其它形式的心血管疾病的主要原因。胆固醇降低剂的实例包括树脂(胆汁酸粘合剂或胆汁酸多价螯合剂)，比如消胆胺(
Figure BDA00002647771100091
Figure BDA00002647771100093
)、降脂树脂II号
Figure BDA00002647771100094
考来维仑
Figure BDA00002647771100095
贝特类，比如环丙贝特
Figure BDA00002647771100096
吉非贝齐非诺贝特
Figure BDA00002647771100098
和苯扎贝特
Figure BDA00002647771100099
他汀类，比如阿托伐他汀氟伐他汀
Figure BDA000026477711000911
洛伐他汀(
Figure BDA000026477711000912
)、伊伐他汀(也称为NK-104或尼伐他汀或nisbastatin)、美伐他汀匹伐他汀(
Figure BDA000026477711000915
Figure BDA000026477711000916
)、普伐他汀(
Figure BDA000026477711000918
)、罗苏伐他汀
Figure BDA000026477711000919
和辛伐他汀
Figure BDA000026477711000920
胆固醇吸收抑制剂，比如依泽替米贝
Figure BDA000026477711000921
角鲨烯合成酶抑制剂；胆固醇酯转移蛋白，比如torcetrapib；烟酸和ω-3脂肪酸。
术语“可药用盐”指包括与相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，其取决于在本文描述的特定治疗剂上的特定取代基。当在本发明中描述的治疗剂包含相对酸性功能团时，可以在无水的或合适的惰性溶剂中，通过用足够量的期望的碱接触中性形式的这样的化合物来获得碱加成盐。来源于可药用无机碱的盐的实例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。来源于可药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当在本发明中描述的治疗剂包含相对碱性功能团时，可以在无水的或合适的惰性溶剂中，通过用足够量的期望的酸接触中性形式的这样的化合物来获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括来源于如下无机酸的那些，比如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonic)、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及来源于如下无毒的有机酸的盐，比如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括氨基酸的盐，比如精氨酸盐等，和有机酸盐如葡糖醛酸或galactunoric acids等(参见，例如Berge，S.M.等人，“PharmaceuticalSalts”，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66：1-19)。一些特别的治疗剂包含碱性或酸性功能基，其能使该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。
一些化合物A的优选的盐形式公开在美国专利公布US2007/0112039中，其要求2005年11月8日申请的序号60/735,224的美国临时申请的利益，将这两篇都引入本文作为参考。特别地，这篇专利申请公开了化合物A与酸形成盐。所述酸优选地选自盐酸、乳酸、马来酸、苯氧乙酸、丙酸、琥珀酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡糖酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、富马酸、乙醇酸、萘-1，5-二磺酸、龙胆酸和苯磺酸。在一个实施方案中，所述酸选自盐酸、乳酸、马来酸、苯氧乙酸、丙酸和琥珀酸。在另一个实施方案中，所述酸为马来酸。当提及化合物A的盐形式时，使用离子形式的盐。例如，如果化合物A与马来酸形成盐，该盐称为马来酸盐。化合物A的马来酸盐的一个实施方案以式I存在：
Figure BDA00002647771100101
进一步，式I的盐可以以晶体多晶型物存在，如在美国专利公布US2007/0112039中公开的。一种式I的晶体多晶型形式显示出具有至少四个，优选八个下述近似特征峰位置(approximate characteristic peaklocation)的粉末X射线衍射图：4.9、9.7、13.8、14.1、15.2、17.6、18.5、20.8、21.6、22.7、24.1、26.3、26.8度2θ。在一个更优选的晶体多晶型形式中，粉末X射线衍射图具有如下近似特征峰位置：4.9、9.7、11.8、13.8、14.1、15.2、17.6、18.5、19.9、20.8、21.6、22.7、24.1、25.0、26.3、26.8度2θ。
中性形式的治疗剂可以如下方式再生：通过盐与碱或酸接触，并按照常规方式从母体治疗剂中分离出。母体形式的治疗剂与各种盐形式在一些物理性质方面，比如在极性溶剂中的溶解度不同，但是在其他方面，所述盐与母体形式相当地用于本发明的目的。
除了盐形式之外，一些治疗剂是前药形式。治疗剂的前药是在生理条件下容易进行化学变化，以提供具活性的化合物的那些化合物。另外，在间接体内环境中，可以通过化学或生化方法将前药转化成活性化合物。例如，当将前药放置于包含适宜的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，其可以缓慢地转化成本发明中描述的活性化合物。
在本发明中描述的某些治疗剂可以以非溶剂化的形式，以及包括水合形式的溶剂化的形式存在。一般而言，溶剂化的形式与非溶剂化的形式相当，都包括在本发明的范围之内。某些治疗剂可以以多种晶体形式或非晶体形式存在。一般而言，对于本发明预期的用途，所有的物质形式都是等同的，其意味着都在本发明的范围之内。
“可药用载体”指可以在本发明的组合物中使用的任一种稀释剂、辅剂或载体。可药用载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、缓冲物质比如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。合适的药物载体描述在Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company(一种本领域中的标准参考资料)中。优选地，根据预期的给药形式，即就是口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等和按照常规药用实践选择它们。
II.实施方案的详细说明
本发明提供用于治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的新的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的化合物A，该化合物A具有下式：
化学名称为[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐，和治疗有效量的另一种治疗剂。所述其它的有效治疗剂选自抗血小板剂、抗凝血剂、炎症试剂、降血压剂及其组合。在一个实施方案中，化合物A和其它治疗剂可以与另一种试剂组合，所述另一种试剂选自凝血抑制因子、血栓溶解剂、抗心律不齐试剂、胆固醇或甘油三酯试剂及其组合。
因此，在第一组实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗血小板剂。
在第一组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为GP Ilb/IIIa受体拮抗剂。
在第一组的其它实施方案中，所述抗血小板剂为P2Y12受体拮抗剂。
在第一组的仍其它实施方案中，所述抗血小板剂为磷酸二酯酶III抑制剂。
在第一组的其它实施方案中，所述抗血小板剂为血栓素合酶抑制剂。
在第一组的其它实施方案中，所述抗血小板剂为血栓素A2受体拮抗剂。
在第一组的其它实施方案中，所述抗血小板剂为凝血酶受体拮抗剂。
在第一组的其它实施方案中，所述抗血小板剂为p选择蛋白的抑制剂。
在第一组的一些实施方案中，所述抗血小板剂选自：阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、阿司匹林、坎格雷洛、替卡格若拉(ticagrelor)、氯吡格雷、噻氯匹啶、普若速格瑞(prasugrel)、双嘧达莫、阿格若克斯(aggrenox)、SCH530348、PSI-697、伊非曲班、西洛他唑、伊波格雷、呋格雷酸、雷马曲班、利多格雷、特波格雷、Servier S 18886和奥扎格雷。
在第一组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为依替巴肽。
在第一组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为氯吡格雷。
在第二组实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的：(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗凝血剂。
在第二组的一些实施方案中，所述抗凝血剂选自凝血酶的特异性抑制剂、因子IXa、因子XIa、因子XIIa或因子VIIa、合成五糖、低分子量肝素、抗组织因子抗体及其组合。
在第二组的一些实施方案中，所述抗凝血剂为可注射的抗凝血剂。
在第二组的一些实施方案中，所述抗凝血剂选自比伐卢定、达比加群、阿加曲班、来匹卢定、华法林和苯考马。
在第二组的一些实施方案中，所述抗凝血剂选自磺达肝素、达那肝素、依诺肝素、达肝素和未分馏的肝素。
在第二组的一些实施方案中，所述抗凝血剂为依诺肝素。
在第三组实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物中以不期望的炎症或不期望的血栓形成为特征的病症的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗炎剂。
在第三组的一些实施方案中，所述抗炎剂选自非甾体抗炎剂、肿瘤坏死因子拮抗剂、白细胞介素1受体拮抗剂、环氧合酶-2抑制剂和类风湿性关节炎试剂。
