CN103052634A - 茶氨酸衍生物及其制备方法和在减轻痤疮中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种茶氨酸衍生物及其制备方法，以及该茶氨酸衍生物在减轻痤疮中的应用，其中，所述茶氨酸衍生物选择性地抑制皮肤中的痤疮丙酸杆菌。

Description

茶氨酸衍生物及其制备方法和在减轻痤疮中的应用
技术领域
本发明涉及一种茶氨酸衍生物及其制备方法，以及该茶氨酸衍生物在抗痤疮治疗中的应用，其中，所述茶氨酸衍生物由下述化学式1或化学式2表示且对皮肤上的痤疮丙酸杆菌具有选择性抑制作用：
化学式1
Figure BDA00002815905300011
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。）
化学式2
Figure BDA00002815905300012
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。）
背景技术
已证实在许多亚洲国家，绿茶是草本饮料，其作为人们最喜爱的饮品脱颖而出，且最近由于其在人体中的多种功效而引起全世界的关注。众所周知绿茶含有多种组分，例如多酚、蛋白质氨基酸、维生素、矿物质等等。在绿茶的这些组分中，多酚，尤其是表儿茶素棓酸盐（EGCG），已知具有强抗氧化以及抗癌作用而成为许多研究的主题。
然而，由于已证实茶氨酸在提供绿茶风味以及功效上作为一种起主要决定因素的成分，人们对茶氨酸，尤其富产于茶树上的一种氨基酸，越来越感兴趣。在茶树的根部通过谷氨酰胺和乙胺的酶反应而生物合成产生茶氨酸，将茶氨酸转移到叶子中且浓缩。在叶子中的茶氨酸通过阳光部分转变为多酚，但大部分以游离的氨基酸形式存在，已知茶氨酸的量为叶子总干重的1-2%，占氨基酸总重量的50%以上。对茶氨酸功效的研究集中在与神经***有关的茶氨酸的优点上，例如在精疲力尽时茶氨酸促使α波产生，一种诱导放松的信号，减少身体上和精神上的压力，并保护神经细胞。最近，已有报道通过氨酰基脯氨酸（二肽）酶的活性使茶氨酸在皮肤保湿以及促使胶原蛋白生物合成上具有功效，但是对皮肤中的茶氨酸的功效的研究并没有完全令人满意。因此，在茶氨酸衍生物以及茶氨酸上进行了许多研究，例如具有增强的稳定性的茶氨酸衍生物（美国专利申请No.2008/0009505）以及皮肤中茶氨酸的益处已经得到了证明。
在这样的背景下，本发明的发明人对茶氨酸及其衍生物进行了研究且对结合糖的茶氨酸衍生物产生了极大的兴趣。有许多种方法将糖引入到茶氨酸衍生物中，其中多数存在一些问题，例如必须包括引入以及去除保护基的复杂步骤。但是，使用阿马多利重排（Amadori rearrangement）反应不用进行例如添加保护基的复杂步骤就能够将糖引入到茶氨酸衍生物中。然而，阿马多利重排（Amadori rearrangement）反应的过程导致将所期望的产物转变为不同的物质且提高了副产物的收率，因此，难以高收率获得所期望的产物。
由于这个原因，该方法使用了比在实际反应中所需要的更多的糖且在反应后需要使用离子交换树脂分离所期望的产物，这是不经济的且不适合大规模生产。此外，在许多情况下，所期望的产物由于副产物的影响可能在颜色上退化。因此，需要改善这些问题。
另一方面，不同种类的细菌在皮肤中形成特定的菌落且作为主要的阻挡层在保护阻挡外部微生物进入人体上起作用。然而，已知对皮肤有害的细菌的异常繁殖引起皮肤问题，其中，这种细菌中典型的一种是已知在皮肤中引起痤疮的痤疮丙酸杆菌（P.acne）。已经试图去发现一种除了对皮肤轻微伤害之外，对痤疮丙酸杆菌具有选择性的抗细菌作用而不影响存在于皮肤中的其它细菌的物质。已知茶氨酸具有抗细菌作用，这一点是微不足道的。因此，为了茶氨酸的实际应用，需要改进茶氨酸的作用。
发明内容
技术问题
在试图研究具有与皮肤相关的功效的茶氨酸衍生物的过程中，本发明的发明人发现特定结构的茶氨酸衍生物对痤疮丙酸杆菌具有选择性抗细菌作用，因此完成本发明。
因而，本发明的目的在于提供一种茶氨酸衍生物及其在抗痤疮治疗中的应用，其中，所述茶氨酸衍生物对痤疮丙酸杆菌具有选择性抗细菌作用。
本发明的另一目的在于提供了一种用于制备所述茶氨酸衍生物的方法。
