CN103041393B - 癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法 - Google Patents
癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103041393B CN103041393B CN201310015242.3A CN201310015242A CN103041393B CN 103041393 B CN103041393 B CN 103041393B CN 201310015242 A CN201310015242 A CN 201310015242A CN 103041393 B CN103041393 B CN 103041393B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- nano
- template
- solution
- multiple medicines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 113
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 238000011068 loading method Methods 0.000 title abstract description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 3
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 claims description 3
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 claims description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 abstract description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 abstract 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 238000005287 template synthesis Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 6
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007743 anodising Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000002073 nanorod Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法，包括如下步骤：采用阳极氧化法制备AAO模板，并对其进行表面改性，改变表面的亲溶剂性质；把改性模板放置到多种抗癌药物的混合溶液中，在常压或减压条件下辅助制备纳米药物；用酸或碱溶解除去模板，得到单分散且比例、形貌可控的多药纳米结构；清洗后得到纯的单分散纳米药物；合成功能化的表面活性剂分子，同时引入靶向单元；用合成的表面活性剂对纳米药物进行功能化；本发明方法是用模板法辅助制备各种疏水抗癌药物的多药协同纳米结构，改变制备条件可以得到不同配方、形貌和尺寸的纳米药物，所制备的纳米药物具有高的载药量、良好的稳定性、安全性、更低的毒副作用和优异的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种药物制剂的制备方法，尤其是涉及一种癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的疑难疾患，居疾病死亡率之首。化学疗法在肿瘤治疗中占较大比例，近40年来发展很快，疗效不断提高，但目前的抗癌药物大多存在水溶性差、对肿瘤组织的选择性差、疗效低、毒性大、使用单一药物治疗易产生多药耐药性等缺点，限制了临床应用，并难以实现剂型的多样化。增加疏水药物的水溶性、克服耐药性具有十分重要的现实意义和研究价值，是医药化学领域亟待解决的问题。为了增加抗癌效果并减小毒副作用，全球许多科学家都竞相研发最新型的纳米药物载体材料和技术，致力于把疏水性药物通过某些载体包裹以对其进行增溶。
近年来，随着生物技术的不断发展，各种新型的药物载体层出不穷，其制备工艺逐步完善，作用机制进一步阐明、剂型逐步改善、毒性和免疫原性大幅降低，特别是大量实验数据证明大多数的药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性、减小药物副作用、减小剂量。