在第三组的一些实施方案中，所述抗炎剂选自阿司匹林、吡罗昔康、吲哚美辛、美沙拉秦、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗和阿那白滞素。
在第三组的一些实施方案中，所述抗炎剂为阿司匹林。
在第四组实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)降血压剂。
在第四组的一些实施方案中，所述降血压剂选自利尿剂、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂和钙离子通道阻滞药。
在第四组的一些实施方案中，所述降血压剂为维拉帕米。
在第四组的其它实施方案中，所述降血压剂为地尔硫卓。
在第四组的一些实施方案中，所述降血压剂为胺碘酮。
在第四组的一些实施方案中，所述降血压剂为美托洛尔。
在第四组的一些实施方案中，所述降血压剂为卡维地洛。
在上述第一组至第四组实施方案的一些实施方案中，至少一种所述治疗剂以低治疗剂量给药。
在上述第一组至第四组实施方案的一些实施方案中，两种治疗剂都以低治疗剂量给药。
在上述第一组至第四组实施方案的一些实施方案中，两种治疗剂是同时给药。
在上述第一组至第四组实施方案的一些实施方案中，两种治疗剂是顺序给药。
在上述第一组至第四组实施方案的一些实施方案中，[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺的可药用盐为马来酸盐。
在第一组至第四组实施方案的一些实施方案中，所述方法进一步包括给药所述哺乳动物治疗有效量的：
(3)选自下述的治疗剂：其它的抗血小板剂、抗凝血剂、凝血抑制因子、血栓溶解剂、抗心律不齐试剂、降血压剂、胆固醇或甘油三酯降低剂。
在上述第一组至第四组实施方案的一些实施方案中，所述病症选自：急性冠状动脉综合征、心肌梗死、不稳定心绞痛、顽固性心绞痛、血栓溶解疗法后或冠状动脉血管成形术后出现的闭塞性冠状动脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓子性中风、血栓形成性中风、短暂缺血性发作、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓子、凝血病、弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎、与肝素诱导的血小板减少相关的血栓形成性疾病、与体外循环相关的血栓形成并发症、与使用仪器相关的血栓形成并发症和与安装假体装置相关的血栓形成并发症。
本发明还涉及药物组合物，其包括下式的化合物：
Figure BDA00002647771100151
其具有化学名称[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，和另一种治疗剂，其包括抗血小板剂、抗凝血剂、炎症试剂及其组合。
在第五组实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包括：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；
(2)抗血小板剂；和
可药用载体。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为GP Ilb/IIIa受体拮抗剂。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为P2Y12受体拮抗剂。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为磷酸二酯酶III抑制剂。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为血栓素合酶抑制剂。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为血栓素A2受体拮抗剂。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为凝血酶受体拮抗剂。
在第五组的仍然某些实施方案中，所述抗血小板剂为p选择蛋白的抑制剂。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂选自：阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、阿司匹林、坎格雷洛、替卡格若拉、氯吡格雷、噻氯匹啶、普若速格瑞、双嘧达莫、阿格若克斯、SCH530348、伊非曲班、西洛他唑、伊波格雷、呋格雷酸、雷马曲班、利多格雷、特波格雷、Servier S 18886和奥扎格雷。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为依替巴肽。
在第五组的一些实施方案中，所述抗血小板剂为氯吡格雷。
在第六组实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包括：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；
(2)抗凝血剂；和
可药用载体。
在第六组的一些实施方案中，所述抗凝血剂选自凝血酶的特异性抑制剂、因子IXa、因子Xa、因子XIIa、因子XIa或因子VIIa、合成五糖、低分子量肝素、抗组织因子抗体及其组合。
在第六组的一些实施方案中，所述抗凝血剂为可注射的抗凝血剂。
在第六组的一些实施方案中，所述抗凝血剂选自比伐卢定、达比加群、阿加曲班、来匹卢定、华法林和苯考马。
在第六组的一些实施方案中，所述抗凝血剂选自磺达肝素、达那肝素、依诺肝素、达肝素和未分馏的肝素。
在第六组的一些实施方案中，所述抗凝血剂为依诺肝素。
在第七组的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包括：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；
(2)抗炎剂；和
可药用载体。
在第七组的一些实施方案中，所述抗炎剂选自非甾体抗炎剂、肿瘤坏死因子拮抗剂、白细胞介素1受体拮抗剂、环氧合酶-2抑制剂和类风湿性关节炎试剂。
在第七组的一些实施方案中，所述抗炎剂选自阿司匹林、吡罗昔康、吲哚美辛、美沙拉秦、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗和阿那白滞素。在第七组的一些实施方案中，所述抗炎剂为阿司匹林。
在第八组的实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包括：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；
(2)降血压剂；和
可药用载体。
在第八组的一些实施方案中，所述降血压剂选自利尿剂、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂和钙离子通道阻滞药。
在第八组的一些实施方案中，所述降血压剂为维拉帕米。
在第八组的一些实施方案中，所述降血压剂为地尔硫卓。
在第八组的一些实施方案中，所述降血压剂为胺碘酮。
在第八组的一些实施方案中，所述降血压剂为美托洛尔。
在第八组的一些实施方案中，所述降血压剂为卡维地洛。
在第五组至第八组实施方案的一些实施方案中，至少一种所述治疗剂以低治疗剂量给药。
在第五组至第八组实施方案的一些实施方案中，两种治疗剂以低治疗剂量存在。在第五组至第八组实施方案的一些实施方案中，[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺的可药用盐为马来酸盐。
在第五组至第八组实施方案的一些实施方案中，所述组合物进一步包括：
(3)选自下述的治疗剂：其它的抗血小板剂、其它的抗凝血剂、凝血抑制因子、血栓溶解剂、抗心律不齐试剂、降血压剂、胆固醇或甘油三酯降低剂。
在第九组的实施方案中，本发明提供一种试剂盒，其包括：
(1)第一容器，其中所述容器包含[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)第二容器，其中所述容器包含选自下述的另一种治疗剂：抗血小板剂、抗凝血剂、抗炎剂和降血压剂。
在第九组实施方案的在某些实施方案，本发明提供一种试剂盒，其包括：
(3)包装说明书，其声明所述两种治疗剂可以一起使用。
在第九组的一些实施方案中，[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺的可药用盐为马来酸盐。
在第九组的一些实施方案中，至少一种所述治疗剂以低治疗剂量存在。
在第九组的一些实施方案中，两种治疗剂都以低治疗剂量存在。
III.组合治疗
本发明提供使用化合物A和另外的治疗剂的组合来治疗治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法。
在基于流量的试验***中，化合物A与抗血小板剂依替巴肽以一定浓度的组合，该浓度为在实验条件下分别不会产生对血栓形成的显著抑制，显示出实质上增强的抗血栓形成活性(实施例4)。在大鼠中的动物试验显示出，当使用低治疗剂量的化合物A和抗血小板剂比如氯吡格雷或阿司匹林的组合时，获得超出预料的叠加抗血栓形成活性(参见实施例5和实施例11和12)。
实施例5显示了化合物A和氯吡格雷，一种血小板P2Y12受体的拮抗剂，在抑制大鼠动脉血栓形成中的协同作用。实施例13证实了因子Xa和P2Y12双重抑制的抗血栓形成作用，其表明与需要在野生型小鼠中产生类似延迟水平的化合物A的血浆浓度相比，能够在血小板的P2Y12表达不足的小鼠中对血栓形成和比塞产生显著延迟的化合物A的血浆浓度显著地更低。
也预期化合物A和可注射的抗凝血剂的组合提供对于给定水平的抗凝作用更安全的特征，引起临床效果改善。现有数据显示出抗血小板剂与抗凝血剂的组合(例如GP Ilb/IIIa拮抗剂与未分馏的肝素或GPIlb/IIIa拮抗剂与特异性凝血抑制因子比伐卢定的组合)会引起治疗患者不可接受的出血水平(Stone，GW等人，Bivalirudin in Patients withAcute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous CoronaryIntervention：A Subgroup Analysis from the Acute Catheterization andUrgent Intervention Triage Strategy(ACUITY)Trial，Lancet，2007，369(9565)：907-19)。在患有心肌梗死的患者中的低分子量肝素依诺肝素的剂量范围试验比较了1mg/kg和1.25mg/kg剂量的抗凝血药。即使剂量给药有非常小的改变(增加25％)，都会引起不可接受的水平的大出血(Dose-ranging Trial of Enoxaparin for Unstable Angina：Results ofTEVII 1 IA.The Thrombolysis in Myocardial Infarction(TIMI)11A TrialInvestigators，J.Am.Coll.Cardiol.，1997，29(7)：1474-82)，但是没有更进一步地研究1.25mg/kg剂量。
