CN100584330C - 一种取代苯并咪唑质子泵抑制剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含取代苯并咪唑质子泵抑制剂的组合物及其制备方法。本发明通过添加pH值大于6.0的氨基酸或葡甲胺缓冲剂，有效解决了取代苯并咪唑质子泵抑制剂在胃中易被降解的不利因素，使该类药物在胃中处于一个大于其pKa值的环境中被吸收，以达到治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含取代苯并咪唑质子泵抑制剂的组合物及其制备方法。
背景技术
消化性溃疡是常见的慢性炎性疾病，我国人群消化性溃疡发病率高达10～12％，常见于青壮年，男女比例3∶1，属于临床发病率高、较难治愈的病种。
抗消化性溃疡药品目前主要有三大类：一是H2-受体拮抗剂，代表产品有法莫替丁、西米替丁、雷尼替丁，这类药物生产时间久，国内生产厂家较多，价格便宜，医师和患者接受面广，是目前用量较大的药物；二是胶体铋剂，代表产品有胶体次枸橼酸铋、胶体果胶铋，虽然这类药物价格较便宜，但目前市场已在萎缩；三是质子泵抑制剂，代表产品有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑钠。这类药物主要通过特异性作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+/K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，并对幽门螺旋杆菌有独特的抗菌活性，已成为H2-受体拮抗剂最有力的竞争产品，在国外已成为销售量第一的抗消化性溃疡药物，在1998年世界畅销药物中，质子泵抑制剂产品销售额53.26亿美元，排名第一。2002年10个排名居前列的畅销处方药中奥美拉唑(52亿美元)和兰索拉唑(36亿美元)分别位列第3和第7位，据Pharmacast&Beyond预测美国质子泵抑制剂市场将从2000年的99亿美元增长至2010年的126亿美元。奥美拉唑是新一代质子泵抑制剂，是苯并咪唑类药的替代品，无抗胆碱能及抗H2组胺特性，可附着在胃壁细胞表面通过抑制H+/K+-ATP酶来抑制胃酸的分泌。此酶***被看作是酸质子泵，故奥美拉唑作为胃内的质子泵抑制剂阻滞胃酸的产生，此作用与剂量成正相关。动物试验证实奥美拉唑在用药后不久即可从血浆和胃粘膜中测定。因其作用机制独特，特异性高，抑酸作用强、时间持久，而且价格便宜，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病而受到医生和患者的欢迎，已进入2004年国家医保目录。
但是，由于取代苯并咪唑质子泵抑制剂结构在环境酸度低于其pKa的时间段内是不稳定的，产生酸降解，因此制成普通口服的制剂会因胃酸而降解，故目前一般制成肠溶或缓释制剂供临床使用。
目前，美国密苏里大学研制的用碳酸氢钠作缓冲剂的奥美拉唑口服速效粉剂，其专利申请号为03806317.4，公开号为CN1735344A.，商品名为Zegerid。该发明主要通过碳酸氢钠与奥美拉唑组合，当药物组合物进入胃时，碳酸氢钠会中和胃酸，使胃中的pH值大于奥美拉唑的pKa，以克服奥美拉唑在酸中的降解，并在胃中吸收。这虽然解决了奥美拉唑在胃中因酸降解的不利因素，但该技术也存在一定的缺陷：(1)用1680mg碳酸氢钠作缓冲剂，即相当于每一剂量的Zegerid中含460mg的钠(以碳酸氢钠形式存在)，这对于肾脏病患者以及其他限制饮食中钠含量的患者不能使用或使用受到限制，而患有酸相关的胃肠障碍的患者以中老年人居多，中老年人患肾脏病或肾功能低下者较多；(2)碳酸氢钠不宜用于代谢性碱中毒和低钙血症患者；(3)碳酸氢钠在胃中与胃酸作用生成的碳酸迅速分解放出二氧化碳，使患者产生胀气感。
发明内容
发明人致力于寻找新的更适合该类药物的缓冲剂，经反复试验与研究，pH值大于6.0的氨基酸或葡甲胺比较适合作为缓冲剂。这些化合物的安全范围大，被认为是无毒/或几乎无毒。氨基酸是人体合成蛋白质的原料、精氨酸还有保肝和治疗***的作用。当这些碱性氨基酸或葡甲胺与取代苯并咪唑质子泵抑制剂组合一同到达胃时，碱性氨基酸或葡甲胺可迅速中和胃酸，使取代苯并咪唑质子泵抑制剂在一个高于其pKa值的胃液中被吸收，这样既不会被降解，又克服了现有技术加入碳酸氢钠导致的不利后果。