尽管药物载体发展迅速，且具备了许多优点和特点，其临床应用并不像预期的那样广泛，主要原因在于载体的引入极大的降低了载药量、载体的存在给机体增加了额外的代谢负担、载体的合成成本高且耗时，更重要的是，具有协同治疗效果的多组分药物很难同时且定量成比例的进入同一剂型，使得具有最佳治疗效果的纳米多药体系无法精确的控制制备。另外，载体基药物在体液环境中的分布和稳定存在也面临着极大的挑战。随着癌症诊断和治疗业的发展，制备高载药量、尺寸均一且比例可控的多组分药物协同体系成为必要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法；该方法是用模板法辅助制备各种疏水抗癌药物的多药协同纳米载药体系，改变制备条件可以得到不同配方、形貌和尺寸的纳米多药载药体系，所制备的纳米多药载药体系具有高的载药量、良好的稳定性、安全性、更低的毒副作用和优异的抗癌活性。
为解决上述技术问题，本发明一种癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法，包括如下步骤：
采用阳极氧化法制备AAO模板(即：多孔阳极氧化铝模板)，并对其进行表面改性，改变表面的亲溶剂性质；把改性模板放置到多种抗癌药物的混合溶液中，在常压或减压条件下辅助制备纳米药物；用酸或碱溶解除去模板，得到单分散且比例、形貌可控的多药纳米结构；清洗后得到纯的单分散纳米药物；合成功能化的表面活性剂分子，同时引入靶向单元；用合成的表面活性剂对纳米药物进行功能化；除去多余的表面活性剂并进行后续的稳定性和生物学测试。
具体步骤如下：
1）制备AAO模板；
2）纳米颗粒的制备：将两种以上具有协同效应的疏水药物加入到有机溶剂中，配制成浓度为1毫摩尔/升溶液至饱和溶液，得到药物溶液；将AAO表面改性后浸泡在药物溶液中≥5分钟，取出硬模板晾干，重复浸泡和晾干步骤≥10次；
3）去除模板：用0.1-10mol/L的NaOH、5wt%-50wt%的H3PO4或磷酸+铬酸混合酸溶解去除模板；
4）收获纳米颗粒：用水清洗去模板后的纳米药物体系，除去反应副产物，得到单分散的纳米药物；
5）表面活性剂的合成：以末端带氨基的聚乙二醇（以后简称：PEG）为亲水端，含有18个碳链长度的马来酸酐(简称：PMHC18)的两亲性表面活性剂；作为疏水端，通过-NH2和-COOH的缩合反应，制备PEG-PMHC18的两亲性表面活性剂；
6）载药体系的制备：取纳米药物溶于水中，制得纳米药物水溶液；取步骤5）制得的表面活性剂溶于水中，制成表面活性剂水溶液；将纳米药物水溶液和表面活性剂水溶液混合，使两个体系混合均匀，通过超声、震荡或机械搅拌使得两者通过疏水相互作用、静电作用和/或范德华力作用实现稳定包裹（即纳米药物的功能化）,制得多药载药体系。
优选地，所述PEG的分子量范围为2000-20000。
本发明可以通过载药体系的体外释放及生物学表征：数码照片、电子显微镜、动态光散射仪和紫外-可见分光光度法测定了载药体系的稳定性，并测定载药体系的体外释放行为、细胞内吞、体外和体内毒性等，来验证这本发明的方法的有效性。
优选地，步骤1）中，制备AAO模板的条件如下：取纯度≥99.999%的铝片并对其进行预处理，电解液为5wt%的硫酸、磷酸或草酸溶液；加入适量乙醇调控模板的制备过程；氧化电压180V，氧化温度15℃，氧化时间为7小时。
优选地，所述预处理包括退火、去油渍、抛光和清洗步骤。
优选地，步骤2）中，所述两种以上具有协同效应的疏水药物选自下列物质中的两种以上的物质：紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、甲氨蝶呤、他莫西芬、替尼泊苷、顺铂、6-巯基嘌呤。
优选地，步骤2）中，所述有机溶剂选自下列物质中的一种或几种：乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。选择有机溶剂时，应当是所选药物分子的良溶剂；也即药物分子在有机溶剂中溶解度高。
优选地，步骤2）中，所述AAO表面改性是指将AAO置于在下列物质中的一种或多种中进行超声处理8-12分钟：水、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中，且表面改性最后选择的溶剂与药物溶液中的有机溶剂相同。
优选地，步骤4）中，除去反应副产物的方法是通过高速离心后弃去上层清液；所述高速离心的转速为4000-24800转/分钟。
优选地，步骤6）中，所述纳米药物水溶液的浓度为10-1000umol/L。
优选地，步骤6）中，所述表面活性剂水溶液的浓度为0.1-100mg/mL。
优选地，步骤6）中，所述纳米药物水溶液：表面活性剂水溶液体积比为1:10-10:1。
本发明具有如下有益效果：
（1）实验条件温和，操作简单，不需要使用大量的毒性溶剂和添加剂，不需要复杂的合成和制备过程；
（2）制备时间短，效率高；
（3）原材料来源广泛、成本低廉，无毒安全；
（4）形貌和尺寸均匀可调且易于控制（其中纳米颗粒的粒径为10-200nm，纳米棒和纳米管的直径10-200nm，长度500nm-100μm），适合产业化生产；
（5）载药量高（大于90%）；
（6）生物相容好，动物体内血液循环时间长，大大提高药物的生物利用率；
（7）该方法应用面广，适用于各种疏水药物。因此，本发明是一种操作简单、成本低、产率高、纳米药物组分和比例可调、形貌可控、尺寸小、粒径分布窄、对环境无污染的纳米药物制备方法，为新一代高载药量的多药制剂的研制及应用研究提供物质基础与技术保障，可用于癌症诊断和治疗领域，具有广泛的应用前景。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明