相反，在II期试验中，化合物A显示出宽的剂量范围(80mg和30mg/天)。在一个215名接受全膝关节置换术的矫形外科手术患者的随机化临床试验中，剂量为30mg和80mg/天的化合物A有效地预防了静脉血栓栓子事件，比如有症状的或无征状深静脉血栓形成和肺栓塞。而且，有效单位剂量的化合物A可以在2007年11月15日申请的、名称为“Unit Dose Formulation and Methods of Treating Thrombosis with anOral Factor Xa Inhibitor”、Attorney Docket No.070545-1510的PCT/US2007/084887中找到。抗血栓形成功效的水平与低分子量肝素依诺肝素获得的相当(实施例6)(Turpie，AG等人，Abstract#P-T-652，XXIstCongress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis，Geneva，2007年7月)。另外，来自试验的数据显示出比目前的抗凝血剂可获得的更宽的安全范围。评价猴子中出血时间的最新数据显示出治疗水平的化合物A(血浆浓度为5至25ng/mL)不会引起出血延长(参见实施例7)。因此，预期化合物A与现有抗血小板剂的新的组合抑制血栓形成，且具有更宽的安全系数。进一步，在其中对于接受肠胃外抗凝血剂至改变为口服抗凝血剂用于长期剂量给药的患者而言，桥连治疗(bridging therapy)是必需的情形中，认为化合物A是与低分子量肝素或五糖组合使用的潜在的桥连口服抗凝血剂。
进一步预期化合物A和标准抗炎剂的组合提供用于降低循环细胞因子的水平更好的功效特征，其可以引起已知被炎症刺激物介导的疾病比如动脉粥样硬化中治疗反应的改善。口服抗凝血药比如华法林不能减少炎症的循环标记物和获得在血管***中的全身效应。
已经报道了因子Xa对于细胞因子mediated信号(PNAS)的炎症活性具有增强的作用(Hezi-Yamit，A.等人，Synergistic Induction of TissueFactor by Coagulation Factor Xa and TNF：Evidence for Involvement ofNegative Regulatory Signaling Cascades，Proc.Nat′I.Acad ScL USA，2005 102(34)：12077-82)。血液凝固途径的酶增强了炎症性应答，引起内皮功能障碍、特别地是在败血症和心血管疾病中出现血管并发症的原因。内皮细胞活化的反应包括诱导组织因子和E-选择蛋白的表达，组织因子是一种促进血栓形成的膜糖蛋白，E-选择蛋白是一种促进炎症的细胞粘附分子。据证实，因子Xa和促炎细胞因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素1或CD40L的协同相互作用增加了组织因子和E-选择蛋白在内皮细胞(PNAS)中的表达。这些协同的相互作用导致细胞因子-诱导的炎症活性的扩大，比如活化内皮细胞。
然而，在间接体内人类全血***中，当单独的使用时，因子Xa抑制剂化合物A没有显示出对于减少从血细胞释放细胞因子的量的统计学显著的作用。令人惊奇地是，当将化合物A加入到来自阿司匹林化供体的血液中时，其提供另外地抑制细胞因子的释放，优于单独的阿司匹林以剂量应答性方式所提供的(参见实施例9)。这表明化合物A与抗炎剂的组合具有获得另外的抗炎治疗益处的潜能，因为细胞因子是主要的炎症介质之一。
住进一步预期，在待治疗心房纤维性颤动的患者中，可以共同使用降血压药物比如β阻滞剂或钙离子通道阻滞药和化合物A。已知药物如维拉帕米是p-糖蛋白功能的抑制剂。在体外评价中，已经鉴定了化合物A是一种p-糖蛋白的基质。如所预期的，在使用化合物A和维拉帕米的组合的telemeterized狗中的本发明的试验结果显示出化合物A在用双重治疗的狗中的血浆浓度为单一治疗的那些高约两倍。然而，当与维拉帕米共同给药时，化合物A没有改变血压的测量结果，提供了化合物A可以与降血压剂比如维拉帕米安全地使用的证据。参见实施例10。
因此，预期与单独的该试剂相比，使用化合物和另一种治疗剂的组合的治疗方法不会产生不期望的药物-药物相互作用或其它另外的副作用。进一步预期所述组合可以提供比单独的试剂更好的功效或安全优点，和/或产生协同的作用。与独立的试剂相比，协同作用可以是所述组合的提高的抗血栓形成的功效、改善的安全性特征或其它有利作用方面。其出现在所述化合物组合给药时的治疗作用大于该化合物作为单一试剂单独给药时的叠加效应时。在这种情况下，试剂在组合治疗中的治疗有效量可以低于当单独使用所述试剂时需要的有效量或最佳量。预期剂量降低可最小化试剂可能的副作用，因而引起安全性特征改善。因此，所述组合优选地允许一种治疗剂以低治疗剂量使用。在一个实施方案中，所述组合允许两种治疗剂都以低治疗剂量使用。
可以将化合物A和其它治疗剂配制成两个独立的药物组合物。它们可以同时或以任何次序顺序给药。优选地，当顺序给药时，所述两种试剂以非常接近的时间给药，以便可以提供期望的治疗作用。也可将化合物A和其它治疗剂配制成单一药物组合物。化合物A和两种其它治疗剂也可以同时或以任何次序顺序给药。优选地，当顺序给药时，所述三种试剂以非常接近的时间给药，以便可以提供期望的治疗作用。也可以将它们配制成单一药物组合物，或者可以将其中任两种配制成单一药物组合物。
IV.组合物和剂量
本发明进一步提供一种新的组合物，其包括化合物A或其可药用盐、另一种治疗剂和可药用载体。
可以通过本领域众所周知的方法，比如常规制粒、混合、溶解、包囊、冷冻干燥或乳化过程等制备本发明的药物组合物。组合物可以制备成多种形式，包括颗粒剂、沉淀物或微粒、粉末(包括冷冻干燥的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉末、无定形粉末)、片剂、胶囊、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液剂。制剂可以任选地包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂及这些物质的组合。可以使用无菌液体，比如油、水、醇及其组合将药物组合物制备成液体悬浮液或溶液。可以加入药学合适的表面活性剂、助悬剂或乳化剂用于口服或肠胃外给药。混悬剂可以包括油，比如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。混悬剂制剂也可以包含脂肪酸酯，比如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬剂制剂可以包括醇类，比如乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。在混悬剂制剂中也可以使用醚比如聚(乙二醇)，石油烃类比如矿物油和凡士林，和水。
可以制剂本发明的组合物用于药用给药至哺乳动物，优选人类。本发明的这样的药物组合物可以经口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、***或经由植入储库给药。如本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物是口服或静脉内给药。本发明的制剂可以设计成短效、快速释放、长效、缓释释放的。更进一步，化合物可以局部给药而不是全身方式给药，比如作为缓释释放制剂给药(例如注射)。
本发明的组合物的无菌可注射的形式可以是水性或油性混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂来制剂。所述无菌可注射的制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。其中可以使用的可接受的赋形剂和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。而且，通常使用无菌、不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以使用任意温和的非挥发油，包括合成性单或二甘油酯。脂肪酸，比如油酸及其甘油酯衍生物用于制备可注射剂，因为它们是天然的可药用油，比如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或混悬剂也可以包含长链醇稀释剂或分散剂，比如羧甲基纤维素或通常用于制备可药用剂型包括乳剂和混悬剂的类似的分散剂。其它通常使用的表面活性剂，比如吐温、司盘及通常用于制备可药用固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度提高剂也可以用于该制剂目的。所述化合物可被制剂用于通过注射，例如通过推注或连续输注的肠胃外给药。用于注射的单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。本发明的药物组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、水性混悬剂或溶液。在用于口服使用的片剂的情形中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也典型地加入润滑剂，比如硬脂酸镁。对于胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉。当需要用于口服使用的水性混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果期望，也可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