技术方案
为了完成上述目的，本发明提供了一种茶氨酸衍生物及其在抗痤疮治疗中的应用，其中，所述茶氨酸衍生物由下述化学式1或化学式2表示：
[化学式1]
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。）
[化学式2]
Figure BDA00002815905300042
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。）
本发明还提供了一种用于制备如在下述反应式1中所示的由下述化学式1或化学式2表示的茶氨酸衍生物的方法：
[反应式1]
Figure BDA00002815905300043
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基），其中，该方法包括：在搅拌下将反应溶剂中的下述化合物A以及麦芽糖加热以激活反应；以及使所述反应溶剂中的产物沉淀。
有益效果
本发明的茶氨酸衍生物除了对皮肤轻微伤害之外，对痤疮丙酸杆菌具有选择性的抗细菌作用而不影响存在于皮肤中的其它细菌。更进一步，本发明的制备方法提供了一种易于以高收率生产结合有糖的茶氨酸衍生物的简单的方法。
具体实施方式
本发明针对茶氨酸衍生物及其制备方法，以及该茶氨酸衍生物在抗痤疮治疗中的应用，其中，所述茶氨酸衍生物由下述化学式1或化学式2表示：
[化学式1]
Figure BDA00002815905300051
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。）
[化学式2]
Figure BDA00002815905300052
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。）
下面，将更详细地描述本发明。
根据本发明的用于制备化学式1或化学式2的茶氨酸衍生物的方法包括：在搅拌下将反应溶剂中的下述化合物A以及麦芽糖加热以激活反应；以及使所述反应溶剂中的产物沉淀，且能够如下述反应式1来阐述：
[反应式1]
Figure BDA00002815905300061
（在该化学式中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。）
下面，将更详细地描述用于制备根据本发明的化学式1或化学式2的茶氨酸衍生物的方法。
1）在搅拌下将反应溶剂中的化合物A以及麦芽糖加热以激活反应的步骤；
化合物A以及麦芽糖优选以摩尔比0.8:1至1.2:1混合在一起。摩尔比低于0.8:1，由于存在未反应的麦芽糖，导致使用重结晶时难以提纯，因而需要额外的提纯步骤，而摩尔比高于1.2:1，没必要剩余未反应的化合物A，使经济可行性劣化以及不期望地使通过重结晶纯化该产物变得困难。
选择适当的反应溶剂对于随着在搅拌下由于加热化合物A以及麦芽糖的反应的进行在反应溶剂中自然地沉淀产物是重要的。反应溶剂中产物的沉淀能够使可能的副反应最小化，诱导反应平衡趋向于产物以提高收率，以及使反应后通过重结晶分离纯化所期望的产物变得更容易。
本发明所使用的反应溶剂可以包括选自由水、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇以及丙三醇组成的组中的任意一种；或选自由水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇以及丙三醇组成的组中的至少两种的混合物。
该反应的反应温度优选在60-70℃的温度范围内。反应温度低于60℃，则使反应速率减速延长了反应时间，而反应温度高于70℃，则不期望地增加了副反应。
该反应的反应时间优选在12-48小时的范围内。反应时间不足12小时，则使反应进程不完全，因而减少了产物的收率，而反应时间超过48小时，导致副反应增加，因而减少了产物的收率。
2）使反应溶剂中的产物沉淀的步骤；
在该反应完成之后在室温下使反应溶液静置，导致反应溶剂中的产物沉淀，以及过滤该沉淀留下白色固体粉末状的茶氨酸衍生物。
根据本发明制备的化学式1或化学式2的茶氨酸衍生物以2:1至10:1的比率混合的平衡混合物的形式存在。
