CN105777520A - 一种新型查尔酮化合物Chalcone-1203及其组合物、制备方法和应用 - Google Patents
一种新型查尔酮化合物Chalcone-1203及其组合物、制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种新型查尔酮化合物Chalcone-1203，还涉及该化合物的制备方法、以该化合物为活性组分的组合物以及该化合物在抗抑郁药物中的应用。本发明中的新型查尔酮化合物Chalcone-1203具有显著的抗抑郁作用，通过实施例中的动物试验表明：Chalcone-1203能显著降低小鼠强迫游泳实验和悬尾实验中小鼠的不动时间，见效快、毒副作用小(TD50>2000mg/kg)、能够长期使用，显示出具有价值的作为抗抑郁的药理性质作用；该新型查尔酮化合物原料来源丰富、低廉，制备方法简单，可制成各种剂型的抗抑郁药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型查尔酮化合物，尤其涉及Chalcone-1203[1-(2-羟基-4-异戊烯氧基)-苯基-3-(萘-1-基)-2-丙烯-1-酮]，并涉及其制备方法，和以其为活性组分的组合物和在治疗抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症又称抑郁障碍，以显著持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型，临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有***企图或行为，甚至发生木僵，部分病例有明显的焦虑和运动性激越，严重者出现幻觉、妄想等精神病症状。抑郁症会对人的消化、免疫及神经***等机能产生影响，甚至造成损失，并且该疾病具有高发病率、难治愈和高复发率等特点。
目前临床应用中已有多种药物可供抗抑郁症使用，如阿米替平、氯米帕明、吗氯贝胺、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等，尽管这些药物都能够在不同程度上用于治疗或缓解各种抑郁症病人的痛苦，但其存在副作用和难受性，从而限制了它们的长期使用。为了消除或降低毒副作用，改善治疗效果，需要具有新的结构特征和新的作用机理的新型化合物。
黄酮类化合物广泛存在于药用植物、蔬菜、水果、牧草和苔藓中，是植物在长期自然选择过程中产生的一些次级代谢产物，黄酮类化合物具有广谱的药理活性和较低毒性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、对心血管的调节功能以及抗菌、抗病毒作用，已成为国内外天然药物开发利用研究的热点。特别是近年来对其化学结构与生物活性的相关性研究越来越受重视，这对从自然界中寻找黄酮先导化合物和进行结构改造或修饰，以及对创制新药都具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种抗抑郁效果较好且毒副作用低的新型查尔酮化合物——Chalcone-1203。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种上述新型查尔酮化合物的制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供以上述Chalcone-1203为活性组分的组合物。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供上述新型查尔酮化合物在治疗抗抑郁药物中的应用。
本发明解决第一个技术问题所采用的技术方案为：一种新型查尔酮化合物，其特征在于，所述新型查尔酮化合物为式(1)所示的化合物。
本发明解决第二个技术问题所采用的技术方案为：所述新型查尔酮化合物以式(2)中的化合物Ⅰ为起始物制备。
进一步，上述新型查尔酮化合物的制备方法为：
向所述化合物Ⅰ中加入1-萘甲醛，混合均匀后滴加由无水乙醇和KOH固体配成的14％KOH溶液，室温反应7～8h，所述化合物Ⅰ、1-萘甲醛和KOH的质量比为1:0.84～0.86:9～10；反应结束，将反应液倒入冰水中，用3mol/LHCl调至中性，过滤得到黄色固体，干燥得粗产品，粗产品用95％乙醇重结晶，得所述新型查尔酮化合物。