可选地，本发明的药物组合物可以是用于直肠给药的栓剂形式。这些组合物可以通过混合所述试剂与合适的的无刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但是在直肠温度为液体，因此，将在直肠中溶化以释放所述药物。这样的物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以是局部形式，特别是当治疗目标包括局部施用易达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道的疾病。用于这些区域或器官的合适的局部制剂是容易制备的。
用于下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(参见上述)或合适的灌肠剂制剂起作用。也可以使用局部透皮贴剂。对于局部应用，可以将药物组合物配制成合适的软膏剂，其包含悬浮在或溶于一种或多种载体中的活性组分。用于局部给药本发明的化合物的载体包括，但不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏剂，其包含悬浮在或溶于一种或多种可药用载体中的活性组分。合适的载体包括矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯、蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。对于眼科应用，可以将所述药物组合物制剂成在等渗的、pH调节的无菌生理盐水中的微粉化混悬剂，或优选地，如在等渗的、pH调节的无菌生理盐水中的溶液，含有或不含有防腐剂，比如苄基氯化烷铵(benzylalkonium chloride)。可选地，对于眼科应用，可以将所述药物组合物制剂在软膏剂，比如凡士林中。本发明的药物组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入给药。这样的组合物是根据药物制剂领域已知的技术制备的，或者可以制备成在生理盐水中的溶液，其应用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。
包含有效量药物的任一种上述剂型都在常规实验的范围之内和在本发明的范围之内。治疗有效剂量可以根据给药途径和剂型变化。本发明的优选的组合为显示出高治疗指数的制剂。治疗指数是毒性作用和治疗作用的剂量比例，其可以表示为LD50和ED50的比例。LD50是50％的群体致死剂量，ED50是50％的群体的治疗有效剂量。通过在动物细胞培养或实验动物中的标准药物方法测定LD50和ED50。本发明的组合治疗剂可以以每日一次剂量给药，或者可以每日两次、三次或四次给药。
如可接受的药物实践所提出的，典型地，将约0.5至500mg的化合物A或化合物A的盐或盐的混合物与生理学可接受的赋形剂、载体、辅剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、染料、矫味剂等混合。当将化合物A和共同给药试剂制剂成单一药物组合物时，将约0.5至500mg的共同给药试剂加入上述组合物中。活性成分在这些组合物中的含量为使获得在下述显示范围之内的合适的剂量。预期化合物A在组合治疗剂中的典型的剂量为约0.001mg/kg至约1000mg/kg，优选地为约0.01mg/kg至约2.0mg/kg，更优选地为约0.1mg/kg至约1.5mg/kg，并且甚至更优选地为约04mg/kg至约1.2mg/kg。更优选地，化合物A在所述组合中的剂量为低于0.5mg/kg。
其它治疗剂单独使用时的剂量是已知的，或者可以由本领域技术人员获得。预期这些试剂在与化合物组合使用时的剂量不会超过单独试剂的最大剂量。优选地，在所述组合治疗剂中的剂量少于最大剂量，更优选地，在组合治疗剂中的剂量是低剂量。预期可以调节化合物A或其它治疗剂的剂量以反映出所述组合治疗剂的协同作用，其可以由本领域技术人员根据本文提供的信息确定。
除了如上所述的剂型之外，可药用赋形剂和载体和剂型通常是本领域技术人员已知的，且将其包括在本发明中。应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方法将取决于多种因素，包括在组合中使用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食、肾功能和肝功能和给药时间、***速率、与其它药物的组合、治疗医师或兽医的判断及待治疗的特定疾病的严重性。活性成分的含量也取决于与化合物A组合的治疗剂。
V.试剂盒部分(kit of parts)
本发明进一步提供一种新的试剂盒或包装。本发明的试剂盒包括：(a)第一容器，其包含化合物A或其可药用盐形式；和(b)第二容器，其包含另一种治疗剂。在某些实施方案中，所述试剂盒进一步包含(c)包装说明书，其声明所述两种药物试剂可以一起使用来治疗以不期望的血栓形成为特征的病症。在某些其它实施方案中，所述试剂盒还包括第三容器，其包含第三种治疗剂，并且可以包括包装说明书，其声明所述三种药物试剂可以组合使用以治疗以不期望的血栓形成为特征的病症。
第一、第二和/或第三容器可以是瓶子、缸、小瓶、烧瓶、注射器、管、袋或在制备、贮存或分配药品中使用的任何其它的容器。所述包装说明书可以是标签、标记、标记物等，其列举与试剂盒的药物组合物有关的信息。所列举的信息通常是由管理药物组合物销售领域的管理机构，比如美国食品和药物管理局确定。优选地，所述包装说明书特别地列举了所批准药物组合物的适应症。包装说明书可以由人可以阅读包含在其中或其上的信息的任何材料制备。优选地，包装说明书是可印刷的材料，比如纸、背面粘合纸、纸板、箔或塑料等，期望的信息印刷或应用在其上。
VI.实施例
除非另有说明中，在整个说明书中使用的缩写具有下述含义：
ACN＝乙腈
aq.＝水性
Arg＝精氨酸
ASA＝阿司匹林
bid＝每日两次
CI＝置信区间
cm＝厘米
DCM＝二氯甲烷
EDTA＝乙二胺四乙酸
EGTA＝乙二醇四乙酸
eq.＝当量
EtOH＝乙醇
g＝克
GIy＝甘氨酸
HexLi＝己基锂
HNMe2＝二甲胺
HPLC＝高效液相色谱法
HPLC＝高效液相色谱法
hr＝小时
kg＝千克
L＝升
LOD＝检测极限
M＝摩尔
Me＝甲基
MeO＝甲氧基
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mm＝毫米
mmHg*min＝(毫米汞)×(分钟)
N＝标准值
nM＝纳摩尔
nm＝纳米
NMR＝核磁共振
Pg＝微微克
Pro＝脯氨酸
rpm＝每分钟转数
s＝每秒
Std.＝标准
THF＝四氢呋喃
THF＝四氢呋喃
U＝单位(单元)
μg＝微克μM＝微摩尔
实施例1
化合物A的制备
方案1
步骤1：
将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1)(25.0kg，1.0eq)、2-氨基-5-氯吡啶(2)(16.3kg，1.0eq)和乙腈(87.5kg，3.5份)装入380L的GLMS反应器中。调节该反应混合物至22℃(19至25℃)，并加入无水吡啶(30.0kg，3.0eq)。提前用乙腈(22.5kg，0.9份)洗涤泵和管线，并将反应器内含物调节至温度19-22℃。经由计量泵将氯氧化磷(23.3kg，1.20eq)装入到反应器的内容物中，同时保持温度25℃(22-28℃)。提前用乙腈(12.5kg，0.5份)洗涤计量泵和管线，同时保持温度在25℃(22-28℃)。在加入约1/3的POCl3之后，反应混合物通常从浆液转变成澄清溶液。在加入结束时，其变成浑浊。在完全加入之后，在25℃(22-28℃)搅拌该反应混合物约1小时，此时HPLC分析证实反应完成。将溶液冷却至15℃(12-18℃)，慢慢地加入饮用水(156.3kg，6.25份)，同时保持反应温度在12至30℃之间。然后，调节反应混合物至22℃(19至25℃)，并搅拌约5小时，直到停止放热。目测证实浆液形成，并在装备有滤布的压力nutsche上过滤反应器的内含物。提前用两部分饮用水(每次62.5kg，2.5份)洗涤在压力nutsche上的反应器、泵和管线。滤液具有的pH值为7。在真空下干燥产物(41.8kg)，水浴的最高温度((加热干燥器夹套)50℃。在约12小时之后，进程中(in-process)的LOD分析显示出溶剂含量为0.72％。排出干燥的产物(3)(34.4kg)，产率88.2％，HPLC测定纯度99.1％。
步骤2：
向780L的Hastelloy反应器中，装入化合物3(33kg，1.0eq)、5％的铂碳(硫化的，0.33kg，0.010份)和二氯甲烷(578kg，17.5份)。开始搅拌，并调节反应器内容物至22℃(19至25℃)。用约30psi的氢使所述反应器增压，轻轻地加热该反应混合物至28℃(25-31℃)。在28℃(25至31℃；最高31℃)和约30psi下，进行反应器内含物的氢化，直到HPLC测定反应完成。在16.5小时之后，在证实起始原料消失(0.472％)之后，认定反应完成。将反应器的内容物在8″水平层板型加压过滤器(sparkler filter)中制备的调节的硅藻土垫料(用20-55kg二氯甲烷调节的的0.2-0.5kg硅藻土)中循环，以除去铂催化剂。提前用两部分二氯甲烷(83kg，每部分2.5份)洗涤反应器和硅藻土床。将滤液转移到570L GLMS反应器中，并在大气压下浓缩至约132L(4份体积)。加入乙醇(69kg，2.1份)，继续在大气压下浓缩至约99L(3份体积)。进程中的NMR显示二氯甲烷的含量为39％。再次加入乙醇(69kg，2.1份)，并继续浓缩至约99L(3份体积)。进程中的NMR显示二氯甲烷的含量为5％。然后，调节该反应混合物至3℃(0至6℃)，搅拌约1小时，在装有滤布的夹套压力nutsche上过滤得到的浆液。提前用冷(3℃(0-6℃))的乙醇(26kg，0.8份)洗涤反应器、泵和管线。在40-50℃，于真空下干燥湿的滤饼(36.6kg)，水浴的最高温度(加热干燥器夹套)为50℃。在12.5小时后的LOD分析显示出溶剂含量为0.1％。排出干燥产物(4)(26.4kg)，产率89.5％。HPLC显示出纯度98.4％，脱氯杂质为0.083％。
步骤3：