本发明的组合物含取代苯并咪唑质子泵抑制剂和缓冲剂，所述缓冲剂是葡甲胺或pH值大于6.0的氨基酸，其中pH值大于6.0的氨基酸不包括赖氨酸(本发明技术方案所涉及的pH值大于6.0的氨基酸均不包括赖氨酸)。
本发明缓冲剂优选pH值大于6.0的氨基酸，pH值大于6.0的氨基酸中优选组氨酸、精氨酸、脯氨酸或半胱氨酸中的一种或几种的组合物，更优选是精氨酸和组氨酸的混合物，优选的比例是：1∶1-20。试验发现：pH值大于6.0氨基酸在用量最少的情况下，溶液的pH值、氨基酸的化学稳定性，成本的高低等更适合于奥美拉唑等在胃酸中的缓冲要求。
CN02151291.4提及用赖氨酸作缓冲剂，但未见到实例。发明人经过仔细调研、广泛筛选和认真试验，赖氨酸不仅价格较贵，更主要的是极易吸潮，在制粒过程中就吸潮变成半固体，并且在50-60℃干燥8小时仍为半固体，无法制成干混悬剂。正因如此，赖氨酸通常做成赖氨酸的盐酸盐供上市应用，而盐酸赖氨酸的pH值小于奥美拉唑稳定的pH值，是不能作为奥美拉唑的缓冲剂，因此并非碱性物质都适合用作该类药物的缓冲剂。
在组合物的组成上，因取代苯并咪唑质子泵抑制剂剂量很小，与缓冲剂相比，取代苯并咪唑质子泵抑制剂对胃中酸环境的影响可以忽略。不同缓冲剂或不同模拟制剂对模拟胃液(按一般估算为200ml左右，试验时取其半量，即100ml)pH的影响试验，数据见表1-2，曲线见图1。
表1不同缓冲剂对100ml模拟人工胃液pH的影响试验数据
表2两种等摩尔缓冲剂的模拟制剂对模拟胃液pH的试验数据
结果表明：处方中取代苯并咪唑质子泵抑制剂对模拟胃酸的影响很小，可以忽略。
试验发现，采用本发明的pH值大于6.0的氨基酸作为取代苯并咪唑质子泵抑制剂的缓冲剂，不仅使该类药物在一个大于其pK值的环境下被吸收，而且加入本发明的缓冲剂后相比加碳酸氢钠做缓冲剂的组合物，本发明组合物在存放中有关物质更低，说明本发明的缓冲剂更有利于药物的稳定性。我们将奥美拉唑分别与碳酸氢钠、精氨酸-组氨酸(摩尔比1∶2)、组氨酸、精氨酸-脯氨酸(1∶2，摩尔比)脯氨酸，进行稳定性试验并检测有关物质，结果见表3。
表3不同处方对比研究的稳定性主要数据
| 时间(小时) | 对比项目 | 碳酸氢钠 | 精氨酸-组氨酸(1∶2，摩尔比) | 组氨酸 | 脯氨酸 |
| 0 | 有关物质(归一化法，％) | 未见 | 未见 | 未见 | 未见 |
| 1 | 有关物质(归一化法，％) | 0.04 | 0.04 | 0.03 | 0.04 |
| 2 | 有关物质(归一化法，％) | 0.08 | 0.05 | 0.06 | 0.07 |
| 4 | 有关物质(归一化法，％) | 0.18 | 0.09 | 0.11 | 0.12 |
| 8 | 有关物质(归一化法，％) | 0.28 | 0.13 | 0.16 | 0.18 |
结果表明：本发明的pH大于6.0的氨基酸作为取代苯并咪唑质子泵抑制剂的缓冲剂比用碳酸氢钠作缓冲剂更有利于该类药物的稳定性，有关物质更低。因此本发明更优选的缓冲剂是pH大于6.0的氨基酸。
在本发明中，取代苯并咪唑质子泵抑制剂与葡甲胺或pH值大于6.0的氨基酸的摩尔比优选为1∶100～450；进一步优选1∶170～350。
研究还发现：单独使用组氨酸或精氨酸均有很好的中和模拟胃酸作用，但是组氨酸的pH偏低，精氨酸的pH偏高，都会对奥美拉唑的稳定性有所影响，而当精氨酸-组氨酸适当比例(1∶1～20，更优选1∶1.1～2)的组合物作缓冲剂，既能够很好的中和模拟胃酸，保证奥美拉唑稳定，又能够使原料的成本降到最低，适合于工业化生产。
除精氨酸-组氨酸组合物外，适当比例的精氨酸-脯氨酸组合物也有很好的稳定奥美拉唑作用。但是由于脯氨酸的pH较低，中和胃酸的能力较弱，用量较大，不如精氨酸-组氨酸组合更理想。因此本发明最优选的缓冲剂是精氨酸-组氨酸。
本发明中所述的取代苯并咪唑质子泵抑制剂优选奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑或Pariprazole，或其这些药物的对映体、异构体、游离碱或盐。更优选是奥美拉唑。
在将这些取代苯并咪唑质子泵抑制剂制备成口服制剂时，除了主药和本发明所述的pH值大于6.0的氨基酸或葡甲胺外，还可以含有药学上可接受的载体，这些载体是惰性的，包括：助悬剂、填充剂、粘合剂、赋形剂、矫味剂、着色剂等。可以制成药学上常用的片剂、分散片、泡腾片、悬浮片、胶囊、颗粒剂、散剂、干混悬剂等。本发明优选的剂型是干混悬剂和颗粒剂。