本发明解决第三个技术问题所采用的技术方案为：一种用于抗抑郁的药物组合物，包括有效剂量的作为活性组分的如权利要求1所述的新型查尔酮化合物，和至少一种可药用赋形剂，所述的可药用赋形剂为惰性无毒赋形剂，该药物组合物特别指适合口服、非肠道(静脉或皮试)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。可特别提及适合口服、非肠道(静脉或皮试)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。
本发明所要解决的第四个技术问题所采用的技术方案为：上述新型查尔酮化合物在抗抑郁药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明中的新型查尔酮化合物Chalcone-1203具有显著的抗抑郁作用，通过实施例中的动物试验表明：Chalcone-1203能显著降低小鼠强迫游泳实验和悬尾实验中小鼠的不动时间，并且见效快、毒副作用小(TD50>2000mg/kg)、能够长期使用，显示出具有价值的作为抗抑郁的药理性质作用；同时该新型查尔酮化合物原料来源丰富、低廉，制备方法简单，可制成各种剂型的抗抑郁药物或者与其他药物共同组方，制成多靶点抗抑郁的复方药物。
附图说明
图1为本发明实施例2中Chalcone-1203对小鼠强迫游泳实验的影响；
图2为本发明实施例2中Chalcone-1203对小鼠悬尾实验的影响(腹腔注射给药)；
图3为本发明实施例2中Chalcone-1203对小鼠悬尾实验的影响(灌胃给药)；
图4为本发明实施例3中Chalcone-1203对小鼠开放性药理实验的影响。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：新型查尔酮化合物(Chalcone-1203)的制备
向0.5g3.18mmol化合物Ⅰ中加入0.425g3.82mmol1-萘甲醛，混合均匀后，滴加由35mL无水乙醇和4.9gKOH配成14％KOH的溶液，室温反应8h。反应结束，将反应液倒入60mL冰水中，用3mol/LHCl调pH至中性，过滤得到黄色固体，干燥，粗产品用95％乙醇重结晶，得黄色晶体，即所需的新型查尔酮化合物(Chalcone-1203)。
产率85.4％，熔点137.5-138.5℃。1HNMR(CDCl3)δ：1H-NMR(CCl3D)δ：1.70(s，3H，-CH3)，1.75(s，3H，-CH3)，4.51(d，2H，-CH2)，5.42(t，1H，＝CH)，6.45-7.86(m，3H,-C6H3)，7.49(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，7.19-7.49(m，7H，-C12H7)，8.68(d，1H，J＝15Hz，＝CH)，13.43(s，1H，-OH)；IR(KBr)cm－1:3216,1638,1571,1224,966；MSm/z:359(M+1)。
实施例2：新型查尔酮化合物的抗抑郁药理实验
本实施例通过对注射上述新型查尔酮化合物(Chalcone-1203)的小鼠进行强迫游泳试验和小鼠旋尾实验筛选，评价其抗抑郁效力和安全性。
实验材料：健康Balb/e小鼠，雄性，体重18-20g，由浙江医学科学院动物实验中心提供，饲养于25℃条件下。实验期间保持自由饮水和进食，饲养环境温度为24±1℃，湿度为55±5％，适应性喂养5-7天后进行实验，每只动物仅使用一次。
阳性对照药物：FLU(氟西汀)，购于美国Lilly公司，下列试验2.1、2.2中的药物使用前氟西汀用生理盐水配置成溶液，查尔酮化合物(Chalcone-1203)用DMSO配成溶液用于腹腔注射，灌胃给药用0.2％羧甲基纤维素钠配成混悬液。
所有实验均于上午11点至下午5点之间进行。
2.1小鼠强迫游泳实验
将Balb/e小鼠随机分成5组，每组10只，即空白对照组、阳性药物组(氟西汀，10mg/kg)、新型查尔酮化合物Chalcone-1203高(10mg/kg)、中(5mg/kg)、低(1mg/kg)剂量组。各组均按0.10ml/20g体重腹腔注射给药，空白对照组注射等量的DMSO。