向780L的Hastelloy反应器中装入4-氰基苯甲酰氯(5)(17.2kg，1.1eq)和THF(92kg，3.5份)。在22℃(19至25℃)搅拌反应器内含物，直到所有的固体溶解。将得到的溶液转移到下部接收器中，并提前用THF(26kg，1份)洗涤该反应器。将化合物4(26.4kg，1eq)、THF(396kg，15份)和吡啶(2.90kg，0.4eq)装入干净的反应器中。提前用THF(34kg，1.3份)洗涤泵和管线。经由计量泵，将4-氰基苯甲酰氯/THF溶液加入反应器中，保持温度在＜30℃，并提前用THF(约10kg)洗涤。在22℃(19至25℃)搅拌得到的黄色浆液约2小时。在2小时后进行的过程中的HPLC显示化合物4的含量为0％，表明反应完成。在装有滤布的压力nutsche上过滤浆液。用三份乙醇(每份约15kg)洗涤反应器、泵、管线和湿滤饼。排出湿的滤饼(65.4kg)，并将其转移返回反应器，在22℃(19至25℃)的乙醇(317kg，12份)洗涤浆液约1小时。在压力nutsche上过滤浆液，并用两份乙醇(每份约15kg)和两份THF(每份约15kg)洗涤反应器、泵、管线和湿滤饼。在真空下干燥湿滤饼，温的二醇水浴的最高温度(加热反应器夹套)为40℃。在干燥14.5小时之后，LOD为0.75％。研磨干燥的物质(筛0.125″)，得到31.8kg的化合物6，将其在真空下再干燥10.5小时。干燥后的LOD为1.8％，排出产物(31.5kg)，产率74.8％(预期60-90％)。HPLC显示出纯度100％。
步骤4：
制备化合物6(455g，1.0eq.)在THF(4.67kg，10.3份)中的浆液，并调节至＜10℃。如下制备二甲基酰胺锂：将己基锂(2.3N/己烷，2.45L，5.5eq.)加入到二甲胺溶液(2N/THF，2.8L，5.5eq.)中，保持＜10℃。将二甲基酰胺锂溶液加入到包含化合物6的浆液中，保持锅温度＜10℃。用过程中的HPLC监测反应进程，其证实化合物6的含量为＜1.0％。制备NaHCO3(490g，1.1份，5.7eq.)和Na2CO3(490g，1.1份，4.5eq.)在去离子水(6.6kg，14.51份)中的缓冲溶液，将上述反应混合物转移到该水溶液中，保持＜5℃。沉淀出产物，并在12小时期间调节得到的浆液至20℃。过滤固体，用3.5kg(7.7份)的去离子水洗涤得到的湿滤饼。使用粗的玻璃料玻璃架过滤器(frit glass bench filter)滤出固体，并提前用冷的(0-5℃)无水乙醇(628g，1.4份)洗涤。在30-35℃干燥得到的产物。获得干燥产物458g(产率73％)。
实施例2
凝血酶生成抑制测定
在该方法中，用组织因子(Innovin，Dade Behring)处理包含作为抗凝剂的肽甘氨酸-脯氨酸-精氨酸-脯氨酸(Pefabloc FG，Centerchem)的人血浆样品，引发生成凝血酶。在10分钟之后，通过加入EGTA终止反应。加入对于凝血酶特异性的生色肽底物(Spectrozyme TH，AmericanDiagnostica)来测量组织因子处理期间生成的凝血酶的活性。在使底物裂解反应进行2分钟之后，用冰醋酸淬灭样品。以96-孔板的形式分析血浆样品，一式三份。在每个板上测定包含混合的贫血小板血浆与加入或不加入化合物A的对照样品。使用对照样品建立板地接受标准。测量各个样品孔在405nm的吸光度。
通过如下等式，根据在405nm(A405)的吸光度计算凝血酶生成(％抑制)：
％抑制＝(1-A405/基准值)×100
等式中的基准值是在不存在化合物A下混合血浆产生的在405nm的平均吸光度。对照样品和临床样品的变异系数(CV)为20％。因为以百分数报道凝血酶生成抑制值，因此在该测定中没有定量下限。
图1显示了来自健康志愿者的人血浆样品产生的凝血酶生成的％抑制，所述志愿者被给药单一递增剂量的化合物A。图2显示了来自健康志愿者的人血浆样品产生的凝血酶生成的％抑制，所述志愿者被给药多种递增剂量的化合物A。这些图显示了化合物A的血浆浓度与凝血酶生成的抑制之间的良好相关性。
实施例3抗因子Xa单位测定
该抗因子Xa(抗fXa)测定采用市售试剂盒(Diapharma COATESTLMW Heparin)，并调整为96-孔形式。根据制造商的使用说明，使用混合的贫血小板血浆，使用包括在所述试剂盒中的低分子量肝素达肝素来构建标准曲线。测定所有的样品和标准，一式两份。定量限度为0.05U/ml，将低于0.05U/ml的结果报道为低于定量限度。该板测定的测量上限为1.0U/ml，将具有抗因子Xa单位高于1.0U/ml的样品稀释之后再测定。标准样品和临床样品的变异系数(CV)都为10％。
图3显示了来自健康志愿者的血浆样品产生的抗因子Xa单位，所述志愿者被给药多种递增剂量的化合物A。
实施例4
化合物A和依替巴肽(一种GP Ilb/IIIa拮抗剂)的组合
为了测量化合物A的血液抗凝作用是否能够提供高于治疗剂量的抗血小板剂依替巴肽(一种GP Ilb/IIIa拮抗剂)获得的那些的另外的抗血栓形成活性，进行在实时灌注腔中的试验。用胶原和组织因子的混合物涂层毛细管，将包含荧光标记的纤维蛋白原(Alexa 546标记的纤维蛋白原)的人全血以300s-1的剪切率灌注在所述涂层表面上。在灌注之后，通过测量血小板和凝血***活化期间纤维蛋白原裂解的结果所产生标记的纤维蛋白来定量血栓形成活性。对于在五名健康人类志愿者中的该系列试验，通过静脉穿刺获得血液，并用2.4μM的依替巴肽处理。依替巴肽的剂量与治疗浓度的该GP IIb/IIIa抑制剂获得的血浆浓度相对应。表1显示了当在胶原和组织因子涂层表面进行全人血灌注时，化合物A和依替巴肽(一种血小板GP Ilb/IIIa受体拮抗剂)对血栓形成的剂量反应性抑制。显示了五名献血者的荧光标记的纤维蛋白原/纤维蛋白的定量。
如表1所示，在测定条件下，所述抗血小板剂的治疗浓度不足以抑制血栓形成。然而，间接体内加入因子Xa抑制剂化合物以剂量反应性方式提供了另外的抗血栓形成活性。因此，在使用抗血小板剂期间，给药作为共同药物的化合物A很可能提供另外的抗血栓形成功效的益处。
表1
化合物A的浓度(nM) 平均荧光 标准偏差
0 118.0 40.4
10 107.7 51.4
25 85.0 48.4
50 64.5 39.5
75 34.7 22.91
100 33.0 34.7
实施例5
化合物A和氯吡格雷(一种P2Y12受体拮抗剂)的组合
在血栓形成的体内模型中，使用P2Y12受体的特异性拮抗剂氯吡格雷研究抗血小板药和抗凝血药的组合作用，氯吡格雷已经被证明能够抑制ADP诱导的人类和大鼠血小板的血小板凝集。该良好表征的动物模型(Lockyer和kambayashi，Demonstration of Flow and PlateletDependency in a Ferric Chloride Induced Model of Thrombosis，J.Cardiovasc.Pharmacol.1999，33(5)：718-25)之前被用于测试抗凝血药和抗血小板剂。在该试验中，在大鼠颈动脉中氯化铁诱导的血栓形成中，在动脉流动条件下，化合物A保持血管通畅的能力与氯吡格雷获得的相当。静脉内输注给药化合物A，并口服剂量给药氯吡格雷三天。在所有动物中的试验时间过程(90分钟)期间，测量10μM ADP诱导的间接体内血小板凝集和凝血时间(凝血酶原时间PT和活化的部分凝血酶原时间aPTT)。
表2显示了当单独给药时，化合物A产生血栓形成的剂量反应性抑制，如通过实验期间颈动脉没有闭塞的动物的比例来测量的。特别地，在0.03μM的化合物A浓度时，产生大鼠血栓形成的30％抑制(10只试验用动物中的3只没有闭塞)。
在使用预剂量的氯吡格雷的对照试验中，需要1mg/kg剂量的抗血小板剂来产生在富含血小板血浆中ADP诱导的血小板凝集的46％抑制。该血小板抑制水平近似等同于在临床使用中治疗剂量(每日75mg)的氯吡格雷对人类血小板的作用所获得的。相应的大鼠血栓形成的抑制水平为89％(9只试验动物中的8只没有闭塞)。在低治疗剂量的氯吡格雷(0.01mg/kg)情况下，仅仅10％的动物证实了有效的抗血栓形成活性(10只动物中的1只没有闭塞)。测量患有血管闭塞的动物的闭塞时间。
如表3所示，0.03μM的化合物A和0.01mg/kg的氯吡格雷的组合(两种药物都低于最佳剂量)引起大鼠血栓形成的70％抑制(10只动物中的7只没有闭塞)，证实大于叠加的抗血栓形成作用。另外，在用化合物A和氯吡格雷处理的动物中，凝固和血小板功能的标记物比如PT和ADP诱导的血小板凝集改变的最小(分别为5％和7％)。这表明缺少全身性止血的干扰(perturbation)，其通常引起完全性问题比如出血，并证实所述组合作为比治疗剂量的各种单一试剂更安全的抗血栓形成治疗剂的潜能，其中标记物产生显著更大的变化(分别为33％和46％)。因此，该试验表明氯吡格雷和化合物A的组合具有比每种单独的单一试剂更好的活性。
表2
化合物A的浓度 0 0.03μM 0.1μM 0.3μM
动物数 20 10 10 10
没有闭塞的动物数 2 3 6 9
没有闭塞的％ 10 30 60 90
闭塞时间 29.82 27.07 52.66 35.78
PT比例 1 1.08 1.19 1.33
血小板聚集的％抑制 0 -2 4 0.8
表3
没有闭塞的动物％
对照 10
0.03μM的化合物A 30
0.01mg/kg的氯吡格雷 10
组合处理 70
实施例6
化合物A用于预防全膝置换术之后的静脉血栓栓塞事件的功效和安全性
在美国和加拿大的预期试验中，将215名进行全膝置换术(TKR)的患者以2∶2∶1的比例随机化口服给予化合物A 15mg或40mg，每日两次，或皮下给予依诺肝素30mg，每日两次，共给药10-14天。该研究对15vs.40mg剂量设盲，但是对化合物A vs.依诺肝素没有设盲。其主要的功效终点是10-14天期间发生静脉血栓栓塞(VTE)(在强制性单向静脉造影(mandatory unilateral venogram)上有症状的或无征状的深静脉血栓形成或有症状的肺栓塞)。安全性终点包括静脉造影术的次日发生严重的和临床显著的非严重的出血。由设盲的、独立的中心裁决委员会(central adjudication committee)裁定所有的功效和出血终点。
215名患者是随机的。观察化合物A对凝血酶生成抑制的剂量-和浓度-依赖性作用及抗因子Xa的水平。175名患者(81.4％)具有功效和安全性评估。将这些数据列在表4中，其显示出化合物A能有效地预防TKR之后的VTE，并且是安全的和良好耐受的。
表4
Figure BDA00002647771100341
实施例7
化合物A和低分子量肝素依诺肝素的组合
可注射的肝素的剂量通常受到他们的出血后果的限制，其导致用于治疗结果的窄的治疗窗。试剂比如依诺肝素在用于预防静脉血栓栓塞疾病的剂量(皮下剂量给药30mg，0.4mg/kg)时的出血减少，但是在用于治疗急性冠状动脉综合征患者的剂量(1mg/kg)时产生出血副作用。如表5所示，当化合物A的剂量高于治疗剂量(超过人类治疗剂量的0.21mg/kg至0.57mg/kg的7至35倍)时，不会延长恒河猴的出血时间。
表5
化合物A对恒河猴的模型出血时间的作用
*所有时间的平均值/S.D.
**时间点1-24小时(剂量给药化合物A后)的平均值/S.D。
Figure BDA00002647771100352
*所有时间的平均值/S.D.