本发明的茶氨酸衍生物能够作为有效成分包含于局部施用的组合物中或化妆品组合物中。
本发明的茶氨酸衍生物能够以有效量包含于局部施用的组合物中以达到抗痤疮功效。也就是说，相对于该组合物的总重量，局部施用的组合物中茶氨酸衍生物的含量优选在0.001-20.0wt%的范围内，更优选为0.01-5wt%。茶氨酸衍生物的含量低于0.001wt%，则不能够达到所期望的功效，而茶氨酸衍生物的含量高于20.0wt%，则导致该组合物的潜在的形变，难以控制配方的粘度，以及降低了产物的经济可行性。
可以使用化妆上或皮肤病学上可接受的载体或赋形剂调配本发明的局部施用的组合物或化妆品组合物。该组合物包括适合于局部施用的所有类型的配方，例如，溶液、凝胶、固体、膏状无水产品、水包油乳状液、悬浮液、微乳液、微胶囊、微颗粒、离子（脂质体）以及非离子囊泡分散剂、乳油、柔肤水、洗剂、粉状物质、药膏、喷剂、按摩面膜或遮瑕化妆品。可选择地，可以以还含有压缩的推进剂的泡沫（foam）式组合物或气溶胶式组合物的形式来使用该组合物。能够根据本领域技术人员所熟知的典型的方法来制备这些组合物。
此外，本发明的用于局部施用的组合物或化妆品组合物可以含有通用在化妆品或皮肤病学领域中的辅助剂，例如脂肪物质、有机溶剂、增溶剂、浓缩剂、凝胶剂、柔软剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂（foaming agent）、香料、表面活性剂、水、离子或非离子乳化剂、填料、（多价）螯合剂、螯合剂、防腐剂、维生素、封端剂、润湿剂、精油、染料、颜料、亲水或疏水性活化剂、脂囊泡或其它通用在化妆品上的成分。可以以化妆品或皮肤病学领域中通常可接受的量来使用该辅助剂。
此外，为了提供抗痤疮功效，本发明的组合物除了茶氨酸衍生物之外还可以含有其它现存的抗痤疮组分。该现存的抗痤疮组分的类型以及含量为本领域技术人员所公知。
本发明的化妆品组合物的配方没有具体限定且可以包括例如柔肤水、乳状液、按摩乳油、营养乳油、按摩面膜、凝胶或皮肤用贴片式化妆品。
实施例
下面，参考实验实施例以及实施例来描述本发明的组合物及其作用，这些实验实施例以及实施例仅仅是为了更好地理解本发明，而不旨在限定本发明的范围。
实施例1：麦芽糖醇基茶氨酸（Maltulosyl theanine）
将8.7g（50mmol）的茶氨酸和19.3g（53.6mmol）的麦芽糖添加到130ml的甲醇中且在65℃下回流18小时。该反应完成之后，将混合物在室温下保持3小时且经过滤以获得下述化学式3或化学式4表示的白色粉末状的麦芽糖醇基茶氨酸的混合物12.9g（收率52%）。
1H NMR(D2O,δ):5.24(1H),4.20(1H),4.07(1H),3.99(2H),3.79(7H),3.57(1H),3.43(1H),3.33(1H),3.20(2H),2.46(2H),2.17(2H),1.11(3H)（峰仅用于标明主要的化合物。）
液相层析串联质谱仪（LC-Mass）：499[M+H]
化学式3
化学式4
Figure BDA00002815905300092
对比实施例1:麦芽糖醇基茶氨酸（Maltulosyl theanine）
与实施例1所描述的相同的方式进行该过程，不同的是，使用乙醇作为溶剂，其中，溶剂中的产物不是自然沉淀。使用离子交换树脂层析而不是重结晶来获得最终产物，微黄色粉末状的麦芽糖醇基茶氨酸8.0g（收率32%）。
对比实施例1增加了副反应，导致产物的收率比实施例1低，且由于副产物的影响使所期望的产物具有不同的颜色。
实施例2：麦芽糖醇基茶氨酸甲酯（Maltulosyl theanine methyl ester）
将9.4g（50mmol）的茶氨酸甲酯和19.3g（53.6mmol）的麦芽糖添加到130ml的混合溶液（甲醇：异丙醇=4：1）中且在65℃下回流18小时。该反应完成之后，将混合物在室温下保持3小时且经过滤以获得下述化学式5或化学式6表示的白色粉末状的麦芽糖醇基茶氨酸甲酯的混合物14.3g（收率56%）。