腹腔注射给药30分钟后，将小鼠放入XSC-小鼠恒温游泳仪内(水深10cm、直径34cm的桶内，水温25±2℃)，观察6分钟内小鼠游泳情况，统计小鼠后4分钟内游泳累积不动时间(不动即小鼠停止挣扎或小鼠呈漂浮状态，小鼠四肢有轻微动作以保持头部在水面)。试验结果如图1所示，可见该新型查尔酮化合物的抗抑郁活性与阳性药物对照FLU(氟西汀)相似，而且神经毒性很低(TD50>2000mg/kg)，安全性很高。Chalcone-1203腹腔注射在1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg剂量下与空白对照组相比具有显著性差异(p<0.001)，其中腹腔注射5mg/kg剂量时，其抑制不动时间与阳性药物对照组相似。
2.2小鼠悬尾实验
将Balb/e小鼠随机分成5组，每组10只，即空白对照组、阳性药物组(氟西汀，10mg/kg)、新型查尔酮化合物Chalcone-1203高(10mg/kg)、中(5mg/kg)、低(1mg/kg)剂量组。各组均按0.10ml/20g体重腹腔注射给药，空白对照组注射等量的DMSO。
腹腔注射给药30分钟后，距小鼠尾尖部约1cm处用胶布贴于悬尾箱(30cm×30cm×25cm)支架上，使小鼠成倒挂状态，其头部离箱底约5cm，1次悬挂2只小鼠，中间用隔板隔开。悬挂时间为6分钟，统计小鼠后4分钟内悬尾累积不动时间(不动状态即小鼠停止挣扎不动或无任何活动)。实验结果如图2所示，可见该新型查尔酮化合物在1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg剂量下与空白对照组相比具有显著性差异(p<0.001)，其中5mg/kg组诱导不动时间(63.3％)与阳性药物对这样(61.5％)相似，说明新型查尔酮化合物Chalcone-1203具有抗抑郁活性，另外，如图3所示，查尔酮化合物Chalcone-1203通过灌胃给药(0.1ml/10g)，在30mg/kg剂量下与空白对照组相比具有显著性差异(p<0.001)，显示抗抑郁活性，说明此化合物口服吸收效果很好。
实施例3：小鼠开放性实验
开放性实验主要用于评估实验动物的自主活动行为，本实施例中开放实验装置为一个不透明的塑料箱子(80cm×60cm×30cm)，塑料箱底部划分为48个10cm×10cm大小的正方形格子，将塑料箱置于安静的房间内，用60W灯泡给予光照，灯泡高于塑料箱中心1m左右。
取雄性Balb/e小鼠20只，随机分为2组，每组10只，分别为空白对照组和药物组。测试前30min，将新型查尔酮化合物溶于DMSO溶液中，以10mg/kg的剂量腹腔注射0.10ml/20g，空白对照组腹腔注射同体积的DMSO溶液。将小鼠置于塑料箱底中心方格内，手动记录移动次数(四肢均穿过方格)和竖立次数(用后肢站立)，记录3min。
实验结果如图4所示，实验结果显示小鼠自主活动次数与对照组相比没有明显的变化，说明该新型查尔酮化合物Chalcone-1203不会改变小鼠的自主活动，排除了化合物Chalcone-1203的抗抑郁假阳性。
Claims (5)
1.一种新型查尔酮化合物，其特征在于，所述新型查尔酮化合物为式(1)所示的化合物。
2.一种如权利要求1所述的新型查尔酮化合物的制备方法，其特征在于：所述新型查尔酮化合物以式(2)所示的化合物Ⅰ为起始物制备。
3.如权利要求2所述的新型查尔酮化合物的制备方法，其特征在于：向所述化合物Ⅰ中加入1-萘甲醛，混合均匀后滴加由无水乙醇和KOH固体配成的14％KOH溶液，室温反应7～8h，所述化合物Ⅰ、1-萘甲醛和KOH的质量比为1:0.84～0.86:9～10；反应结束，将反应液倒入冰水中，用3mol/LHCl调至中性，过滤得到黄色固体，干燥得粗产品，最后粗产品用95％乙醇重结晶，即得所述新型查尔酮化合物。
4.一种用于抗抑郁的药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的作为活性组分的如权利要求1所述的新型查尔酮化合物，和至少一种可药用赋形剂。
5.一种如权利要求1所述的新型查尔酮化合物在抗抑郁药物中的应用。
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