CN103054896A - 一种包含奥美拉唑和碳酸氢钠的复方干混悬制剂 - Google Patents

Abstract

一种包含奥美拉唑和碳酸氢钠的复方干混悬制剂，其中本发明组分中碳酸氢钠作为缓冲剂，由黄原胶作为助悬剂，本发明还涉及到一种制备工艺，该工艺涉及到黄原胶的粒径。

Description

一种包含奥美拉唑和碳酸氢钠的复方干混悬制剂

技术领域

本文提供了一种包含奥美拉唑和碳酸氢钠的复方干混悬制剂，其中制剂组方中由黄原胶作为助悬剂，属于医药技术领域。

背景技术

消化***疾病是人们日常生活中常见的一种多发病。根据资料统计，全世界胃肠疾病的发病率约占人口的12%左右，中国消化***发病率也呈逐年递增的趋势。目前，中国消化***用药的销售额位居各种药品类别的前三位，2003年，中国消化***用药年销售额达267亿元，占药品销售的15%左右。在整个消化***用药中，治疗消化性溃疡的药品所占的比例最高，达59%。根据2003年抽样调查数据显示，在消化性溃疡治疗药品的销售总额中，质子泵抑制剂在市场的份额高达54.62%，H2受体阻断剂为25.11%，抗酸及胃粘膜保护剂为20.21%，可见质子泵抑制剂以其良好的临床疗效，已经成为国内临床治疗消化性溃疡的主要用药。

奥美拉唑为质子泵抑制剂，为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。口服碳酸氢钠能迅速中和或缓冲胃酸，而不直接影响胃酸分泌，因而胃内pH迅速升高缓解高胃酸引起的症状。奥美拉唑对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用；而碳酸氢钠为临床上常用的制酸剂，快速中和胃酸。

2005年奥美拉唑胶囊总体市场规格已近十亿元。因为奥美拉唑易在胃酸中降解，因此国内目前上市的奥美拉唑制剂均为肠溶制剂，采用包肠溶衣的方式来保护药物不被胃酸降解，但其延缓了药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用。国外有复方奥美拉唑的胶囊剂型上市，碳酸氢钠的规格达到1.1g/粒，制备的胶囊较大，很难适用于一些存在吞咽障碍的患者及老年、儿童患者服用。现有的质子泵抑制剂为了避开胃液对其的分解破坏，多为口服肠溶制剂，生产时需要包肠溶衣，这种设计有几个缺点：①生产工艺中需要专门的包衣设备，工艺要求较高，增加了生产成本；②肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性；③由于在肠液中释放，药物起效减慢，达峰时间延迟。

发明内容

复方奥美拉唑制备成干混悬剂，可在胃中直接释放奥美拉唑，其含有的碳酸氢钠可以迅速中和胃酸，使胃内pH值升高至适宜范围并维持一段时间以保护奥美拉唑不被胃酸降解，使其迅速直接地达到抑制胃酸分泌的作用。复方奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂是奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物，将其制成干混悬剂可以使奥美拉唑在胃中均匀分散，扩大在胃中的作用面积，已达到理想的疗效，该组合可谓设计巧妙，组方中碳酸氢钠不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止奥美拉唑被胃酸降解，组方非常合理，且同时干混悬剂用水冲服便于吞咽困难的病患尤其是老人和儿童服用。而且该药服用后，药物吸收快速，很快可以达到峰浓度水平，有效控制胃酸。胃酸分泌过多、胃溃疡、反流性食管炎等疾病的市场容量大，奥美拉唑和碳酸氢钠原料药成本低，产品附加值高，因此该复方极具开发价值！根据国内已上市品种存在的问题，本发明制备了复方奥美拉唑制剂，其特点在于

该组方涉及一种固体剂型

(1)固体剂型,其中所述的缓冲剂优选碳酸氢钠。碳酸氢钠在胃中快速溶解释放，是奥美拉唑避免胃酸环境的破坏，可以在胃中直接释放奥美拉唑，达到迅速直接的抑制胃酸分泌的作用；

(2)固体剂型,可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、干混悬剂、溶液剂等，优选干混悬剂；

(3)固体剂型，优选干混悬剂，其制备工艺为直接混合；

(4)固体剂型,包括填充剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、缓冲剂等；

(5)固体剂型,包括一种助悬剂，其中助悬剂选自胶体二氧化硅、CMC、海藻酸钠、CMC-Na、甘油、***胶、西黄蓍胶、桃胶、琼脂、淀粉浆、卡波普、聚维酮、葡聚糖等，其中优选黄原胶作为助悬剂；

(6)根据固体剂型（5）,其中黄原胶的用量优选的不超过0-3%重量份，更优选的黄原胶的用量不超过0.5%-2%重量份，最优选的黄原胶的用量不超过0.5%-1.5%重量份；

(7)根据固体剂型（5）,其中黄原胶的粒径优先小于200um，更优选的黄原胶的粒径小于150um，最优选的黄原胶的粒径小于75um；

(8)根据固体剂型(1)到(7),更多的包括一个或多个药物吸收的添加剂；

(9)根据固体剂型(8),在一个或更多药物吸收的添加剂选择来源于辅料，填充剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂和缓冲剂；

(10)根据固体剂型(9),其中所述的填充剂优选木糖醇、蔗糖；

(11)根据固体剂型(9),其中所述的甜味剂优选木糖醇、蔗糖、三氯蔗糖；

(12)根据固体剂型(9),其中所述的矫味剂优选香精；

(13)根据固体剂型(9),其中所述的助悬剂优选黄原胶；

(14)根据固体剂型(1)到(13)，本发明采用直接混合填充的制备工艺，工艺操作简单，生产周期短，生产成本低，且避免了因湿法制粒导致的奥美拉唑降解，杂质小，质量稳定、可控性强；