图1：空白AAO模板的扫描电子显微镜（SEM）图片（a.正面图，b.侧面图）；
图2：AAO模板法制备的吉非替尼（GET）和10-羟基喜树碱（HCPT）（1:1）纳米颗粒的SEM图片；
图3：GET和HCPT（1:1）纳米多药释放体系的细胞内吞过程（激光共聚焦荧光显微镜照片：a.30min,b.1h,c.2h，d.3h）；
图4：GET和HCPT（1:1）纳米多药释放体系的细胞毒性研究（纳米多药与纳米单药培养不同时间对肿瘤细胞杀伤效果的MTT测试：a.24h,b.48h）；
图5：PEG-PMHC18和FA-PEG-PMHC18的生物相容性研究图；
图6：AAO模板法制备GET和HCPT（1:1）多药载药体系形貌调控过程的SEM图片（a.纳米颗粒，b.纳米颗粒和纳米棒的混合体系，c.纳米棒，d.纳米颗粒和纳米管混合体系）；
图7：AAO模板法制备的紫杉醇（PTX）和替尼泊苷（TEN）（2:3）纳米颗粒的SEM图片。
具体实施方式
实施例1
模板法制备单分散性GET和HCPT（摩尔比1:1）纳米多药载药体系的方法，它包括如下步骤：
1）制备AAO模板：用高纯铝片（99.999%）作为原料，丙酮溶液中超声10min，除去表面污染物，然后在10V电压下，高氯酸/乙醇（1:4，V/V）溶液中电解30min，清除表面的氧化物，得到光亮的铝片，以铝片为阳极，铂片为阴极，在180V电压下，5%H3PO4+C2H5OH（1:3，V/V）为电解液，15°C电解7小时，CuCl2溶液除去Al基底，10%H3PO4溶液除掉阻挡层，得到两端开口的模板，如图1所示；
2）多药纳米颗粒的制备：选择两种疏水抗癌药物吉非替尼（简称：GET）和10-羟基喜树碱（简称：HCPT），在N，N-二甲基甲酰胺（简称：DMF）中配制成30mM/L的混合溶液，并精确控制两种药物的摩尔比为1:1；将AAO模板依次在水-乙醇-丙酮-四氢呋喃-DMF中超声10min处理，处理后的AAO模板在药物混合溶液中浸泡-晾干，重复该操作10次；
3）去除模板：用1M/L的2-5mL的NaOH溶解2小时彻底除去AAO模板；
4）纯化纳米颗粒：用去离子水清洗去除模板后的混合溶液体系，高速离心后弃去上层清液，重复水洗5次得到纯的单分散药物纳米颗粒；
5）合成表面活性剂：以末端为氨基的PEG-5000（即分子量为5000的PEG）为亲水端，含有18个碳链长度的马来酸酐作为疏水端，通过-NH2和-COOH的缩合反应，制备PEG-PMHC18的两亲性表面活性剂；
6）药物释放体系的制备：取1mLGET+HCPT（摩尔比1:1）纳米颗粒溶液（50uM/L），加入200uL PEG-PMHC18的水溶液（1mg/mL），搅拌30min使其稳定包裹；
7）药物释放体系的稳定性表征：所制备的功能化多药释放体系在生理缓冲液中室温放置6个月，动态光散射法和紫外可见吸光光度法测定了体系的储存稳定性；
8）细胞内吞过程：激光共聚焦荧光显微镜测试纳米多药随时间变化的进细胞过程；
9）疗效表征：MTT比色法测试不同剂型对肿瘤细胞的杀伤效果，小鼠肿瘤治疗实验表征新剂型的体内治疗效果。
经检测，本实施制得的纳米药物的尺寸为30-40纳米，如图2所示，所制备的纳米药物的载药量为90%；静置6个月后保持稳定。
图3所示为激光共聚焦荧光显微镜测试本实施例制备的GET和HCPT（1:1）纳米多药释放体系的细胞内吞过程，结果表明该多药纳米颗粒体系可以被肿瘤细胞有效且快速内吞。
采用MTT比色法测试不同剂型对肿瘤细胞的杀伤效果，如图4所示，结果表明纳米颗粒体系具有比分子态更强的治疗效果，且纳米多药具有比纳米单药更强的治疗效果。
PEG分子无毒，具有良好的安全性；图5所示为生物相容性研究结果，可以看出，细胞在200ug/mL的表面活性剂中培养时仍然能保持95%以上的存活率，说明本实施例制备的多药协同纳米颗粒释放体系具有良好的生物相容性。
实施例2
模板法制备单分散性GET和HCPT（不同比例）纳米多药载药体系的方法，它包括如下步骤：
1）制备AAO模板：与实施例1相同；
2）制备比例可调的多药纳米颗粒：选择两种疏水抗癌药物GET和HCPT，在N，N--二甲基甲酰胺（DMF）中配制成30mM/L的混合溶液，并精确控制两种药物的摩尔比为1:9,2:8,3：7,4:6,5:5,6:4,7:3,8:2或9:1，将AAO模板依次在水-乙醇-丙酮-四氢呋喃DMF中超声10min处理，处理后的AAO模板在药物混合溶液中浸泡-晾干，重复该操作10次；
3）去除模板：与实施例1相同；
4）纯化纳米颗粒：与实施例1相同；
5）合成表面活性剂：与实施例1相同；
6）药物释放体系的制备：取1mL上述不同比例的GET+HCPT纳米颗粒溶液（1000uM/L），加入10mL PEG-PMHC18的水溶液（0.1mg/mL），搅拌30min使其稳定包裹；
7）药物释放体系的稳定性表征：与实施例1相同；
8）生物学测试：激光共聚焦荧光显微镜测试纳米多药释放体系的进细胞过程；MTT比色法测试不同剂型的体外杀伤效果；小鼠肿瘤模型表征新剂型的体内治疗效果。