1H NMR(D2O,δ):5.24(1H),4.19(1H),4.07(1H),4.00(2H),3.77(10H),3.57(1H),3.43(1H),3.33(1H),3.20(2H),2.46(2H),2.16(2H),1.11(3H)（峰仅用于标明主要的化合物）
液相层析串联质谱仪：513[M+H]
化学式5
Figure BDA00002815905300101
化学式6
实施例3：麦芽糖醇基N-乙基茶氨酸（Maltulosyl N-ethyl Theanine）
将10.1g（50mmol）的N-乙基茶氨酸与19.3g（53.6mmol）的麦芽糖添加到130ml的混合溶液（甲醇：乙醇=4：1）中且在65℃下回流18小时。该反应完成之后，将混合物在室温下保持3小时且经过滤以获得下述化学式7或化学式8表示的白色粉末状的麦芽糖醇基N-乙基茶氨酸的混合物12.1g（收率46%）。
1H NMR(D2O,δ):5.26(1H),4.20(1H),4.06(1H),3.99(2H),3.81(7H),3.54(1H),3.43(1H),3.33(1H),3.25(4H),2.46(2H),2.19(2H),1.11(3H),1.05(3H)（峰仅用于标明主要的化合物。）
液相层析串联质谱仪：527[M+H]
化学式7
Figure BDA00002815905300111
化学式8
Figure BDA00002815905300112
[实验实施例1]对痤疮丙酸杆菌的选择性抗痤疮作用
将每一个样品添加到1%的蛋白胨水溶液中且消毒灭菌。将20μl/2ml的测试用微生物溶液注入到含有样品的无菌蛋白胨水溶液中，然后在32℃温度下振荡培养一天。选择的测试用微生物是已知存在于皮肤中且对皮肤有害的痤疮丙酸杆菌以及已知对皮肤相对无害的表皮葡萄球菌（S.Epidermidis）。振荡培养之后，用普通稀释水将溶液稀释到1/100。将0.1ml的稀释溶液放置在有盖培养皿中，然后将稀释溶液消毒灭菌。将稀释溶液倾泻到冷却到约50℃的TS琼脂上。将用TS琼脂硬化的有盖培养皿在35℃温度下无氧培养一天以测定微生物的数量。将痤疮丙酸杆菌基团在35℃温度下无氧培养一天，然后用普通稀释水将溶液稀释到1/100。将0.1ml的稀释溶液放置在有盖培养皿中，用BHI琼脂硬化，以及在35℃温度下无氧培养3天以计数微生物。作为对比组，使用茶氨酸和麦芽糖用于测试。将不含有样品的对照组中的微生物的数量定义为100%。实验结果如表1所示。
[表1]
项目 表皮葡萄球菌(%) 痤疮丙酸杆菌(%)
对照 100 100
茶氨酸 98 50
麦芽糖 89 110
实施例1 83 9
实施例2 93 27
实施例3 86 15
从表1中能够看出，不同于茶氨酸或麦芽糖，实施例1、实施例2以及实施例3的茶氨酸衍生物在表皮葡萄球菌的数量上没有显著改变且将痤疮丙酸杆菌的数量减少至显著水平。这表明将糖引入到茶氨酸中增加了对痤疮丙酸杆菌的选择性抗痤疮作用。
因此，本发明的茶氨酸衍生物证明了除了没有对皮肤显著有害之外，对痤疮丙酸杆菌具有选择性且良好的抗痤疮作用而不影响存在于皮肤中的微生物。
[实验实施例2]原发性皮肤刺激测试
根据封闭的贴片测试方法，将实施例1、实施例2以及实施例3中的每一种茶氨酸衍生物的水溶液涂覆在20名健康的男性受试者和女性受试者的手臂的下部。手臂上覆盖塑料帽以阻断外部的刺激。一天后，根据表2中所示的评价方法观测以及评价皮肤刺激。结果如表3中所示。表3中所有的数字符号是根据表2的评价方法计算的刺激的平均值。
[表2]
评价数字 皮肤刺激的程度
0 没有
1 最小
2 轻微（红色斑点）
3 少许（红色斑点，肿胀）
4 极限（红色斑点，肿胀）
[表3]
项目 皮肤刺激的程度
实施例1 0.1
实施例2 0.2
实施例3 0.1
从表3中能够看出，实施例1、实施例2以及实施例3的茶氨酸衍生物证明了对皮肤安全，对皮肤几乎没有产生刺激。
[实验实施例3]抗痤疮作用测试
根据表4所示的组合物（单位：wt%）制备分别含有实施例1、实施例2和实施例3的茶氨酸衍生物的配方实施例1、配方实施例2和配方实施例3，以及不含有茶氨酸衍生物的对比配方实施例1。
与涂覆正常柔肤水相同的方式将配方实施例1、配方实施例2和配方实施例3以及对比配方实施例1涂覆在20名患有痤疮的男性病人（19至26岁）上4个星期。根据下述评价标准通过病人的意见确定，评价痤疮的改善。结果如表5所示。