(15)根据固体剂型(1)到(14),本发明特别适用于存在吞咽困难的患者及老年、儿童患者；

(16)本发明的一个特点是制剂主药成分之一的碳酸氢钠能提高胃环境的pH值并维持一定的时间，使对酸不稳定的奥美拉唑在被胃酸破坏之前快速吸收起效；

(17)本发明的另一个特点是作为助悬剂的黄原胶的粒径优选小于200um，更优选小于150um，最优选小于75um；

(18)本发明所述的复方奥美拉唑干混悬剂，采用粉末直接混合分装的工艺，避免了湿法制粒工艺生产周期长，工艺繁琐的弊端，并且减少了湿法制粒容易导致奥美拉唑降解的风险本工艺生产周期短，生产成本低，质量稳定、可控性好；具体工艺为；称取奥美拉唑20份或40份、黄原胶30份、三氯蔗糖40份、碳酸氢钠1680份、蔗糖400份、木糖醇800份、香精25份混合均匀；分装、封袋即得。

具体实施方式

实施例1

编号	活性成分	mg/袋	％w/w
				1	奥美拉唑	20	0.67
2	碳酸氢钠	1680	56.09
				3	蔗糖	400	13.36
4	木糖醇	800	26.71
				5	三氯蔗糖	40	1.34
6	黄原胶	30	1.00
				7	香精	25	0.83

实施例2

编号	活性成分	mg/袋	％w/w
				1	奥美拉唑	40	1.33
2	碳酸氢钠	1680	55.72

3	蔗糖	400	13.27
				4	木糖醇	800	26.54
5	三氯蔗糖	40	1.33
				6	黄原胶	30	1.00
7	香精	25	0.83

制备工艺：将奥美拉唑和等量的碳酸氢钠混合均匀，将前述混合物与蔗糖、木糖醇、三氯蔗糖、香精、黄原胶和余下的碳酸氢钠充分混合均匀，装袋，即得。分别将实施例1和实施例2分别制备样品三批。

结果：

注：耐酸力结果大于90％即为合格，溶出度30min大于80％即为合格。

实施例3复方奥美拉唑干混悬剂与对奥美拉唑肠溶胶囊对消化性溃疡的治疗作用

药理实验

1、实验造模：30只大鼠造模前禁食给水24h，罩内***麻醉+烧杯棉球鼻部追加麻醉，碘酒、酒精常规消毒，剑突下腹正中切中2～2.5cm，分离腹壁肌层，剪开腹膜，将胃轻拉到腹外，在胃腹侧面，胃体部与幽门窦交界处，将微量注射器平刺入浆膜下0.4～0.5mm，注入10％冰醋酸0.1mL，形成丘疹，将胃送回，缝合腹壁肌层、皮肤。

2、动物分组及给药：大鼠造模后第5d，按性别、体重随机分为3组，分别为模型组、复方奥美拉唑干混悬剂组、奥美拉唑肠溶胶囊组、造模第六天起开始灌胃给药，灌胃容积为1ml/100g体重,模型组给与等量的生理盐水，每日2次，连续14天。

3、标本采集和处理：大鼠于末次给药后，禁食给水24h，断头处死，剖腹，将贲门、幽门处结扎，注入生理盐水，取出胃体，10min后沿胃大弯将胃剪开，粘膜外翻，浸人阿利斯蓝染液20mL，孵育(25℃，24h)，浸液离心(3000rpm/min，20min)取上液测OD值。

4、观察指标及方法：

溃疡面积测量：胃体展平，滤纸吸干液体后，用微量注射器在溃疡处注人墨汁，注人墨汁量相当于测量溃疡的容积，按此法来计算溃疡愈合率。溃疡愈合率计算公式：溃疡愈合率=(病模组溃疡容积一实验组溃疡容积)/病模组溃疡容积×100%。

5、结果

与生理盐水对照组相比较，各给药组均有显著的抗溃疡作用，具有显著性差异，复方奥美拉唑干混悬剂的抗溃疡作用均要优于奥美拉唑肠溶胶囊其所含单方的作用效果。

表1溃疡面积的测量

与生理盐水组比较：*P<0.05,**P<0.01

Claims (6)

1.一种包含奥美拉唑和碳酸氢钠的复方干混悬制剂，其特征在于，是以奥美拉唑和碳酸氢钠为活性成分与药用合适的辅料组合而成。

2.权利要求1所述的干混悬制剂，其特征在于，合适的辅料包括填充剂、甜味剂、助悬剂、缓冲剂、矫味剂和抑制剂等。

3.权利要求1-2所述的干混悬制剂，其特征在于，助悬剂为黄原胶，其中黄原胶的粒径优选不大于200um，更优选不大于150um，最优选不大于75um，黄原胶的用量不超过1%重量份。

4.权利要求1-2所述的干混悬制剂，其特征在于，缓冲剂为碳酸氢钠，其中碳酸氢钠的粒径优选不大于15um。

5.权利要求1-2所述的干混悬制剂，其特征在于，甜味剂包括，葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、麦芽糖、淀粉糖和乳糖等糖类物质。

6.权利要求1-2所述的干混悬制剂，其特征在于，矫味剂包括各种香精、屏味剂、脂性物质（包括卵磷脂、表面活性剂）、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类、葡萄糖低聚物、离子交换树脂、蛋白质、沸石等。