CN103054820B - 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种适合于舌下给药的、能够迅速起效且大幅提高生物利用度和疗效的盐酸决奈达隆药物组合物。该药物组合物由盐酸决奈达隆5?65份、崩解剂1?10份、填充剂10?80份、制酸剂0.5?3份、矫味剂0?5份、粘合剂1?10份和润滑剂0.3?2份组成。本发明同时提供了适合工业化生产的制备方法。本发明盐酸决奈达隆药物组合物由舌下粘膜直接吸收，避免了口服药物的首过效应，避免了胃肠道酶解、酸解等，使生物利用度大大提高。且舌下粘膜上皮未角质化，表面积大，渗透能力强。给药后药物迅速吸收，起效迅速、使用方便；比其他给药制剂给药方便，患者依从性好。

Description

一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种盐酸决奈达隆药物组合物及制备方法。

背景技术

决奈达隆（Dronedarone）化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺苯并呋喃，分子式C₃₁H₄₄N₂O₅S，分子量593.22.化学式如下：

盐酸决奈达隆是由赛诺菲-安万特开发的治疗心律失常药物。本品为不含碘的苯并呋喃类衍生物，结构与特征与碘胺酮类似，但不含碘，亲脂性低，服用后磷脂不会沉积于肺部，所以心血管***外不良反应比碘胺酮少，临床耐受性良好。本品半衰期为1-2天，更利于调整药物剂量。

盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别是它的溶解度在室温下成pH值依赖性。在pH值3-5范围内有最大的溶解度，约为1-2mg/ml，在pH1.0、pH2.0的溶出介质时几乎不溶解，只有约10-30μg/ml，在pH7.0下的溶解度只有10μg/ml。由于这一特性，导致其胃肠道给药的生物利用度低，因为药物虽然在胃中的溶解度较好，但进入肠道后将无法从固体制剂中溶出。为提高盐酸决奈达隆的生物利用度，必须找到能提高其溶出度的途径。

WO9858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛 沙姆类非离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性pH值6-7中而不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。

CN101152154A公开了一种固体药物组合物，其中含有微粒化的盐酸决奈达隆、表面活性剂（月桂基硫酸钠）和作为助溶剂的亲水性聚合物。

CN101039657A公开了一种含有固体分散体的药物组合物，该分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和（ii）的混合物：(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，（ii）至少一种除聚葡萄糖外的呈这种聚合物的连续相形式的聚合物。

CN102188417A发明涉及决奈达隆药物组合物，其特征在于它含有用于治疗心律失常的决奈达隆或其药学上可接受的盐作为活性成分、一种药学上可接受的两亲性脂质表面活性剂和磷脂，可选与一种或多种药物添加剂结合。

CN102078307A中公开了一种盐酸决奈达隆药物组合物，本品为分散片，该制剂是将盐酸决奈达隆固体分散技术微粉化处理后再与辅料制成的片剂，本品改善了主药的溶解性，促进药物的快速崩解，同进增加了在血液中的吸收性，提高了主药的生物利用度。

药物在胃肠道内以固体形式存在，溶解度低，便不能很好的被人体吸收进入血液，从而使生物利用度低，达不到疗效。

以上技术均是为了增加决奈达隆的溶解度，而研究表明，决奈达隆口服能很好的吸收。影响生物利用率的主要原因根本在于不论何物种其血浆达峰时间在口服药物后的1-4小时之间，一旦被吸收，决奈达隆会经历一个首过效应，从而导致其绝对生物利用率低。因此胃肠道给药方式均不能根本解决口服生物利用率低的问题，而开发成非肠胃给药可以解决这一问题。

首过效应，指某些药物经胃肠道给药,在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜 和肝脏被代谢,而使进入血循环的原形药量减少的现象,也称第一关卡效应。某些药物口服后在通过肠粘膜及肝脏而经受灭活代谢后，进入体循环的药量减少、药效降低效应。因给药途径不同而使药物效应产生差别的现象在治疗学上有重要意义。

肠道外给药如注射、皮下或舌下给药可避免首过作用。

US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲***（PH3-5）中加入了β-环糊精衍生物，从面提高了有效成分的溶解度。但是这种提高盐酸决奈达隆溶解度的方法，制造过程复杂，成本高而且稳定性较差。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种适合于舌下给药的，能够迅速起效，大幅提高生物利用度和疗效的盐酸决奈达隆药物组合物。

本发明的盐酸决奈达隆药物组合物，由盐酸决奈达隆5-65份、崩解剂1-10份、填充剂10-80份、矫味剂0.5-5份、粘合剂1-10份和润滑剂0.3-2份制备而成。