**时间点1-24小时(剂量给药化合物A后)的平均值/S.D。
实施例8
化合物A和低分子量肝素依诺肝素的组合
在混合人血浆中进行间接体内凝固测定，以研究化合物A和依诺肝素的组合抗凝血作用。加入标准剂量的低分子量肝素(0.5U/ml依诺肝素，相当于30mg剂量获得的血浆浓度)产生55秒的活化部分凝血活酶时间(aPTT)。向该依诺肝素处理的血浆中加入10nM或15nM的化合物A，提供另外的抗凝血作用，如aPTT值增加9至13％所证实的。
实施例9
化合物A与阿司匹林的协同作用
使用人类细胞因子释放的间接体内测定***来测试抑制因子Xa是否增强了标准抗炎药物比如阿司匹林引发的炎症减少的作用。静脉穿刺抽取来自未处理的(n＝6)和阿司匹林处理的(n＝3)志愿者供体的全血，并将其收集在柠檬酸盐(3.2％)抗凝作用下的Vacutainer管中。接着，向血样中加入化合物A(50至500nM)，通过加入胶原(Chronolog，4μg/ml)来活化对照和处理的样品，并在37℃下轻轻地旋转45分钟。在活化期间结束时，在Eppendorf 5415G离心机中以13,000rpm(15,000g)离心血样5分钟。移出血浆，用蛋白酶抑制剂合剂(Roche)处理，并冷冻贮存在-80℃。在用于Luminex Instrumentation的MultiplexedBiomarker Immunoassay(Millipore USA)中定量血细胞释放的细胞因子。将两种细胞因子(白细胞介素6和8)的代表性的结果显示在表6和7中。当用化合物A处理健康供体的血样时，单一处理不会产生对血样中细胞因子释放的统计学显著的抑制。例如，在来自六个供体的血浆样品中，在未处理的对照中，白细胞介素4的平均量为28.4pg/ml，在化合物A处理样品中，其为26.8至29.4pg/ml。出人意料地，当将化合物A加入到来自阿司匹林治疗的供体的血样中时，观察到释放的细胞因子比如白细胞介素6和8的水平降低(分别为25％和44％)。而且。在胶原活化之前，将化合物A加入到全血中，会引起白细胞介素6和8进一步分别降低16％和18％。因此，在该间接体内***中，化合物A能够提供比广泛使用的抗炎剂另外有利的作用。
表6
在人类全血中，化合物A和阿司匹林的组合处理对细胞因子白细胞介素6释放的影响
表7
在人类全血中，化合物A和阿司匹林的组合处理对细胞因子白细胞介素8释放的影响
供体# IL8的释放百分数
对照 6 100.0
对照+ASA 3 66.7
ASA+50nM化合物A 2 73.0
ASA+200nM化合物A 3 60.0
ASA+500nM化合物A 3 55.0
实施例10
化合物A和维拉帕米的组合
该研究的目的是评价当与选择性的L型钙离子通道阻滞药维拉帕米共同给药时化合物A的体内作用。将Data Science Telemetrytransmitters(DSI模型#_TLl1M2-D70-PCT)植入三只毕格犬中，以测量在口服给药化合物A、维拉帕米或这两种药物的组合之后有意识的(未麻醉)和无限制的收缩压和舒张压。该研究设计是一种三路交叉试验(three way crossover)，在一周内，从给药剂量变化为从狗的循环***中完全清除残留试剂。分析如下十二个小时期间的数据：从口服给药化合物A前一小时开始，至给药后十一小时结束。使用LDS LifeScience Suite Ponemah P3加V 4.20软件进行数据获取和分析，以每只动物10分钟的平均值报道结果。
在试验期间，与给药剂量前的值相比，给药单一试剂化合物A(3mg/kg)没有显示舒张压(DBP)的统计学差异。在口服给药一小时之内，单一试剂维拉帕米(10mg/kg)降低了33％的舒张压。曲线下面积定量的单独的维拉帕米的DBP(-3079±1846mmHg*min)统计学地低于化合物A组的(448±161mmH*min(p＜0.05)。组合处理(化合物A和维拉帕米)产生了与单一试剂维拉帕米组类似的结果，曲线下DBP面积为-3157±450mmHg*min。将结果显示在表8和9中。该试验也说明了化合物A与降血压剂的组合是安全的。
表8
剂量给药化合物A和维拉帕米后的最低收缩压和舒张压收缩压和舒张压(mmHg)
Figure BDA00002647771100381
1与单独的化合物A相比，统计学降低了，p＜0.05(Bonferroni t-检验)。观察到单独的维拉帕米和化合物A+维拉帕米之间没有统计学差异。
在剂量给药4.5小时后，计算来自维拉帕米或安慰剂的曲线下面积(AUC)。AUC为来源于收缩和心脏舒张的基准值。基准值是从剂量给药化合物A或赋形剂到维拉帕米观察到的平均血压。负值代表血压相对于基准值降低。
表9
在给药维拉帕米或安慰剂(4.5小时)之后收缩压和舒张压(AUCP)的曲线下平均面积
1与单独的化合物A相比，统计学降低，p＜0.05(Bonferroni t-检验)。观察到维拉帕米和化合物A+维拉帕米之间没有统计学差异(p＝1.00)。
实施例11
在富含血小板的血浆(PRP)中的凝血酶生成测定中化合物A和阿司匹林的组合
由加入0.32％柠檬酸盐的从健康供体抽取的血液制备贫血小板热血浆(PPP)或富含血小板的血浆(PRP)。在室温下，分别以～100X g或1000X g旋转抗凝血液20分钟制备PRP和PPP。用同源PPP调节PRP的血小板计数至约200,000个血小板/μL。对于在100μL反应混合物中凝血酶的生成，首先在37℃下，混合75μL PRP与CaCl2、convulxin和Z-Gly-Gly-Arg-氨基甲基香豆素(Z-GGR-AMC，一种凝血酶荧光底物)3分钟，接着加入组织因子(Innovin，Dade Behring)引发凝血酶的生成。典型的反应混合物包含15mM的Ca2+、0.1μg/ml的convulxin、100μM的Z-GGR-AMC和0.1nM的TF(组织因子)(Innovin)。在37℃，通过荧光板读数器(Molecular Devices)测量相对荧光单位(RFU)来连续监测凝血酶的形成。在加入CaCl2和convulxin之前，在室温下，用血浆预培养抑制剂20分钟。
表10显示了化合物A和阿司匹林的组合对凝血酶生成(n＝5)的作用，表示为％抑制(％抑制)。Non-ASA代表来自未使用阿司匹林的供体的结果。ASA代表来自服用阿司匹林至少三天的供体的结果。通过将平均RFU(n＝5)标准化至0nM化合物A的Non-ASA计算％抑制。
表10
Figure BDA00002647771100391
实施例12
化合物A和阿司匹林(一种抗血小板剂)的组合
在血栓形成的体内模型中研究抗凝血药和抗血小板剂阿司匹林的组合作用。该良好表征的动物模型(Lockyer and Kambayashi，Demonstration of Flow and Platelet Dependency in a Ferric ChlorideInduced Model of Thrombosis，J.Cardiovasc.Pharmacol.1999，33(5)：718-25)以前用于试验抗凝血药和抗血小板剂。在该试验中，比较在氯化铁诱导的大鼠颈动脉血栓形成中，化合物A保持在动脉流动条件下血管通畅的能力与阿司匹林所获得的结果。在试验开始前30分钟，静脉内输注给药化合物A，并且静脉内推注给药阿司匹林。测量在所有动物中，实验时间进程(90分钟)中10μg/ml的胶原诱导的间接体内血小板凝集和凝固时间(前凝血酶时间PT和活化部分凝血活酶时间aPTT)。当单独的给药化合物A时，产生剂量反应性抑制血栓形成，如通过试验期间颈动脉没有闭塞的动物比例测量的。血浆浓度为0.03、0.1和0.3μM的化合物A分别产生大鼠血栓形成的30、60和90％抑制。用于比较，在试验期间，32只赋形剂对照动物中的3只没有闭塞，得到了大鼠血栓形成的9.4％抑制。
该阿司匹林的试验中，在富含血小板的血浆中，3mg/kg剂量产生胶原诱导的血小板凝集的35％抑制。血栓形成抑制的相应水平为30％(10只试验动物中的3只没有闭塞)。增加阿司匹林的剂量至10mg/kg会使诱导的血小板凝集的％抑制升高超过两倍(77％)，但是对于大鼠血栓形成抑制的水平增加具有最小的影响(33.3％或9只试验动物中的3只没有闭塞)。在更低剂量的阿司匹林(1.0mg/kg)的情况下，抗血栓形成的活性与赋形剂对照水平类似，如仅仅10％的动物所证实的(10只动物中的1只没有闭塞)。在低剂量阿司匹林的情况下，胶原诱导的血小板凝集仅仅稍微受到抑制(＜2％)。
如表11所示，0.03μM的化合物A和3mg/kg的阿司匹林的组合引起大鼠血栓形成的40％抑制(10只动物中的4只没有闭塞)，证实了轻微的叠加抗血栓形成作用。另外，在用化合物A和阿司匹林处理的动物中，凝固标记物(PT)与单独的化合物A产生的不同。这证实了缺少全身性止血的干扰，其通常引起完全性问题比如出血，并证实所述组合作为比治疗剂量的各种单一试剂更安全的抗血栓形成治疗剂的潜能，因此，该试验表明阿司匹林和化合物A的组合具有比每种单独的单一试剂更好的活性。
表11
Figure BDA00002647771100411
DNO＝没有闭塞
TTO＝闭塞时间。闭塞的动物所闭塞的平均时间。
实施例13
需要较低浓度的化合物A来抑制表达P2Y12受体的水平降低的小鼠中的肠系膜动脉血栓形成。
通常使用的P2Y12拮抗剂比如氯吡格雷所开处方的剂量能阻断处理患者的血小板上40-50％的P2Y12受体。已经表明与野生型对照(P2Y12 +/+)相比，在其血小板上表达出-50％受体的P2Y12 +/-小鼠显示出介于野生型和P2Y12(P2Y12 -/-)完全不足的的小鼠之间的中间血栓形成表型。(Andre，P.等人，J CHh Invest，2003.1 12(3)：398-406)。P2Y12调节受损动脉中的血小板粘附/活化、血栓生长和血栓稳定。研究化合物A在p2Y12 +/-小鼠的血栓形成模型中的作用，以有效地模拟中双重剂量给药人类因子Xa抑制剂和P2Y12拮抗剂。
如前所述，进行小鼠肠系膜动脉(剪切率1000-1300s-1)的血栓形成，并记录(Andre，P.等人，J Clin Invest，2003.112(3)：398-406)。使用罗丹明6G(0.2mg/ml)原位标记血小板，并通过尾部静脉给药，10分钟之后使动脉显影。通过用10％FeCl3溶液饱和的1×1mm滤纸触发血管壁损伤。在5分钟之后，除去滤纸，并用温的生理盐水(37℃)洗涤肠系膜动脉。再记录血小板血管壁的相互作用40分钟，或者直到出现完全闭塞且持续超过40秒。在血管损伤前两小时，口服管饲C57B 16J小鼠(野生型对照或P2Y12 +/-)赋形剂对照、化合物A(2、4、10mg/kg)。使用简单的PCI软件实时分析血栓形成。以2Hz的速率记录荧光强度40分钟，并随时绘制曲线图。分析闭塞时间(血流停止)。测定闭塞2分钟之后或血管损伤开始后42分钟收集的血液中化合物A的血浆浓度。
在野生型对照中，2和4mg/kg剂量化合物A是无效的，而10mg/kg剂量的化合物A显著地延迟第一次血栓出现的时间和闭塞的时间。循环血浆浓度超过1000ng/ml的化合物A预防了野生型动物的血管闭塞。相反，超过76ng/ml的浓度足够预防P2Y12 +/-动物的血管闭塞。我们也观察到联合调节P2Y12活性与用化合物A抑制因子Xa的有效协同的抗血栓形成活性。如表12所示，降低P2Y12活性会延长阻塞的时间从基准的368秒至756.7秒。当加入化合物A时另外的抑制产生了实质性延长了闭塞时间(756.7秒至超过2100秒)，证实了双重抑制的功效增加。
表12
应当理解，虽然已经结合上述实施方案描述了本发明，但是前述说明和实施例是用来阐述本发明的范围，而不是限制。对本发明所属领域的技术人员而言，本发明范围之内的其他方面、优点和修饰将是显而易见的。
简而言之，本发明提供了以下各个技术方案：
1.一种用于治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)选自下述的治疗剂：抗血小板剂、抗凝血剂、抗炎剂、降血压剂及其组合。
2.技术方案1的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗血小板剂。
3.技术方案2的方法，其中所述抗血小板剂选自GP Ilb/IIIa受体拮抗剂、P2Y12受体拮抗剂、磷酸二酯酶III抑制剂、血栓素合酶抑制剂、血栓素A2受体拮抗剂、凝血酶受体拮抗剂和p选择蛋白的抑制剂。
4.技术方案2的方法，其中所述抗血小板剂选自阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、阿司匹林、坎格雷洛、替卡格若拉、氯吡格雷、噻氯匹定、普若速格瑞、双嘧达莫、阿格若克斯、伊非曲班、西洛他唑、伊波格雷、呋格雷酸、雷马曲班、利多格雷、特波格雷、乙基(1R，3aR，4aR，6R，8aR，9S，9aS)-9-((E)-2-(5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)乙烯基)-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2，3-C]呋喃-6-基氨基甲酸酯、3-{6-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸和奥扎格雷。
5.技术方案4的方法，其中所述抗血小板剂为依替巴肽。
6.技术方案4的方法，其中所述抗血小板剂为氯吡格雷。
