CN103027890A

CN103027890A - 供注射用的布洛芬药物组合物

Info

Publication number: CN103027890A
Application number: CN2011103007776A
Authority: CN
Inventors: 黄欣
Original assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Tianjin Hankang Pharmaceutical Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2013-04-10
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: CN103027890B

Abstract

本发明公开了一种供注射用的布洛芬药物组合物，由布洛芬、精氨酸谷氨酸组成，其特征在于，其中布洛芬与精氨酸谷氨酸的重量比为1：1.44；该药物组合物的制备方法：取处方量注射用水70%，温度在70-80℃，加入处方量的精氨酸谷氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的布洛芬，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在7.7±0.2；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品；该布洛芬药物组合物对光稳定性好，质量可靠，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

Description

供注射用的布洛芬药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种皮肤刺激性小的的供注射用的布洛芬药物组合物及其制备方法。

背景技术

疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列防御性保护反应，是危险信号的象征，促使人们紧急行动，避险去害。

发热是由于发热激活物作用于机体，进而导致内生致热原（EP）的产生并入脑作用于体温调节中枢，更进而导致发热中枢介质的释放继而引起调定点的改变，最终引起发热。主要表现为体温高出正常标准，或自有身热不适的感觉。

通用名：布洛芬；

英文名：Ibuprofen；

化学名：4-异丁基-α-甲基苯乙酸；

结构式：

分子式：C₁₃H₁₈O₂ ；

分子量：206.28 ；

理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中溶解，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在醋酸乙酯中几乎不溶。

药理类型：非甾体抗炎药。

作用机制：布洛芬抗炎解热作用的机制与抑制***素的合成有关。***素是一种内源性的致热原和炎症介质，布洛芬通过抑制环氧化酶(COX) 进而抑制***素（PG）合成，缓解因***素聚集引起的炎症反应、发热和疼痛。

适应证：（1）轻度至中度的疼痛；(2) 中、重度疼痛时作为阿片类镇痛剂的辅助用药；(3) 用于解热。

用法用量：（1）疼痛：根据需要每6小时静脉滴注400mg-800mg，滴注时间在 30分钟以上。（2）发烧：静脉滴注400mg，30分钟以上，之后根据需要每4-6小时滴注400mg或每4小时滴注100-200mg。

布洛芬注射液的原研厂家是美国Cumberland公司（商品名：Caldolor??；规格：4ml：400mg和8ml：800mg；剂型：注射液）。2009年6月美国批准上市。

申请号为CN200810229131.1 的发明公开了本发明涉及布洛芬组合物，该组合物含有治疗有效量的布洛芬和维生素C以及药用辅料，其中布洛芬和维生素C的重量比为1∶1-1.4，优选1∶1.2，该组合物能有效减少布洛芬产生的口和咽喉部烧灼感。

申请号为CN201010524942.1公开了一种注射用的布洛芬药物组合物，通过将氨丁三醇加入到布洛芬和精氨酸溶液中，从而改善了布洛芬药物组合物在临床应用中的稳定性。实验表明，本发明组合物溶液用氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液进行稀释后至少可以稳定存在12小时。

申请号为CN201010134500.6 本发明提供一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法，该注射剂其稳定性好，安全性高，治疗效果好，本发明所述注射剂含有布洛芬和精氨酸，其中精氨酸∶布洛芬的摩尔比大于或等于1∶1。

申请号为CN201010524961.4的发明公开了一种注射用的布洛芬药物组合物，通过将磷酸二氢钾、氢氧化钠加入到布洛芬和精氨酸溶液中，达到最适的pH值，从而改善了布洛芬药物组合物在临床应用中的稳定性。实验表明，本发明组合物溶液用氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液进行稀释后至少可以稳定存在8小时。

申请号CN201010235300.X的发明涉及一种注射用的含有布洛芬的药物组合物，适用于消炎、镇痛、退热，还可以应用于布洛芬可以缓解的其他疾病。

申请号CN201010112494.4的发明涉及一种布洛芬注射液及其制备方法。其特征在于该注射液中布洛芬的浓度为100mg/ml，采用精氨酸作为助溶剂，精氨酸与布洛芬的摩尔比大于等于1∶1，以及制备此注射液的方法。制成的注射液溶解性好，加入0.9%氯化钠注射液或者5%葡萄糖注射液中，布洛芬的浓度为4mg/ml或者小于4mg/ml，溶液澄清并长时间稳定。适用于不宜口服给药的患者静脉滴注使用。

申请号CN201110023170.8的发明公开一种布洛芬注射液，其包含布洛芬和选自碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸氢钠、酒石酸钠、醋酸钠的无水物或水合物中的一种或多种药学上可接受的碱性助溶剂。本发明还涉及一种布洛芬注射液的制备方法。

申请号CN200910102028.5的发明公开一种布洛芬注射剂及其制备方法。布洛芬注射剂，包括主药布洛芬和可药用辅料，所述的可药用辅料包括环糊精类或环糊精衍生物、水溶性赋形剂，各组分含量按重量百分比计为布洛芬0.5%~20%、环糊精类或环糊精类衍生物10%~60%，水溶性赋形剂1%~40%，剩余为水。本发明采用了以羟丙基-β-环糊精为代表的环糊精或衍生物，使布洛芬由水不溶变成水溶性极好。并使药物的稳定性得到了改善。这些包合物既可制成以水为溶剂的注射液，也可制成注射用粉末。极大的方便了临床给药，剂量容易控制，同时克服了现有不溶和难溶性药物注射液中普遍采用的有机溶媒和助溶剂、增溶剂等危险性较高的注射用辅料和溶剂。

现有技术生产的布洛芬注射液对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。同时也添加了大量的非注射级别的药用辅料，为临床应用的安全性带来极大风险。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的布洛芬药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了布洛芬的溶解差的问题，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种供注射用的布洛芬药物组合物，该布洛芬注射液对光稳定好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的布洛芬药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的布洛芬药物组合物，对光稳定，稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种供注射用的布洛芬药物组合物，每1000支所述的布洛芬药物组合物，其配方组成为：

布洛芬 400g

精氨酸谷氨酸 576g

注射用水加至4L。

每1000支所述的布洛芬药物组合物，其配方组成为：

布洛芬 800g

精氨酸谷氨酸 1152g

注射用水加至8L。

本发明所述的布洛芬药物组合物是采用如下方法制备的：

取处方量注射用水70%，温度在70-80℃，加入处方量的精氨酸谷氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的布洛芬，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在7.7±0.2；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

本发明中，所述的药用炭的用量为0.1-0.2%。

本发明中，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15-20分钟。

本发明中，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15分钟。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

本发明所述的布洛芬药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：

取处方量注射用水70%，温度在70-80℃，加入处方量的精氨酸谷氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的布洛芬，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药液量的0.2%药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在7.7±0.2；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

以下对本发明更加详细的阐述：

本发明一方面提供一种供注射用的布洛芬药物组合物，每1000支所述的布洛芬药物组合物，其配方组成为：

布洛芬 400g

精氨酸谷氨酸 576g

注射用水加至4L。

布洛芬 800g

精氨酸谷氨酸 1152g

注射用水加至8L。

传统的布洛芬注射液，对光稳定性差，溶解性差，质量无法保证。

本发明中，在对布洛芬注射液光的稳定性研究过程中，发现选用精氨酸谷氨酸适宜处方量溶解完全后，再溶解布洛芬，可以有效提高该制剂对光的稳定性，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且产品质量稳定。

本发明人经过大量的试验研究发现，布洛芬药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的布洛芬注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的布洛芬注射液对光稳定，稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：取处方量注射用水70%，温度在70-80℃，加入处方量的精氨酸谷氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的布洛芬，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药液量的0.2%药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在7.7±0.2；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

按照本发明方法制得的布洛芬注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为0.1-0.2%。

加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对布洛芬并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定布洛芬的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中布洛芬含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.1-0.2%，吸附时间在30分钟，吸附温度在40-50℃，效果最佳。

本发明所述的制备方法中，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15-20分钟，优选为121℃热压灭菌15分钟。

本发明产品为布洛芬的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例。结果表明，在121℃热压灭菌15-20分钟，其中在121℃热压灭菌15分钟，效果最佳。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1) 本发明所提供的新的布洛芬注射液彻底解决了布洛芬的难溶问题。

2) 本发明所提供的布洛芬注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3) 本发明所提供的新的布洛芬组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4) 本发明所提供的新的布洛芬组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的布洛芬注射液对光稳定，稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000支所述的布洛芬药物组合物，其配方组成为：

布洛芬 400g

精氨酸谷氨酸 576g

注射用水加至4L。

制备工艺：取处方量注射用水70%，温度在70-80℃，加入处方量的精氨酸谷氨酸，搅拌溶解后；加入处方量的布洛芬，搅拌至溶解完全；向上述溶液中加入药液量的0.2%药用炭，搅拌均匀后，放置；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在7.7±0.2；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得成品。

实施例2

每1000支所述的布洛芬药物组合物，其配方组成为：

布洛芬 800g

精氨酸谷氨酸 1152g

注射用水加至8L。

制备工艺：同实施例1。

比较实施例1

实施例2精氨酸为助溶剂，处方中与布洛芬的摩尔比为1.03:1。

布洛芬 40g

精氨酸 34.8g

注射用水加至4000ml

________________________________________

共制成 1000支（或500支）

制法：称取处方量精氨酸，加入3200ml注射用水，搅拌使全溶。然后加入处方量布洛芬，分次逐步加入，边加边搅拌。加入后继续搅拌20分钟，使全溶。测药液pH值为7.7~8.5。用0.15%（w/v）针用活性炭，吸附15分钟，脱炭过滤；补加注射用水至4000ml。继续用0.22um微孔滤膜过滤，对所得澄明滤液进行半成品检验。将检验合格的半成品药液进行灌装。每支灌装4ml或者8ml。封口、灭菌。成品检验合格后进行保存。

试验例1

原料药的影响因素研究

原料，除去药用复合膜包装，精密称样，置量瓶中，配制成100mg/ml的溶液，调整pH在7.7左右，在40℃±2℃高温、80℃±2℃高温、照度4500lx±500lx条件下放置6小时，于0、1、3、6小时取样，进行测定，考察溶液性状及其有关物质和pH值。

以上试验结果表明：原料溶液（100mg/ml）在40℃高温、80℃高温、放置6小时，各检测结果均较为稳定，在20℃光照条件下，放置6小时最大单杂量不合格，说明该溶液对光不稳定。

试验例2

试验例1研究过程中发现，需添加适宜的碱性辅料，才能使布洛芬溶解完全，溶液稳定性考察过程中，布洛芬溶液对光不稳定。故我们考虑添加适宜的辅料，进行处方筛选与优化。

制备工艺：

1、准备：配置10%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液适量，备用。根据处方量对原料进行折纯计算得出实际投料量；

2、称量：经双人复核实际投料量后，按照实际投料量进行称量；

3、取处方量注射用水70%，温度在75℃±5℃,分别加入处方量的精氨酸、谷氨酸、精氨酸谷氨酸搅拌溶解，目测观察溶解后，加入布洛芬，搅拌至目测观察溶解；

4、向3项中加入药液体积的0.2%药用炭，搅拌15分钟；

5、将4项采进行抽滤，并补加10%-20%注射用水冲洗炭层，补充注射用水至全量，混合搅拌5分钟；

6、精滤：将药液采用0.45??m和0.22??m滤膜精滤至可见异物合格；

7、灌装：将药液按4.2ml/支的装量分别灌装于玻璃瓶中；

8、灭菌：121℃热压灭菌15分钟。

将处方1至处方3进行相关指标的测定，考察结果如下：

以上试验结果表明，处方3最大单杂质量和总杂质量灭菌后都较小，优于处方1和处方2。

试验例3

本试验例在于考察药用炭用量、温度、吸附时间对注射液中布洛芬含量的影响。

1布洛芬样品溶液的制备：精密称取布洛芬100g置于2000ml容量瓶中，用水稀释刻度，摇匀，测定含量，加入一定量热原，作为备用液。

2不同时间不同用量药用炭对布洛芬吸附的影响：分别加入药用炭0、0.05、0.1、0.2g，每组中分别在40℃恒温水浴锅中加热15、30分钟，冷却至室温，取续滤液照含量项下测定吸收度，计算含量，检测热原，结果见表：

药用炭不同用量和不同搅拌时间对布洛芬含量及热原的影响

从表上可以看出，药用炭的用量为0.2%，布洛芬的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中在保证制剂质量的情况下，选择药用炭用量在0.1%，吸附时间在30分钟。

试验例4

本试验例在于考察灭菌条件下温度对布洛芬注射液含量的影响：

本品为布洛芬的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，按处方配制一定体积的布洛芬溶液后，封装于安瓿瓶中分别于115℃30分钟，121℃20分钟，121℃15分钟，121℃20分钟灭菌，观察灭菌后溶液中主药含量结果下表：

灭菌条件对布洛芬注射液含量的影响

从以上试验可以看出：灭菌温度条件对本品影响不大，选择121℃15分钟，F0>12，达到灭菌效果，对溶液含量几乎无影响。

试验例5

布洛芬注射液的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备三批布洛芬注射液（批号分别为HK1006001、HK1006002、HK1006003）按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

2、试验数据见下表

加速试验结果

以上试验结论可以看出：本品在长期试验和加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。

比较试验例1

将比较试验例1与实施例1分别置于4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：

根据试验结果可知，实施例1与对比实施例1在4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中放置10天，实施例1在不同条件下，各检查项均无明显变化，对比实施例对光、热均较为敏感，有关物质，pH明显增加趋势，本发明具有明显的质量稳定性。

Claims

1. 一种供注射用的布洛芬药物组合物，由布洛芬、精氨酸谷氨酸组成，其特征在于，其中布洛芬与精氨酸谷氨酸的重量比为1：1.44。

2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的布洛芬的重量为每支含400mg、800mg。

3. 根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于，其所述的布洛芬药物组合物，每1000支其配方组成为：

布洛芬 400g

精氨酸谷氨酸 576g

注射用水加至4L。

4. 根据权利要求1和2所述的药物组合物，其特征在于，其所述的布洛芬药物组合物，每1000支其配方组成为：

布洛芬 800g

精氨酸谷氨酸 1152g

注射用水加至8L。

5. 根据权利要求1所述的布洛芬药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的药用炭的用量为0.1-0.2%。

7. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15-20分钟。

8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121℃热压灭菌15分钟。