优选方案为：所述药物组合物由盐酸决奈达隆5-65份、崩解剂1-10份、填充剂10-80份、制酸剂0.5-3份、矫味剂0.5-5份、粘合剂1-10份、润滑剂0.3-2份制备而成。

更优选方案为：所述药物组合物由盐酸决奈达隆20-50份、崩解剂1-5份、填充剂30-55份、制酸剂1.5-2.5份、矫味剂1-3份、粘合剂1-6份和润滑剂0.3-1份制备而成。

最优选方案为：所述药物组合物由盐酸决奈达隆38-40份、崩解剂2-5份、填充剂40-45份、制酸剂2份、矫味剂1.5-2份、粘合剂4-5份和润滑剂0.5-0.8份制备而成。

本发明中，所述崩解剂优选微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯 吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、淀粉、吐温、十二烷基硫酸钠中的任一种或两种以上的混合物。

所述填充剂优选微晶纤维素、微晶纤维素-甘露醇、微晶纤维素-微粉硅胶、乳糖、淀粉、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓糖、预胶化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精、硫酸钙中的任一种或两种以上的混合物。

所述制酸剂包括任何无机或有机酸，以自由酸、酸酐或酸盐的形式存在。优选枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、已二酸、琥珀酸、甘醇酸、氨基酸，及其衍生物等。本发明的发明人意外地发现，在处方中加入制酸剂，可以有效地改善盐酸决奈达隆舌下给药的吸收，从而提高生物利用度。

所述矫味剂优选甜菊苷、糖粉、甘草糖素、阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索马甜、糖精的任一种或两种以上的混合物。

所述粘合剂优选纯化水、乙醇、淀粉浆、羟丙甲甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明胶浆、***胶浆、海藻酸钠和糖浆中的任一种或两种以上的混合物。

所述润滑剂优选硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠、富马酸硬脂酸钠中的任一种或两种以上的混合物；

本发明提供的一种盐酸决奈达隆药物组合物，优选通过舌下给药方式给药。本发明提供的盐酸决奈达隆药物组合物，通过舌下给药方式，无首过效应，提高了药物的生物利用度和疗效；有速效作用，能够迅速释放出活性成分并立即将其吸收。

本发明提供的盐酸决奈达隆药物组合物（舌下给药），经与原研厂家上市产品盐酸决奈达隆片（口服胃肠道吸收）进行体内生物利用度比较，本发明药物组 合物给药剂量明显小于上市片剂，而生物利用度与上市产品相当或优于上市产品。

本发明同时提供了一种盐酸决奈达隆药物组合物的制备方法，使得本发明盐酸决奈达隆药物组合物片得以顺利进行工业化生产。

其特征在于包括如下步骤：

（1）将粘合剂和制酸剂溶于适量水中制备粘合剂溶液；

（2）将主药盐酸决奈达隆、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行干燥、过筛预处理；

（3）将预处理过的主药、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀；

（4）将粘合剂溶液加入混匀的上述物料中，制成软材，制粒，40-60℃干燥；

（5）干颗粒中加入润滑剂混匀，再压片得成品。

优选方案为：所述步骤（2）中过筛为通过60目筛；步骤（4）中干燥温度为50℃。

本发明提供的盐酸决奈达隆药物组合物不限于采用以上制备方法制备，例如，将粘合剂和制酸剂中的一种或两种过筛后，可以直接与其它原辅料混合，用水作为润湿剂制粒，不需制备粘合剂溶液，此外，上述制备方法中，制粒方法还可以采用干法制粒或流化床制粒的方式。本发明盐酸决奈达隆药物组合物还可以通过粉末直接压片法或干法制粒压片法来实现，还可先将盐酸决奈达隆制备成固体分散体或包合物，再制备成舌下吸收的盐酸决奈达隆药物组合物。

本发明盐酸决奈达隆药物组合物由舌下粘膜直接吸收，避免了口服药物的首过效应，避免了胃肠道酶解、酸解等，使生物利用度大大提高。且舌下粘膜上皮未角质化，表面积大，渗透能力强。舌下粘膜有大量毛细血管汇总至颈内静脉， 经上腔静脉直接进入血液循环，给药后药物迅速吸收，起效迅速、使用方便。并且比其他非口服给药制剂给药方便，患者依从性好。