7.技术方案1的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氧基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗凝血剂。
8.技术方案7的方法，其中所述抗凝血剂选自凝血酶的特异性抑制剂、因子IXa、因子XIa、因子XIIa或因子VIIa、合成五糖、低分子量肝素、抗组织因子抗体及其组合。
9.技术方案7的方法，其中所述抗凝血剂为可注射的抗凝血剂。
10.技术方案7的方法，其中所述抗凝血剂选自比伐卢定、达比加群、阿加曲班、来匹卢定、华法林、苯考马、磺达肝素、达那肝素、依诺肝素、达肝素和未分馏的肝素。
11.技术方案10的方法，其中所述抗凝血剂为依诺肝素。
12.技术方案1的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氯基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗炎剂。
13.技术方案12的方法，其中所述抗炎剂选自非甾体抗炎剂、肿瘤坏死因子始抗剂、自细胞介素1受体拮抗剂、环氧合酶-2抑制剂和类风湿性关节炎试剂。
14.技术方案12的方法，其中所述抗炎剂选自阿司匹林、吡罗昔康、吲哚美辛、美沙拉秦、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗和阿那白滞素。
15.技术方案14的方法，其中所述抗炎剂为阿司匹林。
16.技术方案1的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)降血压剂。
17.技术方案16的方法，其中所述降血压剂选自利尿剂、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂和钙离子通道阻滞剂。
18.技术方案16的方法，其中所述降血压剂选自维拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、美托洛尔和卡维地洛。
19.技术方案1至18中任一项的方法，其中至少一种[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺或其可药用盐和所达治疗剂以低治疗剂量给药。
20.技术方案1至18中任一项的方法，其中[2-({4-[(二甲基氮基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺或其可药用盐和所述治疗剂都以低治疗剂量给药。
21.技术方案1至18中任一项的方法，其中[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺或其可药用盐和所述治疗剂是同时给药。
22.技术方案1至18中任一项的方法，其中[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺或其可药用盐和所述治疗剂是顺序给药。
23.技术方案1至22中任一项的方法，其中[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺的可药用盐为马来酸盐。
24.技术方案1至22中任一项的方法，其中所述方法进一步包括给药所述哺乳动物治疗有效量的：
(3)第三种治疗剂，选自：另外的抗血小板剂、另外的抗凝血剂、凝血抑制因子、血栓溶解剂、抗心律不齐试剂、降血压剂、胆固醇降低剂或甘油三酯降低剂。
25.技术方案1至20中任一项的方法，其中所述病症选自：急性冠状动脉综合征、心肌梗死、不稳定心绞痛、顽固性心绞痛、血栓溶解疗法后或冠状动脉血管成形术后出现的闭塞性冠状动脉血栓、血栓形成介导的脑血管综合征、栓子性中风、血栓形成性中风、短暂缺血性发作、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、肺栓子、凝血病、弥漫性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、闭塞性血栓血管炎、与肝素诱导的血小板减少相关的血栓形成性疾病、与体外循环相关的血栓形成并发症、与使用仪器相关的血栓形成并发症和与安装假体装置相关的血栓形成并发症。
26.一种药物组合物，其包括下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；
(2)选自下述的治疗剂：抗血压小板剂、抗凝血压剂、抗炎剂、降血压剂及其组合；和
可药用载体。
27.技术方案26的药物组合物，其包括下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；
(2)抗血小板剂；
和可药用载体。
28.技术方案27的药物组合物，其中所述抗血小板剂选自GPIlb/IIIa受体拮抗剂、P2Y12受体拮抗剂、磷酸二酯酶III抑制剂、血栓素合酶抑制剂、血栓素A2受体拮抗剂、凝血酶受体拮抗剂和p选择蛋白的抑制剂。
29.技术方案27的药物组合物，其中所述抗血小板剂选自：阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、阿司匹林、坎格雷洛、替卡格若拉、氯吡格雷、噻氯匹定、普若速格瑞、双嘧达莫、阿格若克斯、伊非曲班、西洛他唑、伊波格雷、呋格雷酸、雷马曲班、利多格雷、特波格雷、乙基(1R，3aR，4aR，6R，8aR，9S，9aS)-9-((E)-2-(5-(3-氧苯基)吡啶-2-基)乙烯基)-1-甲基-3-氧代十二氢萘并[2，3-C]呋喃-6-基氨基甲酸酯、3-{6-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸和奥扎格雷。
30.技术方案29的药物组合物，其中所述抗血小板剂为依替巴肽。
31.技术方案29的药物组合物，其中所述抗血小板剂为氯吡格雷。
32.技术方案26的药物组合物，其包括下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗凝血剂；和
可药用载体。
33.技术方案32的药物组合物，其中所述抗凝血剂选自凝血酶的特异性抑制剂、因子IXa、因子Xa、因子XIIa、因子XIa或因子VIIa、合成五糖、低分子量肝素、抗组织因子抗体及其组合。
34.技术方案32的药物组合物，其中所述抗凝血剂为可注射的抗凝血剂。
35.技术方案32的药物组合物，其中所述抗凝血剂选自比伐卢定、达比加群、阿加曲班、采匹卢定、华法林、苯考马、磺达肝素、达那肝索、依诺肝素、达肝素和未分馏的肝素。
36.技术方案35的药物组合物，其中所述抗凝血剂为依诺肝素。
37.技术方案26的药物组合物，其包括下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)抗炎剂；和
可药用载体。
38.技术方案37的药物组合物，其中所述抗炎剂选自非甾体抗炎剂、肿瘤坏死因子拮抗剂、白细胞介素1受体拮抗剂、环氧合酶-2抑制剂和类风湿性关节炎试剂。
39.技术方案37的药物组合物，其中所述抗炎剂选自阿司匹林、吡罗昔康、吲哚美辛、美沙拉秦、柳氯磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗和阿那白滞素。
40.技术方案37的药物组合物，其中所述抗炎剂为阿司匹林。
41.技术方案26的药物组合物，其包括下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)降血压剂；和
可药用载体。
42.技术方案41的药物组合物，其中所述降血压剂选自利尿剂、β阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂和钙离子通道阻滞剂。
43.技术方案41的药物组合物，其中所述降血压剂选自维拉帕米、盐酸地尔硫
Figure BDA00002647771100471
胺碘酮、美托洛尔和卡维地洛。
44.技术方案26至43中任一项的药物组合物，其中至少一种所述治疗剂以低治疗剂量存在。
45.技术方案26至43中任一项的药物组合物，其中两种所述治疗剂都以低治疗剂量存在。
46.技术方案26至43中任一项的药物组合物，其中[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺的可药用盐为马来酸盐。
47.技术方案26至43中任一项的药物组合物，其进一步包括：
(3)第三种治疗剂，选自另外的抗血小板剂、另外的抗凝血剂、凝血抑制因子、血检溶解剂、抗心律不齐试剂、降血压剂、降胆固醇剂或降甘油三酯剂。
48.试剂盒，其包括：
(1)第一容器，其中所述容器包含[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)第二容器，其中所述容器包含选自下述的另一种治疗剂：抗血小板剂、抗凝血剂、抗炎剂和降血压剂。
49.技术方案48的试剂盒，其进一步包括：
(3)包装说明书，其声明所述两种治疗剂可以一起使用。
50.技术方案48的试剂盒，其中[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺的可药用盐为马来酸盐。
51.技术方案48的试剂盒，其中至少一种所述治疗剂以低治疗剂量存在。
52.技术方案48的试剂盒，其中两种所述治疗剂都以低治疗剂量存在。

Claims (3)

1.一种用于治疗哺乳动物中以不期望的血栓形成为特征的病症的方法，其包括给药所述哺乳动物治疗有效量的
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)选自下述的治疗剂：抗血小板剂、抗凝血剂、抗炎剂、降血压剂及其组合。
2.一种药物组合物，其包括下述两种治疗剂：
(1)[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；
(2)选自下述的治疗剂：抗血压小板剂、抗凝血压剂、抗炎剂、降血压剂及其组合；和
可药用载体。
3.试剂盒，其包括：
(1)第一容器，其中所述容器包含[2-({4-[(二甲基氨基)亚氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))甲酰胺，或其可药用盐；和
(2)第二容器，其中所述容器包含选自下述的另一种治疗剂：抗血小板剂、抗凝血剂、抗炎剂和降血压剂。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
CA2565437A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2007112367A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity
JP5227311B2 (ja) 2006-05-05 2013-07-03 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
EP2077995B1 (en) * 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
JP2010515691A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
KR101509829B1 (ko) * 2007-05-02 2015-04-06 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 혈소판 ａｄｐ 수용체 억제제로 작용하는 화합물을 이용한 병용요법
US9427448B2 (en) 2009-11-11 2016-08-30 The Medicines Company Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
SI2498731T1 (sl) 2009-11-11 2020-05-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Postopki zdravljenja ali preprečevanja tromboze stenta
US10376532B2 (en) 2009-11-11 2019-08-13 Chiesi Farmaceutici, S.P.A. Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events
WO2011084652A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
US8742120B2 (en) * 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
AR079491A1 (es) 2009-12-17 2012-02-01 Millennium Pharm Inc Metodos de sintesis de inhibidores del factor xa tal como el betrixaban y composiciones farmaceuticas que contienen la base libre de betrixaban o su sal sustancialmente pura.