经试验，由下列组分和重量百分比组成的干混悬剂，混悬剂效果、口感都比较好。
取代苯并咪唑质子泵抑制剂 0.3-1.6％
缓冲剂 40-80％
混悬剂 2-5％
调味剂 15-55％
粘合剂 1-4％
其中取代苯并咪唑质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑或Pariprazole，缓冲剂剂选自葡甲胺，或精氨酸、组氨酸、脯氨酸、半胱氨酸中的一种或几种。
按上述配方制成的干混悬剂加适量水(15ml到30ml)混悬后服用，可迅速中和胃酸较长时间维持胃内pH4以上，保持主药稳定并快速吸收，起到速效作用。
本发明优选的取代苯并咪唑质子泵抑制剂是奥美拉唑，更优选的奥美拉唑的干混悬剂由下列组分及重量百分比组成：
奥美拉唑 0.4-1.6％
精氨酸和组氨酸 40-60％
羧甲基纤维素钠 1.0-5.0％
聚维酮K90 0.4-5.0％
糖粉或木糖醇 35-55％
聚维酮K30 1-4％
其中精氨酸和组氨酸的摩尔比为1∶1～20。更优选1∶1.1～10。上述配方制成的干混悬剂混悬效果、口感都比较好。
具体实施方式
实施例1
奥美拉唑干混悬剂(按100袋投料)
物料名称 投料量(mg) 重量比(％)
奥美拉唑 20 0.4
组氨酸 2302 46.04
羧甲纤微素钠 100 2.0
聚维酮K90 20 0.4
糖粉或木糖醇 2478 49.56
聚维酮K30 80 1.6
制备方法：
在洁净和相对湿度不大于55％的环境下，将奥美拉唑、组氨酸、羧甲纤微素钠、聚维酮K90、糖粉分别研磨，过80目筛，取聚维酮K30用50％乙醇溶解作粘合剂，称取处方量，按等量递增的原则将原辅料混合均匀，用黏合剂制成软材，过20目筛制粒，于50～55℃烘干(约3小时)，过18目筛整粒，取样检测中间体含量，分装，包装，即得。
实施例2
奥美拉唑干混悬剂(100袋投料)
物料名称 投料量(mg) 重量比(％)
奥美拉唑 20 0.4
精氨酸-组氨酸(摩尔比，1∶2) 697+1842 50.78
羧甲纤微素钠 100 2.0
聚维酮K90 20 0.4
糖粉或木糖醇 2241 44.82
聚维酮K30 80 1.6
制备方法同实施例1。
实施例3
奥美拉唑干混悬剂(100袋投料)
物料名称 投料量(mg) 重量比(％)
奥美拉唑 20 0.4
精氨酸 3640 72.8
羧甲纤微素钠 100 2.0
聚维酮K90 20 0.4
糖粉或木糖醇 1140 22.8
聚维酮K30 80 1.6
制备方法同实施例1。
实施例4
奥美拉唑干混悬剂(100袋投料)
物料名称 投料量(mg) 重量比(％)
奥美拉唑 20 0.4
葡甲胺 3900 78.0
羧甲纤微素钠 100 2.0
聚维酮K90 20 0.4
糖粉或木糖醇 780 17.6
聚维酮K30 80 1.6
制备方法同实施例1。
实施例5
兰索拉唑干混悬剂(100袋投料)
物料名称 投料量(mg) 重量比(％)
兰索拉唑 15 0.3
精氨酸-组氨酸(1∶2) 697+1842 50.78
羧甲纤微素钠 100 2.0
聚维酮K90 20 0.4
糖粉或木糖醇 22464 4.92
聚维酮K30 80 1.6
制备方法同实施例1。
实施例6
泮托拉唑干混悬剂(100袋投料)
成分 投料量(mg) 重量比(％)
泮托拉唑 40 0.8
精氨酸-组氨酸(1∶2) 697+1842 50.78
羧甲纤微素钠 100 2.0
聚维酮K90 20 0.4
糖粉或木糖醇 2221 44.42
聚维酮K30 80 1.6
制备方法同实施例1。
实施例7
埃索拉唑干混悬剂(100袋投料)
成分 投料量(mg) 重量比(％)
埃索美拉唑 20 0.4
精氨酸-组氨酸(1∶2) 697+1842 50.78
羧甲纤微素钠 100 2.0
聚维酮K90 20 0.4
糖粉或木糖醇 2241 44.82
聚维酮K30 80 1.6
制备方法同实施例1。
Claims (1)
1、一种奥美拉唑干混悬剂，其特征是：由下列组分按各组分对应的重量组成：
组分 投料量
奥美拉唑 20
精氨酸+组氨酸 697+1842
羧甲纤微素钠 100
聚维酮K90 20
糖粉或木糖醇 2241
聚维酮K30 80
上述投料量的单位为mg。
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