附图说明

图1本发明制得产品与上市普通片血药浓度-时间曲线图

其中，1为普通片，2为是本发明得到的产品。

具体实施方式

如下实施例均以1000片的量计。

实施例1：

制剂处方：盐酸决奈达隆5g，乳糖40g,甘露醇40g，交联聚乙烯吡咯烷酮5g,乳酸0.5g，甜菊苷5g，聚乙二醇4000 lg，聚乙烯吡咯烷酮2g。

具体制备方法如下：将主药，填充剂乳糖、甘露醇，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮,矫味剂甜菊糖甙及润滑剂聚乙二醇4000进行烘干、粉碎、过筛预处理；将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮及制酸剂乳酸溶解于适量水中制成粘合剂溶液；将预处理过的主药与填充剂、矫味剂及崩解剂混匀，使用配制好的粘合剂溶液制软材，20目筛制粒；于40℃温度下干燥至符合水分≤2%；将润滑剂加入所得干颗粒中，进行总混，最后压片得盐酸决奈达隆舌下片。

实施例2：

制剂处方：盐酸决奈达隆40g，微晶纤维素-甘露醇40g，交联聚乙烯吡咯烷酮5g，枸橼酸2g，甜菊苷2g，聚乙二醇4000 0.5g，聚乙烯吡咯烷酮5g。

具体制备方法如下：将主药，填充微晶纤维素-甘露醇，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮,矫味剂甜菊糖甙及润滑剂聚乙二醇4000进行烘干、粉碎、过筛预处理；将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮及制酸剂枸橼酸溶解于适量水中制成粘合剂溶液；将预处理过的主药与填充剂、矫味剂及崩解剂混匀，使用配制好的粘合剂溶液制软材， 20目筛制粒；于50℃温度下干燥至符合水分≤2%；将润滑剂加入所得干颗粒中，进行总混，最后压片得盐酸决奈达隆舌下片。制得产品与上市普通片血药浓度-时间曲线见图1。

实施例:3：

制剂处方：盐酸决奈达隆65g，糖粉10g,甘露醇30g，羧甲基淀粉钠10g，枸橼酸3g，甜菊苷3g，硬脂酸镁2g，聚乙烯吡咯烷酮3g。

具体制备方法如下：将主药，填充剂糖粉、甘露醇，羧甲基淀粉钠,矫味剂甜菊糖甙及润滑剂硬脂酸镁进行烘干、粉碎、过筛预处理；将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮及制酸剂枸橼酸溶解于适量水中制备粘合剂溶液；将预处理过的主药与填充剂、矫味剂及崩解剂混匀，使用配制好的粘合剂溶液制软材，20目筛制粒；于60℃温度下干燥至符合水分≤2%；将润滑剂加入所得干颗粒中，进行总混，最后压片得盐酸决奈达隆舌下片。

实施例4：

制剂处方：盐酸决奈达隆20g，微晶纤维素-甘露醇30g，交联聚乙烯吡咯烷酮lg，枸橼酸1.5g，甜菊苷1g，聚乙二醇4000 0.3g，聚乙烯吡咯烷酮1g。

具体制备方法如下：将主药，填充剂糖粉、甘露醇，羧甲基淀粉钠,矫味剂甜菊糖甙及润滑剂硬脂酸镁进行烘干、粉碎、过筛预处理；将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮及制酸剂枸橼酸溶解于适量水中制备粘合剂溶液；将预处理过的主药与填充剂、矫味剂及崩解剂混匀，使用配制好的粘合剂溶液制软材，20目筛制粒；于60℃温度下干燥至符合水分≤2%；将润滑剂加入所得干颗粒中，进行总混，最后压片得盐酸决奈达隆舌下片。

实施例5：

制剂处方：盐酸决奈达隆50g，微晶纤维素-甘露醇55g，交联聚乙烯吡咯烷 酮5g，枸橼酸2.5g，甜菊苷3g，聚乙二醇4000 1g，聚乙烯吡咯烷酮6g。

具体制备方法如下：将主药，填充剂糖粉、甘露醇，羧甲基淀粉钠,矫味剂甜菊糖甙及润滑剂硬脂酸镁进行烘干、粉碎、过筛预处理；将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮及制酸剂枸橼酸溶解于适量水中制备粘合剂溶液；将预处理过的主药与填充剂、矫味剂及崩解剂混匀，使用配制好的粘合剂溶液制软材，20目筛制粒；于60℃温度下干燥至符合水分≤2%；将润滑剂加入所得干颗粒中，进行总混，最后压片得盐酸决奈达隆舌下片。