ES2548845T3 (es) * 2009-12-23 2015-10-21 Ratiopharm Gmbh Forma de dosificación farmacéutica sólida de ticagrelor y ácido acetilsalicílico
US20120052058A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-01 Emory University Methods of managing the blood coagulation and pharmaceutical compositions related thereto
TW201240664A (en) * 2010-09-01 2012-10-16 Portola Pharm Inc Methods and formulations of treating thrombosis with betrixaban and a P-glycoprotein inhibitor
TW201221128A (en) 2010-09-01 2012-06-01 Portola Pharm Inc Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
US9200268B2 (en) 2012-12-27 2015-12-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
US20140346397A1 (en) 2012-12-27 2014-11-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
US10603316B2 (en) 2013-08-21 2020-03-31 Morehouse School Of Medicine Composition and methods for preventing or reducing the incidence of transient ischemic attacks
WO2015038968A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 The General Hospital Corporation Activatable fibrin-binding probes
WO2017091757A1 (en) 2015-11-24 2017-06-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Isotopically enriched betrixaban
US20190300483A1 (en) * 2016-06-02 2019-10-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited POLYMORPHS OF BETRlXABAN & ITS MALEATE SALT
CA3060345A1 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis
EP3846626A4 (en) * 2018-08-28 2022-08-17 Morehouse School of Medicine COMPOSITION AND METHODS TO PREVENT OR REDUCE THE OCCURRENCE OF TRANSIENT ISCHEMIC ATTACKS
EP4070658A1 (de) * 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376515B2 (en) * 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995029189A1 (en) 1994-04-26 1995-11-02 Selectide Corporation FACTOR Xa INHIBITORS
ES2216625T3 (es) * 1998-11-27 2004-10-16 ABBOTT GMBH & CO. KG Bencimidazoles substituidos y su empleo como inhibidores de parp.
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
CN1390206A (zh) * 1999-09-17 2003-01-08 千嬉药品公司 因子Xa的抑制剂
BR0014076A (pt) * 1999-09-17 2002-10-15 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inibidores correlatos do fator xa
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US20040192753A1 (en) 2000-06-15 2004-09-30 Samuel Chackalamannil Methods of use of thrombin receptor antagonists
US7235567B2 (en) 2000-06-15 2007-06-26 Schering Corporation Crystalline polymorph of a bisulfate salt of a thrombin receptor antagonist
US6686193B2 (en) * 2000-07-10 2004-02-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. High throughput method and system for screening candidate compounds for activity against target ion channels
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
HRP20000765A2 (en) 2000-11-10 2002-06-30 Pliva D D Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release
DE10065475A1 (de) * 2000-12-28 2002-07-18 Switch Biotech Ag Verwendung von "intermediate-conductance" Kaliumkanälen und Modulatoren zur Diagnose und Behandlung von Krankheiten mit gestörter Keratinozytenfunktion
AU2002258394A1 (en) * 2001-02-07 2002-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotide encoding a novel human potassium channel beta-subunit, k+betam3
US7312235B2 (en) * 2001-03-30 2007-12-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamide inhibitors of factor Xa
US20030129193A1 (en) * 2001-09-27 2003-07-10 Board Of Regents, The University Of Texas System And Peregrine Pharmaceuticals, Inc. Combined methods for tumor vasculature coaguligand treatment
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
FR2838057B1 (fr) * 2002-04-05 2005-07-08 Servier Lab Nouvelle association d'un antithrombotique et d'aspirine
US20040067995A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Wong Pancras C. Novel combination of a factor Xa inhibitor and clopidogrel
WO2005025511A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Cedars-Sinai Medical Center Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier
FR2860436B1 (fr) * 2003-10-03 2006-01-20 Servier Lab Nouvelle association d'un anti-atherothrombotique et d'un antiagregant plaquettaire
EP1678161B1 (en) * 2003-10-09 2009-12-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thioether-substituted benzamides as inhibitors of factor xa
DE102004016845A1 (de) * 2004-04-07 2005-10-27 Bayer Healthcare Ag Phenylthioessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
CA2565437A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
DE102004046623A1 (de) * 2004-09-25 2006-03-30 Bayer Healthcare Ag Neue Pyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
DE102005027150A1 (de) * 2005-03-12 2006-09-28 Bayer Healthcare Ag Pyrimidincarbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
US20090226412A1 (en) * 2005-06-24 2009-09-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Agent for reduction of bleeding in cerebrovascular disorder
ATE549317T1 (de) * 2005-11-08 2012-03-15 Millennium Pharm Inc Pharmazeutische salze und polymorphe aus n-(5- chloro-2-pyridinyl)-2-ää4- ä(dimethylamino)iminomethylübenzoylüaminoü-5- methoxy-benzamid, einem faktor-xa-hemmer
WO2007112367A2 (en) 2006-03-27 2007-10-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity
JP5227311B2 (ja) 2006-05-05 2013-07-03 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
EP2077995B1 (en) * 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
PT2101760E (pt) * 2006-12-08 2013-05-07 Millennium Pharm Inc Formulações de dose unitária e métodos de tratamento da trombose com um inibidor oral do fator xa
JP2010515691A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
KR101509829B1 (ko) * 2007-05-02 2015-04-06 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 혈소판 ａｄｐ 수용체 억제제로 작용하는 화합물을 이용한 병용요법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376515B2 (en) * 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa

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