经检测，本实施制得的纳米药物的尺寸为30-50纳米，所制备的纳米药物的载药量为91-93%；静置6个月后保持稳定；具有优异的抗癌活性。
实施例3
模板法制备单分散性不同形貌GET和HCPT（摩尔比为1:1）纳米多药载药体系的方法，它包括如下步骤：
1）制备AAO模板：与实施例1相同；
2）制备不同形貌的纳米多药：选择两种疏水抗癌药物GET和HCPT，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中配制成15，30，60mM/L的混合溶液，并精确控制两种药物的摩尔比为1:1，将AAO模板依次在水-乙醇-丙酮-四氢呋喃-DMF中超声10min处理，处理后的AAO模板在药物混合溶液中浸泡—晾干，调整每次浸泡时间为5,10,30min，重复该操作15次；
3）去除模板：与实施例1相同；
4）纯化纳米多药：与实施例1相同；
5）合成表面活性剂：与实施例1相同；
6）药物释放体系的制备：取1mL的GET+HCPT纳米多药溶液（500uM/L），加入100uLPEG-PMHC18的水溶液（100mg/mL），超声30min使其稳定包裹；
7）药物释放体系的稳定性表征：与实施例1相同，并在表征手段中增加了电子显微镜和数码照片的结果；
8）生物学测试：激光共聚焦荧光显微镜测试纳米多药释放体系的进细胞过程；MTT比色法测试不同剂型的体外杀伤效果；小鼠肿瘤模型表征新剂型的体内治疗效果。
经检测，本实施制得的药物纳米颗粒的直径为100纳米，药物纳米棒的直径为190-200纳米，长度1-2um，如图6所示，所制备的纳米药物的载药量为90%；静置6个月后保持稳定；具有优异的抗癌活性。
实施例4
模板法制备单分散性紫杉醇（PTX）和替尼泊苷（TEN）（摩尔比为2:3）纳米多药载药体系的方法，它包括如下步骤：
1）制备AAO模板：与实施例1相同；
2）制备比例精确的纳米多药：选择两种疏水抗癌药物PTX和TEN，在四氢呋喃（THF）中配制成20mM/L的混合溶液，并精确控制两种药物的摩尔比为2:3，将AAO模板依次在水-乙醇-丙酮-四氢呋喃中超声10min处理，处理后的AAO模板在药物混合溶液中浸泡-晾干，调整每次浸泡时间为10min，重复该操作15次；
3）去除模板：用5wt%的2-5mL的H3PO4溶解4小时彻底除去AAO模板；
4）纯化纳米多药：与实施例1相同；
5）合成表面活性剂：与实施例1相同；
6）药物释放体系的制备：取1mLPTX+TEN多药纳米颗粒溶液（10uM/L），加入200uLPEG-PMHC18的水溶液（1mg/mL），搅拌30min使其稳定包裹；
7）药物释放体系的稳定性表征：与实施例1相同；
8）生物学测试：激光共聚焦荧光显微镜测试纳米多药释放体系的进细胞过程；MTT比色法测试不同剂型的体外杀伤效果；小鼠肿瘤模型表征新剂型的体内治疗效果。
经检测，本实施制得的纳米药物的尺寸为70-80纳米，如图7所示，所制备的纳米药物的载药量为93%；静置6个月后保持稳定；具有优异的抗癌活性。
实施例5
模板法制备单分散性甲氨蝶呤（MTX）和他莫西芬（TAM）（摩尔比为1:1）纳米多药载药体系的方法，它包括如下步骤：
1）制备AAO模板：与实施例1相同；
2）制备比例精确的纳米多药：选择两种疏水抗癌药物MTX和TAM，在二甲基亚砜（DMSO）中配制成30mM/L的混合溶液，并精确控制两种药物的摩尔比为1:1，将AAO模板依次在水-乙醇-丙酮-四氢呋喃-二甲基亚砜中超声10min处理，处理后的AAO模板在药物混合溶液中浸泡—晾干，调整每次浸泡时间为5min，重复该操作30次；
3）去除模板：用10wt%的2-5mL的H3PO4溶解4小时彻底除去AAO模板；
4）纯化纳米多药：与实施例1相同；
5）合成表面活性剂：与实施例1相同；
6）药物释放体系的制备：取1mLMTX+TAM多药纳米颗粒溶液（50uM/L），加入250uLPEG-PMHC18的水溶液（1mg/mL），超声30min使其稳定包裹；
7）药物释放体系的稳定性表征：与实施例1相同，并在表征手段中增加了电子显微镜和数码照片的结果；
8）生物学测试：激光共聚焦荧光显微镜测试纳米多药释放体系的进细胞过程；MTT比色法测试不同剂型的体外杀伤效果；小鼠肿瘤模型表征新剂型的体内治疗效果。
经检测，本实施制得的纳米药物的尺寸为190纳米，所制备的纳米药物的载药量为90%；静置6个月后保持稳定；具有优异的抗癌活性。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (9)
1.癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）制备AAO模板；
2）纳米颗粒的制备：将两种以上具有协同效应的疏水药物加入到有机溶剂中，配制成浓度为1毫摩尔/升溶液至饱和溶液，得到药物溶液；将AAO表面改性后浸泡在药物溶液中≥5分钟，取出硬模板晾干，重复浸泡和晾干步骤≥10次；
3）去除模板：用0.1-10mol/L的NaOH、5wt%-50wt%的H3PO4或磷酸+铬酸混合酸溶解去除模板；
4）收获纳米颗粒：用水清洗去模板后的纳米药物，除去反应副产物，得到单分散的纳米药物；