实施例6：

制剂处方：盐酸决奈达隆38g，微晶纤维素-甘露醇45g，交联聚乙烯吡咯烷酮2g，枸橼酸2g，甜菊苷1.5g，聚乙二醇4000 0.8g，聚乙烯吡咯烷酮4g。

具体制备方法如下：将主药，填充剂糖粉、甘露醇，羧甲基淀粉钠,矫味剂甜菊糖甙及润滑剂硬脂酸镁进行烘干、粉碎、过筛预处理；将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮及制酸剂枸橼酸溶解于适量水中制备粘合剂溶液；将预处理过的主药与填充剂、矫味剂及崩解剂混匀，使用配制好的粘合剂溶液制软材，20目筛制粒；于60℃温度下干燥至符合水分≤2%；将润滑剂加入所得干颗粒中，进行总混，最后压片得盐酸决奈达隆舌下片。

实施例7：

体内生物利用度试验：根据实施例2所得舌下片（40mg）与普通片（400mg）进行交叉单剂量相对生物利用度对比研究，以禁食后空腹的Beagle犬为实验动物。

本实验研究目的为评价两种不同给药途径的口服制剂对禁食后空腹的Beagle犬的单剂量给药的相对生物利用度，说明药物经舌下给药后，有效避免了决奈达隆的首过效应，显著提高了药物的生物利用度。

根据实施例2制备的片剂以及参照品分别给药6只Beagle，测量Cmax、Tmax、AUC等药代动力学参数。

参照品是赛诺菲-安万特公司生产的决奈达隆片，商标世界范围内上市。

本发明以及参照品均含有决奈达隆（盐酸盐形式），但本发明含药物为40mg的决奈达隆，而参照品含药物为400mg的决奈达隆。

血液取样时间：给药前以及给药后参考以下时间进行取样。

舌下片血液取样时间：给药前和给药后0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36、48h。

参照品血液取样时间：给药前和给药后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、36、48h。

AUC0-t、AUC0-∞、Tmax、Cmax等主要药代动力学参数根据血浆中决奈达隆进行计算。

结果如表1所示：

表1血药浓度-时间曲线

本发明产品与参照品的平均比率如表2所示：

表2相对生物利用度

结果在图1中也同时给出。

研究显示：本发明所述产品与参照品的生物利用度和Cmax相似，相对生物利用度大于90%，生物等效。

说明本发明盐酸决奈达隆药物组合物经舌下给药以较小剂量可以达到与上市产品相当的药效。

以上实施例，仅以说明为目的，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种盐酸决奈达隆药物组合物，其特征在于所述药物组合物由盐酸决奈达隆、崩解剂、填充剂、矫味剂、粘合剂和润滑剂制备而成；

所述组合物制剂处方以1000片的量计为：

盐酸决奈达隆5g，乳糖40g,甘露醇40g，交联聚乙烯吡咯烷酮5g,乳酸0.5g，甜菊苷5g，聚乙二醇40001g，聚乙烯吡咯烷酮2g；或

盐酸决奈达隆40g，微晶纤维素-甘露醇40g，交联聚乙烯吡咯烷酮5g，枸橼酸2g，甜菊苷2g，聚乙二醇40000.5g，聚乙烯吡咯烷酮5g；或

盐酸决奈达隆65g，糖粉10g,甘露醇30g，羧甲基淀粉钠10g，枸橼酸3g，甜菊苷3g，硬脂酸镁2g，聚乙烯吡咯烷酮3g；或

盐酸决奈达隆20g，微晶纤维素-甘露醇30g，交联聚乙烯吡咯烷酮1g，枸橼酸1.5g，甜菊苷1g，聚乙二醇40000.3g，聚乙烯吡咯烷酮1g；或

盐酸决奈达隆50g，微晶纤维素-甘露醇55g，交联聚乙烯吡咯烷酮5g，枸橼酸2.5g，甜菊苷3g，聚乙二醇40001g，聚乙烯吡咯烷酮6g；或

盐酸决奈达隆38g，微晶纤维素-甘露醇45g，交联聚乙烯吡咯烷酮2g，枸橼酸2g，甜菊苷1.5g，聚乙二醇40000.8g，聚乙烯吡咯烷酮4g；

所述盐酸决奈达隆药物组合物是通过舌下给药方式给药。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸决奈达隆药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将粘合剂和制酸剂溶于适量水中制备粘合剂溶液；

(2)将主药盐酸决奈达隆、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行干燥、过筛预处理；

(3)将预处理过的主药、填充剂、崩解剂、矫味剂混合均匀；

(4)将粘合剂溶液加入混匀的上述物料中，制成软材，制粒，40-60℃干燥；

(5)干颗粒中加入润滑剂混匀，再压片得成品。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中过筛为通过60目筛；步骤(4)中干燥温度为50℃。