[表4]
Figure BDA00002815905300151
<评价标准>
+++：改善很多
++：相对改善
+：轻微改善
±：即没改善也没恶化
-：恶化没有改善
[表5]
Figure BDA00002815905300152
从表5能够看出，含有本发明的茶氨酸衍生物的配方实施例1、配方实施例2以及配方实施例3比不含有茶氨酸衍生物的对比配方实施例1的抗痤疮作用更快更强烈。
[配方实施例4]营养洗剂（牛奶洗剂）
根据下述组合物制备含有实施例1、实施例2以及实施例3的茶氨酸衍生物的营养洗剂配方。
[表6]
Figure BDA00002815905300161
[配方实施例5]营养乳油
根据下述组合物制备含有实施例1、实施例2以及实施例3的茶氨酸衍生物的营养乳油配方。
[表7]
Figure BDA00002815905300171
[配方实施例6]按摩乳油
根据下述组合物制备含有实施例1、实施例2以及实施例3的茶氨酸衍生物的按摩乳油配方。
[表8]
Figure BDA00002815905300172
Figure BDA00002815905300181
[配方实施例7]药膏
根据下述组合物制备含有实施例1、实施例2以及实施例3的茶氨酸衍生物的药膏配方。
[表9]
Figure BDA00002815905300182
Figure BDA00002815905300191

Claims (10)

1.一种由下述化学式1或化学式2表示的茶氨酸衍生物：
[化学式1]
Figure FDA00002815905200011
其中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基，
[化学式2]
Figure FDA00002815905200012
其中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基。
2.权利要求1所述的茶氨酸衍生物在抗痤疮治疗中的应用。
3.一种用于抗痤疮治疗的局部施用的组合物，该组合物含有权利要求1所述的茶氨酸衍生物作为有效成分。
4.根据权利要求3所述的用于抗痤疮治疗的局部施用的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，局部施用的所述组合物含有0.001-20.0wt%的茶氨酸衍生物。
5.一种化妆品组合物，该组合物含有权利要求1所述的茶氨酸衍生物作为有效成分。
6.根据权利要求5所述的化妆品组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述化妆品组合物含有0.001-20.0wt%的茶氨酸衍生物。
7.一种由下述化学式1或化学式2表示的茶氨酸衍生物的制备方法：
[反应式1]
其中，R1和R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基，或叔丁基，
该方法包括：
在搅拌下将反应溶剂中的下述化合物A以及麦芽糖加热以激活反应；以及
使所述反应溶剂中的产物沉淀。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述化合物A以及所述麦芽糖以摩尔比0.8:1至1.2:1混合在一起。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述反应溶剂包括选自由水、甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇以及丙三醇组成的组中的任意一种；或选自由水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇以及丙三醇组成的组中的至少两种的混合物。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，所述反应的温度为60-70℃。
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