5）表面活性剂的合成：以末端为氨基的PEG为亲水端，含有18个碳链长度的马来酸酐作为疏水端，通过-NH2和-COOH的缩合反应，制备PEG-PMHC18；
6）载药体系的制备：取纳米药物溶于水中，制得纳米药物水溶液；取步骤5）制得的表面活性剂溶于水中，制成表面活性剂水溶液；将纳米药物水溶液和表面活性剂水溶液混合，使两个体系混合均匀，通过超声、震荡或机械搅拌使得表面活性剂对纳米药物进行稳定包裹,制得产品；
步骤2）中，所述AAO表面改性是指将AAO置于在下列物质中的一种或多种中进行超声处理8-12分钟：水、乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中，且表面改性最后选择的溶剂与药物溶液中的有机溶剂相同。
2.根据权利要求1所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：步骤1）中，制备AAO模板的条件如下：取纯度≥99.999%的铝片并对其进行预处理，电解液为5wt%的硫酸、磷酸或草酸溶液；加入适量乙醇调控模板的制备过程；氧化电压180V，氧化温度15℃，氧化时间为7小时。
3.根据权利要求2所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：所述预处理包括退火、去油渍、抛光和清洗步骤。
4.根据权利要求1所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述两种以上具有协同效应的疏水药物选自下列物质中的两种以上的物质：紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、甲氨蝶呤、他莫西芬、替尼泊苷、顺铂、6-巯基嘌呤。
5.根据权利要求1所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述有机溶剂选自下列物质中的一种或几种：乙醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
6.根据权利要求1所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：步骤4）中，除去反应副产物的方法是通过高速离心后弃去上层清液；所述高速离心的转速为4000-24800转/分钟。
7.根据权利要求1所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：步骤6）中，所述纳米药物水溶液的浓度为10-1000μmol/L。
8.根据权利要求1所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：步骤6）中，所述表面活性剂水溶液的浓度为0.1-100mg/mL。
9.根据权利要求1所述纳米多药载药体系的制备方法，其特征在于：步骤6）中，所述纳米药物水溶液：表面活性剂水溶液体积比为1:10-10:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310015242.3A CN103041393B (zh) | 2013-01-16 | 2013-01-16 | 癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310015242.3A CN103041393B (zh) | 2013-01-16 | 2013-01-16 | 癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103041393A CN103041393A (zh) | 2013-04-17 |
| CN103041393B true CN103041393B (zh) | 2014-04-16 |
Family
ID=48054401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310015242.3A Expired - Fee Related CN103041393B (zh) | 2013-01-16 | 2013-01-16 | 癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103041393B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103405806B (zh) * | 2013-07-23 | 2014-12-10 | 东华大学 | 一种对多孔阳极氧化铝paa表面生物活化改性的方法 |
| CN107095860B (zh) * | 2017-04-17 | 2020-07-03 | 宁波大学 | 一种尺寸均一可控的纳米药物颗粒的制备方法 |
| CN114853960B (zh) * | 2022-05-13 | 2023-04-11 | 山东大学 | 一种基于超声限域聚合制备多尺度高分子材料的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1904135A (zh) * | 2006-07-06 | 2007-01-31 | 同济大学 | 一种基于复合模板技术的纳米级胶囊材料的制备方法 |
| CN102162121A (zh) * | 2011-02-28 | 2011-08-24 | 苏州大学 | 一种制备形貌和尺寸可控的有机多面体微纳晶体的方法 |
| CN102504600A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-06-20 | 苏州大学 | 一种疏水有机染料纳米颗粒的水相分散方法 |
-
2013
- 2013-01-16 CN CN201310015242.3A patent/CN103041393B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1904135A (zh) * | 2006-07-06 | 2007-01-31 | 同济大学 | 一种基于复合模板技术的纳米级胶囊材料的制备方法 |
| CN102162121A (zh) * | 2011-02-28 | 2011-08-24 | 苏州大学 | 一种制备形貌和尺寸可控的有机多面体微纳晶体的方法 |
| CN102504600A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-06-20 | 苏州大学 | 一种疏水有机染料纳米颗粒的水相分散方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Fabrication of the carbon nanotubes with small pits or embedded by nanoparticles via template-assisted method;Xiaoyang Hu et al.;《Journal of Crystal Growth》;20110804;第333卷;第48-53页 * |
| Xiaoyang Hu et al..Fabrication of the carbon nanotubes with small pits or embedded by nanoparticles via template-assisted method.《Journal of Crystal Growth》.2011,第333卷第48-53页. |
| 张海明等.阳极氧化铝模板应用研究新进展.《半导体技术》.2009,第34卷(第05期),第401-404页. |
| 阳极氧化铝模板应用研究新进展;张海明等;《半导体技术》;20090503;第34卷(第05期);第401-404页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103041393A (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fan et al. | Sodium alginate conjugated graphene oxide as a new carrier for drug delivery system | |
| Zhang et al. | Targeted delivery and controlled release of doxorubicin to cancer cells using modified single wall carbon nanotubes | |
| Hu et al. | One-pot synthesis of dextran decorated reduced graphene oxide nanoparticles for targeted photo-chemotherapy | |
| Wang et al. | Autofluorescent and pH-responsive mesoporous silica for cancer-targeted and controlled drug release | |
| Roshini et al. | Synthesis and evaluation of the cytotoxic and anti-proliferative properties of ZnO quantum dots against MCF-7 and MDA-MB-231 human breast cancer cells | |
| Rajaei et al. | Chitosan/agarose/graphene oxide nanohydrogel as drug delivery system of 5-fluorouracil in breast cancer therapy | |
| KR101344051B1 (ko) | 금나노입자의 제조방법 | |
| Amna et al. | Preparation, characterization, and cytotoxicity of CPT/Fe2O3-embedded PLGA ultrafine composite fibers: A synergistic approach to develop promising anticancer material | |
| CN105030795A (zh) | 一种纳米载药***及其制备方法和应用 | |
| Dai et al. | SiO2-coated magnetic nano-Fe3O4 photosensitizer for synergistic tumour-targeted chemo-photothermal therapy | |
| CN103041393B (zh) | 癌症治疗中纳米多药载药体系的制备方法 | |
| Niazvand et al. | Application of carbon allotropes composites for targeted cancer therapy drugs: A review | |
| Li et al. | Oral administration of pH-responsive polyamine modified cyclodextrin nanoparticles for controlled release of anti-tumor drugs | |
| Cai et al. | Toxicity-attenuated mesoporous silica Schiff-base bonded anticancer drug complexes for chemotherapy of drug resistant cancer | |
| Moghaddam et al. | Fabrication of carboxymethyl chitosan nanoparticles to deliver paclitaxel for melanoma treatment | |
| Yang et al. | Facile synthesis of hollow mesoporous nickel sulfide nanoparticles for highly efficient combinatorial photothermal–chemotherapy of cancer | |
| Hernández-Montelongo et al. | Hybrid porous silicon/green synthetized Ag microparticles as potential carries for Ag nanoparticles and drug delivery | |
| Pourmadadi et al. | Synthesis and characterization of biological macromolecules double emulsion based on carboxymethylcellulose/gelatin hydrogel incorporated with ZIF-8 as metal organic frameworks for sustained anti-cancer drug release | |
| Das et al. | Carbon quantum dots in bioimaging and biomedicines | |
| Wu et al. | Endogenous NO-release multi-responsive hollow mesoporous silica nanoparticles for drug encapsulation and delivery | |
| Sheykhisarem et al. | In vitro biocompatibility evaluations of pH-sensitive Bi2MoO6/NH2-GO conjugated polyethylene glycol for release of daunorubicin in cancer therapy | |
| Wang et al. | A novel aminoclay–curcumin hybrid for enhanced chemotherapy | |
| CN103041406B (zh) | 模板法制备诊疗协同纳米颗粒释放体系的方法 | |
| Yu et al. | Hyperbranched polyglycerol-grafted WOx nanowires: Synthesis, characterization, functionalization and as effective drug targeted delivery vehicle | |
| CN107137350A (zh) | 一种紫杉醇聚合物胶束及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140416 Termination date: 20180116 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |