CN103025703A - 查耳酮衍生物的改进制备 - Google Patents

查耳酮衍生物的改进制备 Download PDF

Info

Publication number
CN103025703A
CN103025703A CN2011800244231A CN201180024423A CN103025703A CN 103025703 A CN103025703 A CN 103025703A CN 2011800244231 A CN2011800244231 A CN 2011800244231A CN 201180024423 A CN201180024423 A CN 201180024423A CN 103025703 A CN103025703 A CN 103025703A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
general formula
compound
atom
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800244231A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103025703B (zh
Inventor
克林·伯特兰德
艾丽斯·鲁多
帕特里斯·鲁尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genfit SA
Original Assignee
Genfit SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genfit SA filed Critical Genfit SA
Publication of CN103025703A publication Critical patent/CN103025703A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103025703B publication Critical patent/CN103025703B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备在苯环上具有多个取代的查耳酮(1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮)衍生物的方法。中间体查耳酮衍生物通过相转移催化(PTC)改性，以在苯环上引入由磺酸衍生物提供的取代烷基，该苯环在与其中被引入取代基的碳原子相邻的一个或两个碳原子上已含有取代基。本发明的方法通过S-烷基化或O-烷基化允许有效地制备特征在于其生物学活性的查耳酮衍生物，该查耳酮衍生物是用于制备具有这样的活性的中间体化合物，或者可以用于生成要借助于体外和/或体内测定进行筛选的化合物库以及建立结构-活性关系。

Description

查耳酮衍生物的改进制备
技术领域
本发明涉及用于制备在两个苯基中的至少一个上被多个取代基取代的查耳酮衍生物的方法。
背景技术
查耳酮(1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮)是在两个芳族环之间具有烯酮部分的开链类黄酮。如最近的评述(Batovska D and Todorova I,2010;Patil C et al.,2009;Go M et al.,2005)，天然查耳酮的不同成员（family）已经从植物提取物分离并且表征为具有相关生物学性能如抗氧化剂、细胞毒性、抗癌、抗生素、抗感染、降血糖（hypoglycaemic）和抗炎活性。
查耳酮衍生物被用于或处于开发用于医药用途，以及例如食品添加剂和化妆用制剂成分，并且查耳酮衍生物的药学效力被认为还没有得到充分开发。在这方面，合成的查耳酮衍生物文库已利用动物模型、基于细胞的测定和/或生物化学测定产生和筛选，以建立结构-活性关系并鉴别具有改善生物学性能（如靶标特异性、效力、生物利用度和/或安全性）或化学特性（如稳定或亲脂性）的化合物。因此，查耳酮被认为是可以通过引入特定化学部分和/或构象限制而适于期望活性的模板分子(Katsori A and Hadjipavlou-Litina D,2009;Jamal H et al.,2008;Chimenti F et al.,2009;Sivakumar P et al.,2009;Henmi K et al.,2009;Srinivasan B et al.,2009;Patil C et al.,2009;Rao G et al.,2009;Reddy M et al.,2008;Alberton E et al.,2008;Romagnoli R et al.,2008;Gacche R et al.,2008;Liu X et al.,2008a;Hachet-Haas M et al.,2008;Chiaradia Let al.,2008;Cabrera M et al.,2007;Jung S et al.,2006;Go M et al.,2005;Ansari Fet al.,2005;US20070092551)。
尤其是，存在至少含有在相邻碳原子上的取代芳族环的天然或合成查耳酮衍生物的实例。例如，甘草查耳酮（Licochalone）、鱼藤素(Derricin)和其他天然查耳酮变体表现出抗菌或抗寄生物活性、针对人癌细胞的细胞毒性活性，或对于内皮细胞的预凋亡活性(Cunha G at al.,2003;Yoon G et al.,2005;Ghayur M et al.,2006;Ogawa Y et al.,2007;Matsuura M et al.,2001;Na Y et al.,2009;Tsukiyama R et al.,2002;Zhu X et al.,2005)。合成甘草查耳酮变体或结合物的文库已在各种模型中制备和测试(Kromann H et al.,2004;Yoon G et al.,2009;Liu X et al.,2008b)。
已经描述了在一个或两个苯基上具有多个取代的天然或合成查耳酮衍生物的生物学活性，如胰岛素模拟作用(US20070092551)、抗炎活性(WO01/98291)、或抑制血管新生(WO 01/046110)。在苯环的至少三个相邻（或连续）碳原子上含有取代基的查耳酮衍生物(如在WO 04/005233、WO05/073184、WO 07/147879、WO 07/147880和US 7524975中描述的那些)是一种或多种过氧化物酶体增殖子活化的受体(PPAR)（其是作为治疗靶的细胞核受体成员）的活化剂，尤其是用于治疗代谢或神经变性障碍(Akiyama T etal.,2005;Gross B and Staels B,2007)。
一般地，合成的查耳酮衍生物通过醛与酮的Claisen-Schmidt缩合反应制备，但其他方法也是可能的，如钯催化的反应(Patil C.et al.,2009;Katsori A.and Hadjipavlou-Litina D.,2009)。然而，获得的化合物的酸性性质以及在副产物和未反应原料的反应介质中频繁存在需要额外的纯化步骤和/或特定方法，如微波辐射，这导致收率显著降低和/或使得这些化合物的后续改性很难。事实上，查耳酮衍生物可以用作用于制备其他类化合物如黄酮类化合物或吡唑的原料。
相转移催化剂，其被认为是在简单实验条件、温和反应条件中非对称合成有机化合物以及大规模制备的可靠策略，已被用于通过中间体化合物的缩合来改性查耳酮衍生物，以及查耳酮衍生物的环氧化或Michael加成(Ooi Tand Marouka K,2007;Song G and Ahn B,1994;Li J and Liu X,2008;Rao G et al.,2009)。
至少含有苯环且在该环的相邻碳原子上具有取代基的查耳酮衍生物的合成和/或进一步改性由于空间位阻而效率低。用于制备这样的查耳酮衍生物，尤其是通过S-烷基化或O-烷基化的替代合成策略已在以上引述文献或其他地方(WO 05/005369,WO 04/056727)进行了描述。然而，对于允许有效制备具有多个取代（并且尤其是在苯环的相邻碳原子上）的查耳酮衍生物的新方法的需要，依然明显和紧迫。
发明内容
本发明提供用于制备在苯环上具有多个取代的查耳酮衍生物的高度有效方法。中间体查耳酮衍生物通过相转移催化（PTC）以引入通过苯环上的磺酸衍生物提供的取代烷基而进行改性，该苯环在与所述取代基被引入的碳原子相邻的一个或两个碳原子上已含有取代基。
本发明的方法允许通过S-烷基化或O-烷基化有效地制备特征在于其生物学活性的查耳酮衍生物，该查耳酮衍生物是用于制备具有这样的活性的分子的中间体化合物，和/或可以用于产生要借助于体外和/或体内测定来筛选的化合物文库并建立结构-活性关系。
本发明另外的目的提供在详细描述中。
发明详述
本发明提供用于制备含有彼此连接的两个苯基的化合物的方法，其中所述苯基中的一个在至少两个（优选地，至少三个）位置被取代，一种表征具有医药意义的化合物但由于空间位阻使得这样的位置之一的后续改性效率差的构象。这种效果在分子内的基团的大小阻止特定位置的化学反应时发生，限制产生具有生物学和药学活性的天然或合成化合物的变体，如文献显示在单个苯环上具有多个取代基的重要性的查耳酮衍生物的可能性。
本发明提供用于制备通式(Ib)的查耳酮衍生物的方法，通过使用对于采用相转移催化(PTC)的适当反应物和条件，尤其是通过S-烷基化或O-烷基化。这些反应物和条件在现有技术中没有被披露为可应用于合成通式(Ib)的查耳酮衍生物。此外，如实施例中显示的，一系列1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮已以改善的收率和纯度根据本发明成功地制备。
在主要实施方式中，本发明提供一种用于制备以下通式(Ib)的化合物的方法：
Figure BDA00002416233000041
其中：
Xa1,Xa2、Xa3、Xa4和Xa5,相同或不同,是氢原子、卤原子、-Ra或-Ga-Ra基团；
Ra是烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、硫氧基或杂环基,所述基团可以被取代或未被取代,或者Ra是通过氧原子或硫原子连接于苯环的保护基；
L是CO-RL或RL-CO基团；
Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5是取代基,其中它们中的一个是R’b-Gb-Rc或Gb-Rc基团，并且与所述R’b-Gb-Rc或Gb-Rc基团相邻的其他取代基中的至少一个是卤原子或R”b基团，剩余基团独立地是氢原子、卤原子或R”b基团；
R”b是烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、硫氧基或杂环基基团,所述基团可以被取代或未被取代,或R”b是通过氧原子或硫原子连接于苯环的保护基；
R’b是烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、硫氧基或杂环基基团,所述基团可以被取代或未取代;
RL是未取代的或取代的烷基或烯基;
Ga和Gb,相同或不同,是氧原子或硫原子;
Rc是至少被-COORd基团取代的烷基，其中Rd是未取代的烷基、烯基、芳基、环烷基或杂环基;
所述方法包括以下步骤：
a)获得通式(Ia)的化合物:
Figure BDA00002416233000042
其中Xa1、Xa2、Xa3、Xa4、Xa5、L、Ra、R’b、R”b、RL、Ga和Gb基团如对于通式(Ib)所定义;并且Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5是取代基，其中它们中的一个是R’b-Gb-H或Gb-H基团，并且与所述R’b-Gb-H或Gb-H基团相邻的取代基中的至少一个是卤素或R”b基团，剩余基团独立地是氢原子、卤原子或R”b基团；
b)在两相有机溶剂/水介质中，在通式(III)的化合物存在下，使通式(Ia)的化合物与通式(II)的磺酸衍生物Rs-SO2-O-Rc接触：
Figure BDA00002416233000051
其中：
-Rs、Rt1、Rt2、Rt3和Rt4,相同或不同,是未取代的烷基;
-A是氮或磷原子;
-Xc是卤素、HSO4或H2PO4，并且
-Rc是如对于通式(Ib)所定义。
在本发明的上下文中，只要Xa1、Xa2、Xa3、Xa4或Xa5是-Ra或-Ga-Ra基团，则Ga分别代表Ga1、Ga2、Ga3、Ga4或Ga5，并且Ra分别代表Ra1、Ra2、Ra3、Ra4或Ra5。这同样适用于Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5：只要Xb1、Xb2、Xb3、Xb4或Xb5是-Rb或–Gb-Rb基团，则Gb分别代表Gb1、Gb2、Gb3、Gb4或Gb5，并且Rb分别代表Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5。
在本发明的上下文中，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，其优选具有一至七个碳原子（如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，戊基，新戊基或正己基），并且更优选具有一至四个碳原子。
术语“烯基”是指直链、支链或环状的不饱和（具有至少一个双碳键）烃基，优选具有二至七个碳原子（如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-甲基-3-丁烯基）并且更优选具有二至四个碳原子。
术语“烷氧基”和“烷硫基”是指分别通过氧或硫原子（硫醚键）连接于化合物的剩余部分的如上定义的烷基。
术语“环烷基”表示形成一个或多个环的如上定义的烷基，其优选具有三至十四个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“芳基”表示芳族基团，优选具有六至十二个碳原子，如苯基、萘基、联苯基或蒽基。
术语“杂环基”是指杂环烷基或杂芳基，其是还包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的如上定义的环烷基或芳基。它们通常包含四至十四个碳原子，如吗啉基、哌啶基或四氢吡喃基。
术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘原子。
所述烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、环烷基、芳基或杂环基可以被取代。这些取代基优选是如上定义的卤原子、烷基、烯基、芳基，或由如以下定义的保护基保护的任何官能团。只要Ra、R”b或R’b是取代的烷基、烯基、环烷基,芳基,烷氧基、烷硫基或杂环基基团，所述基团优选被至少一个卤原子取代。
术语″保护基″是指这样的化学部分，其永久或优选暂时与用来获得通式(Ia)的化合物的化合物的官能团反应以保护所述官能团免于后续反应，该保护基之后可以选择性地在进一步的步骤中从对应的化合物除去而不改变其结构。所述保护基因此在本发明的方法的条件下不是反应性的并且它允许获得通式(Ia)的相应化合物的不同部分的选择性改性。文献公开了许多合适保护基(“Green’s Protective Groups in Organic Synthesis”2007,ed.Wuts P and Greene T,John Wiley & Sons Inc.)。
Ra基团和/或R”b基团可以是通过氧原子或硫原子连接至苯环的保护基，在其中用来获得通式(Ia)的化合物的化合物存在至少一个OH或SH基团（除了要根据本发明的方法被烷基化的基团（R’b-Gb-H或Gb-H基团）外）的情况下。此保护基用于避免另外的OH或SH在PTC反应期间的不期望反应。
存在R’b-Gb-H或Gb-H基团并且根据本发明使用的通式(Ia)的化合物通常通过使用从文献已知的反应方案获得，其涉及从植物提取物（对于天然查耳酮衍生物）纯化，或缩合，如苯乙酮和苯甲醛之间的Claisen-Schmidt反应（参见实施例1和方案1）。该缩合反应可以在酸性或碱性介质中，根据特定反应物并且在有或没有微波辐照下进行。优选地，两种原料以化学计量比例接触并且所述反应在室温（在约18°C和25°C之间）和大气压力下进行。在碱性介质中，反应优选在强碱如碱金属氢氧化物如NaOH、或碱金属醇化物如乙醇钠存在下进行。在酸性介质中，反应优选在强酸如盐酸存在下进行。
用于合成可以根据本发明的方法使用的查耳酮衍生物的其他方法描述在文献中(Patil C et al.,2009,Katsori A and Hadjipavlou-Litina D,2009)。例如，基于钯的催化可以用于实施具有多个取代的活化苯甲酸和苯基乙烯基硼酸之间的Suzuki偶联，或者用于具有(未)取代的1-芳基-2-丙烯-1-醇的卤代苯酚的偶联，其导致合成二氢查耳酮。
通式(Ia)或(Ib)的化合物也可以以含有氢、碳、硫或氧原子的同位素(放射性的或不是放射性的)的形式提供，其有助于在它们给药之后或它们纯化期间检测所述化合物。通式(Ia)或(Ib)的化合物也可以含有一个或多个不对称中心。通式(Ia)或(Ib)的化合物的对映异构体纯（或富集）制备，可以通过终产物的立体特异性纯化或者通过不对称合成而获得，如在文献中描述的(“Chirality inDrug Design and Development“2004,ed.Reddy I and Mihvar R,CRC Press)。
通式(Ia)的化合物可以在一个或多个位置含有保护基。这样的保护基可能是需要的，取决于对于通式(Ib)的特定化合物是期望的进一步化学改性的类型，因为它们可以允许通过PTC本身、或通过该PTC反应导致的通式(Ib)的化合物遵从的其他化学反应进行精确改性。一些实例包括醇或苯酚保护基(其中该保护基借助于氧原子连接于苯基)或硫醇或硫代苯酚保护基(其中该保护基借助于硫原子连接于苯基)。例如，如果另外的-OH基团应存在于一个苯环的位置（如在许多查耳酮衍生物中），则通式(Ia)或(Ib)的化合物可以存在酚保护基，如在该特定位置中的Ra或R”b取代基。
本发明的方法，在有或没有所得化合物的进一步化学转化下，允许建立结构-活性关系，其不仅应用于已知的通式(Ib)的化合物和它们的生物学性能（如通常对于查耳酮衍生物建立的，或甚至改善的），而且还应用于结构和/或生物学性能可能还没有鉴别，并且其可以根据期望生物学活性使用和/或测试的另外的结构变体。
具体另外的化学反应可以实施用于制备药物候选分子,尤其是通过允许简化合成方案的技术,如聚合物辅助溶液相合成或微波辅助有机合成,并对药剂师建立工作流程(Carey J et al.,2006;Colombo M and Peretto I,2008;Jordan A andRoughley S,2009)。此外，化学信息学和计算机辅助药物设计技术可以允许更***化的定性和定量评价化学文库，以鉴别结构-性能关系以及由于它们的生物学活制备而值得被合成和测试的潜在药物候选(Di L et al.,2009;Song C et al.,2009;Zhao H and Guo Z,2009;Villar H and Hansen M,2009;Wishart D,2008;Mayr L and Bojanic D,2009)。
文献提供了已被制备和表征为具有感兴趣的生物学活性的通式(Ia)和(Ib)的化合物的实例(WO 04/005233;WO 05/073184;参见表3)。文献还提供了已从植物提取物分离或合成，并且表征为具有感兴趣的生物学性能的通式(Ia)和(Ib)的化合物的实例(Zhu X et al.,2005;Ghayur M et al.,2006;Batovska D andTodorova I,2010;Cunha G at al.,2003;Na Y et al.,2009;Ogawa Y et al.,2007;Matsuura M et al.,2001;US20070092551)。通式(Ib)的化合物的结构可以利用文献中已知的通常用于药物候选和/或查耳酮衍生物、并且与这样的化合物的物化特性相容的反应方案进一步改性。这样的结构改性可以预想用于鉴别医药兴趣的新型化合物。这样的改性的实例是环氧化反应、还原反应、水解反应或允许产生其他类化合物如黄酮类或吡唑类的反应(Patil C et al.,2009;Ooi Tand Maruoka K,2007;Carey J et al.,2006;WO 07/147879;WO 04/005233;US7208447)。
通式(Ia)和/或(Ib)的化合物可以通过在蒸发反应介质后的沉淀或固/液萃取进行纯化。进一步的或其他纯化步骤可以通过在硅胶上的色谱法或通过结晶进行，当化合物作为固体形式稳定时，通过采用文献中熟知的用于查耳酮衍生物，或更一般地用于化学品的技术进行纯化(“Purification of LaboratoryChemicals”,2009,ed.Armarego W and Chai C;Elsevier)。此外，所需的对于从反应混合物分离通式(Ia)和/或(Ib)的化合物合适的纯化和/或(再)结晶步骤可以用于获得非晶体、多晶形物、单晶或多晶形式。这样的多晶形物可以呈现独特的药理学和/或化学性能，例如在药物组合物和/或生物学流体中的溶解度、固有溶出率、熔化温度、生物利用度和/或从多晶态向另一形态的可能转变方面。
(再)结晶测定可以在一系列不同溶剂（如异丙醇、丙酮、甲醇、二异丙基醚或水）或其混合物中进行，并且通过采用不同的条件如反应体积或温度。所得样品可以通过不同技术如允许建立特定结晶形式的特征如结构、溶解度、稳定性或向其他形式的转化的显微镜法、热量测定和/或光谱法来进行分析(Erdemir D et al.,2007;Bauer M,2004;Morissette S et al.,2004;Yin S andGrosso J,2008)。这样的多形性研究允许表征对于药理学和制备两方面是药学上可接受的化合物的晶体形式。
尤其是，通式(Ib)的化合物可以作为特定的盐、水合物和多晶形物获得，这些可以在化合物的最终纯化步骤期间获得，或者在盐的情况下，通过将该盐混入到之前纯化的化合物中而获得。根据本发明方法作为用于药物开发的最佳候选制备的通式(Ib)的化合物的选择可以对于在规模化阶段的全面生物药学表征以及对于期望给药路线和治疗适应症是合适的固体或液体制剂自动化(Kumar L et al.,2007;《Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use》2002;edit.Stahl P and Wermuth G;Viley-VCH Germany;《Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery》2007,ed.Mahato R,CRCPress)。
本发明的方法可以应用于存在特定类型的取代基或其组合的已知的通式(Ia)的化合物，以及包含与本发明方法相容的一个或多个取代基，尤其是关于存在R’b-Gb-H或Gb-H的单个特定位置需要通过O-烷基化或S-烷基化改性，并且没有可能会降低PTC反应的效力的其他取代基的这些已知化合物的新型变体。
在本发明的一个优选实施方式中，RL基团是具有二至七个碳原子，并且更优选两个碳原子的未取代烷基或烯基，使得L是CO-CH=CH,CO-CH2-CH2,CH=CH-CO或CH2-CH2-CO。可替代地，如果RL基团是取代烷基或烯基，则该取代优选是连接于碳原子（其连接于L中的-CO基团）的烷基，使得查耳酮衍生物是s-反式构象(Go M et al.,2005)。
当通式(Ia)和(Ib)的RL基团是CH2-CH2基团时，这些化合物是二氢查耳酮(1,3-二苯基丙-1-酮)衍生物。这样的化合物也可以依照相应的通式(Ib)的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮的还原而制备，其中L表示CO-CH=CH(参见方案1)，如例如在WO 07/147879中描述。
然后，取决于其中L位于两个苯环之间的取向的选择（以及在这样的苯环上提供生物学活性的取代基的类型和数量），通式(Ia)和(Ib)的化合物可以代表具有各种医药用途的合成或天然查耳酮衍生物(Batovska D.and Todorova I.,2010;Katsori A and Hadjipavlou-Litina D,2009;Go M et al.,2005)。优选地，通式(Ia)和(Ib)的L是CO-RL基团。
在本发明的另一个具体实施方式中，通式(Ia)和(Ib)的Xa1、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5中的取代基中仅一个是卤素、Ra或Ga-Ra基团，并且Xa1、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5基团中的其他四个取代基是氢原子。可替代地，Xa1、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5基团中的通式(Ia)和(Ib)的取代基中的两个或三个，相同或不同，是如上定义的卤素、Ra或Ga-Ra基团(并因此不同于氢原子)。可以更优选地被卤素、Ra或Ga-Ra基团取代的位置在Xa1、Xa3和Xa5中选择，Xa3是最优选的取代位置，如实施例1中证实的，其中Xa3是卤素、烷氧基或硫氧基基团。可替代地，Ra优选是具有一至七个碳原子的未取代烷基。
在本发明的另一个具体实施方式中，通式(Ia)的Xb取代基，其依照本发明的方法的步骤(b)变为Gb-Rc基团，优选是Gb-H基团。尤其是，Gb优选是氧原子(以进行O-烷基化)并且更优选地在另一个苯环中没有Ra或Ga-Ra基团。可替代地，Gb优选是氧原子并且通式(Ia)和(Ib)的化合物存在单个Ra或Ga-Ra基团。在该后一种情况下，Ga优选是硫原子。
此外，通式(Ia)的Xb取代基（其是R’b-Gb-H或Gb-H基团）是Xb1或Xb3，并且甚至更优选它是Xb3。因此，在不是R’b-Gb-H或Gb-H基团的通式(Ia)和(Ib)的的Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5中，它们中的至少两个，相同或不同，优选是卤素或R”b基团，一个是与为R’b-Gb-H或Gb-H基团的Xb相邻的Xb，并且剩余取代基是氢原子。尤其：
-如果通式(Ia)的Xb1是R’b-Gb-H或Gb-H基团，则Xb2为卤素或R”b基团的相邻基团，其中至少Xb4或Xb5优选是卤素或R”b基团；
-如果通式(Ia)的Xb2是R’b-Gb-H或Gb-H基团，则Xb1和/或Xb3，相同或不同，是为卤素或R”b基团的相邻基团，其中至少Xb1和Xb3、Xb3和Xb5或Xb1和Xb5优选是卤素或R”b基团；
-如果Xb3是R’b-Gb-H或Gb-H基团，则Xb2和/或Xb4，相同或不同，是为卤素或R”b基团的相邻基团，其中至少Xb2和Xb4、Xb2和Xb5或Xb1和Xb2优选是卤素或R”b基团。
在以上列出的任意组合中，不是R’b-Gb-H或Gb-H基团也不是氢原子的Xb基团优选是相同或不同，R”b基团是未取代烷基或烷基氧基，更优选具有一至七个碳原子，甚至更优选具有一至四个碳原子。
通式(Ib)的化合物优选包含Rc和Rd，它们是相同或不同的具有一至七个碳原子的烷基，并且甚至更优选具有一至四个碳原子的未取代烷基。
以下通式(Ia)和(Ib)的已知化合物的结构和功能分析表明，特定取代基存在于已知具有生物学活性的化合物中。实施例2和表3提供关于可以根据本发明使用和/或制备的具体化合物的细节，其中：
Xa1、Xa2、Xa4和Xa5是氢原子；
Xa3是氢原子、卤素、Ra或Ga-Ra基团；
L是CO-CH=CH、CO-CH2-CH2、CH=CH-CO或CH2-CH2-CO基团；
Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5，相同或不同，是取代基，其中：
i)如果Xb1是式(Ia)的R’b-Gb-H或Gb-H基团，其为式(Ib)的R’b-Gb-Rc或Gb-Rc基团，则
-Xb2是卤素或未取代的烷基或芳基基团；
-Xb3是烷氧基，或通过氧原子或硫原子连接于苯环的醇或苯酚保护基；
-Xb4是氢或未取代的烷基或芳基基团；
-Xb5是氢或烷氧基基团；
ii)如果Xb3是式(Ia)的R’b-Gb-H或Gb-H基团，其为式(Ib)的R’b-Gb-Rc或Gb-Rc基团，或者
-Xb2和Xb4之间的至少一个是卤素或未取代的烷基或芳基，并且Xb1和Xb5之间的至少一个是烷氧基，或通过氧原子或硫原子连接于苯环的醇或苯酚保护基；或
-Xb2和Xb4是未取代烷基并且Xb1和Xb5是氢原子。
在情形(i)中，化合物如鱼藤素(Cunha G et al.,2003)或98c(Batovska Dand Todorova I,2010)可以用于本发明方法的步骤(a)中以产生可以变体，当相比于原始化合物时，该变体可以测试改善的、或额外的生物学特性。
在情形(ii)中，特定的甘草查耳酮(Na Y et al.,2009)或特定的1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮衍生物(WO 04/005233;WO 05/073184)可以根据本发明用作通式(Ia)的化合物。
在实施例中，根据本发明的方法，描述了以下化合物的合成：
Cpd.1a（化合物1a）:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(WO2004/005233的中间体化合物2);
Cpd.1b:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁基氧基羰基-二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(WO2004/005233的化合物27);
Cpd.2a:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二乙基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮;
Cpd.2b:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二乙基-4-叔丁基氧基羰基-二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮;
Cpd.3a:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二异丙基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮;
Cpd.3b:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二异丙基-4-叔丁基氧基羰基-二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮;
Cpd.4a:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(WO2004/005233的中间体化合物2);
Cpd.4b:1-[4-甲硫基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-乙基氧基羰基-二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Cpd.5a:1-[4-三氟甲基氧基苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮
Cpd.5b:1-[4-三氟甲基氧基]-3-[3,5-二甲基-4-乙基氧基羰基-二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮
Cpd.6a:1-[4-氯苯基]-3-[3,5-二甲基-4-羟基苯基]丙-2-烯-1-酮(WO2004/005233的中间体化合物2);
Cpd.6b:1-[4-氯苯基]-3-[3,5-二甲基-4-叔丁基氧基羰基-二甲基甲基氧基苯基]丙-2-烯-1-酮(WO2004/005233的化合物16);
本发明的方法需要合成和/纯化通式(II)的磺酸衍生物形式的烷基化剂，其提供用于以上定义的步骤(b)的相转移反应的Rc基团，并且对于S-烷基化或O-烷基化所需的。尤其是，通式(II)的磺酸衍生物优选包含Rs，Rs是具有一至四个碳元素的烷基（例如甲磺酸甲酯）。通式（II）的磺酸衍生物优选是期望的Rc基团的甲磺酸酯，Rc是如上定义的取代烷基。这样的化合物可以商购获得或从甲磺酰氯和合适的期望Rc的醇在碱，尤其是胺碱如三乙胺存在下开始合成。
通式(III)的相转移催化剂优选选自商购获得的化合物如氯化甲基三辛基铵(
Figure BDA00002416233000131
336)、溴化四丁基铵、溴化四丁基膦、氯化甲基-(C8-C10)-三烷基铵(
Figure BDA00002416233000132
464)和硫酸氢四丁基铵。优选地，通式(III)的化合物含有作为A的氮原子。
表述“相转移催化剂”是指催化在第一相例如有机相中可溶的部分和在第二相例如水相中可溶的另一部分之间的反应的材料。要包含在两相有机溶剂/水介质中的有机溶剂优选选自卤化溶剂，优选二氯乙烷，酯类，优选乙酸乙酯，醚类，优选二异丙基醚，芳族溶剂如二甲苯、苯或甲苯，后一种是更优选的。在两相有机溶剂和水介质中的有机溶剂的百分比构成10%至90%体积，并且优选为25%至75%。
PTC反应可以通过应用在通式(Ib)的化合物的收率和/或纯度方面提供更好结果的条件进行，如在实施例中证实的，或如在考虑用于PTC反应的已知方法建立的。
这样的条件可以适合于反应物的量、比率和/或性质，并且包括反应温度和压力、化合物的比率、回流气体、其他催化剂的添加、反应的长度、或其中添加通式(II)的磺酸衍生物的方式（例如次数）。尤其是，相转移催化在包括在25和120°C之间，并且更优选在80和120°C之间，优选在大气压下的温度下有利地进行。惰性气体优选是氮气并且另外的催化剂可以是碳酸铯或碳酸钾。反应在至少一当量的通式(Ia)的化合物和通式(II)的磺酸衍生物下进行，并且进行一段时间（例如至少12小时）。如果合适，通式(II)的磺酸衍生物和/或另外的催化剂可以进一步添加，并且所述添加步骤可选地重复（例如1次、2次或3次）。因此，反应可以持续直至它完成，达24小时、48小时或更长，然后进行上述纯化。
表/方案的描述
方案1-通式(I a )的化合物成员的合成
以下实施例提供可用于产生对应的通式(Ib)的化合物的通式(Ia)的化合物的具体成员的合成的详细描述，其中通式(Ib)的化合物可以通过还原反应、环氧化反应或水解反应（部分A（Panel A））进一步改性，在苯环或苯环的一个或多个取代基之间的连接基团内进一步改性。示出了用于产生这样的通式(Ia)的化合物的成员的示例性反应方案(部分B)。
表1–用于通式(I b )的化合物的合成的方法的比较
一系列通式(Ia)的具体化合物已被合成(Cpd.1a,2a,3a,4a,5a,和6a)并且用于产生在苯环上具有适当取代的通式(Ib)的化合物，以证实根据本发明在进行通式(Ib)的化合物的合成中的可行性和优点(Cpd.1b,2b,3b,4b,5b,和6b;部分A)。收率和纯度的比较分析已通过利用不同的烷基化剂进行，该烷基化剂或者已在文献中描述用于改性查耳酮(AAG 1)，或者是要根据本发明的方法是用的那些的实例(AAG 2和AAG 3;部分B).
表2–用于应用本发明的方法的备选条件
已经测试了不同的相转移条件(c1-c7)以比较用AAG 2获得的通式(Ib)的具体化合物的收率和纯度。
表3–化合物of通式(I a )和(I b )的化合物的实例
这个非穷尽性概述提供了通式(Ia)的化合物的若干实例，其可用于根据本发明的方法产生具有不同结构和生物学性能的通式(Ib)的化合物。通式(Ib)的化合物可以有效地在取代基和/或连接基团上进一步改性，尤其通过环氧化、水解、还原或去保护（也参见详细描述和实施2）。
方案1
Figure BDA00002416233000151
表1
A)
Figure BDA00002416233000161
B)
Figure BDA00002416233000171
*AAG1是:
Figure BDA00002416233000172
AAG2是:
Figure BDA00002416233000173
AAG3是:
Figure BDA00002416233000174
表2
表3
Figure BDA00002416233000191
Figure BDA00002416233000201
Figure BDA00002416233000211
本文中引述的所有参考文件以它们的整体通过引用完全并入。现在已经充分描述了本发明，本领域技术人员应当理解，本发明可在宽泛和等价范围的条件和参数内实施，而不影响本发明或其任何实施方式的范围。
实施例
实施例1:通式(I b )的化合物的对比合成
材料和方法
通式(Ia)的化合物在酸性介质中的合成
已经合成了Cpd.1a和Cpd.4a。将4′-甲硫基苯乙酮(1当量)和3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1当量)溶解在用气态氢氯酸饱和的乙醇溶液中。反应在室温下搅拌6小时并通过真空蒸发除去溶剂。化合物通过在硅胶上的色谱法纯化（在环庚烷/乙酸乙酯中洗脱）。
类似于Cpd.1a，已经合成和纯化了Cpd.2a和Cpd.3a，分别使用4′-甲硫基苯乙酮和3,5-二乙基-4-羟基苯甲醛或3,5-二异丙基-4-羟基苯甲醛作为原料。
类似于Cpd.1a，已经合成和纯化了Cpd.5a和Cpd.6a，分别使用3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛和4′-三氟甲氧基苯乙酮或4′-氯代苯乙酮作为原料。
通式(Ib)的化合物相转移催化(PTC)的合成
PTC反应利用AAG1(α-溴代异丁酸叔丁酯，Sigma-Aldrich ref.17455)、AAG2(2-甲基-2-(甲基磺酰基氧基)丙酸叔丁酯)或AAG3(2-甲基-2-(甲基磺酰基氧基)丙酸乙酯)作为烷基化剂进行。
在氮气气氛下，使用10g的通式(Ia)的化合物、1.5当量的碳酸钾，在硫酸氢四丁基铵(nBu4NHSO4；通式(III)的化合物，以对应于10%通式(Ia)的化合物的量)，进行每个PTC反应。反应物在100mL溶剂(50%水/50%甲苯)中混合并且混合物加热至80°C，然后加入1.0当量的AAG1、AAG2或AAG3。然后将该混合物在回流下保持22小时，加入1.0当量的碳酸钾和第二部分的1.0当量的AAG1、AAG2或AAG3。之后，将混合物在回流下再保持22小时，加入1.0当量的碳酸钾和第三部分的1.0当量的AAG1、AAG2或AAG3。将混合物在回流下再保持22小时，然后混合物回到室温并加入50mL的乙酸乙酯。在倾析及用水(50mL)和盐水(50mL)清洗两次，有机层蒸发至干。固体残留物通过硅胶上的色谱法(对于Cpd.2b,3b和4b)或在20mL二异丙基醚中结晶(Cpd.1b,5b和6b)进行纯化。在后一种情况下，在回流1小时之后，混合物用冰浴冷却至0°C并且在该温度下保持1小时。收集固体材料，用冷的二异丙基醚洗涤并在真空下干燥。
结果和结论
本发明的方法意图改善通式(Ia)的化合物可以通过O-或S-烷基化进行改性并且通式(Ib)的化合物在空间位阻条件下制备的效率。在这个范围，建立一系列反应以生成通式(Ia)的示例性化合物，其用于比较通过PTC的偶联反应的效率（表1）。在这个范围，不同烷基化剂在应用于不同通式(Ia)的化合物的相转移反应中进行评价，但保持恒定的反应的其他参数（反应物的量、溶剂、反应长度等），允许这些方法的更好比较。
结果清楚地表明，如通过HPLC分析评价的，期望的通式(Ib)的化合物的收率和纯度的百分比十分优异（至少两倍，如在Cpd.3b的情况下)，无论AAG2或AAG3(根据通式(II)的化合物，并且不是如AAG1中的溴化衍生物)被用于在已用烷基改性的两个位置之间包括的苯环的位置中***期望基团（表1）。因此，当将其相比于已知的方法（如在WO 04/005233或WO05/005369中描述的那些方法）时，对于通式(Ia)、(Ib)和(II)的一组代表性化合物清楚地证实了本发明方法的优越性。
实施例2：对于应用本发明方法的另外的要求
材料和方法
用于相转移催化的反应物和条件
Cpd.1a的合成和Cpd.1b纯化如实施例1中所述进行。维持恒定的PTC条件为：Cpd.1a的量(10g)，特定烷基化剂和当量数(AAG2,3.0当量，其三次添加=3当量)，回流的天数(3天)，溶剂的体积(10体积，相比于Cpd.1a)，纯化(通过粗Cpd.1b在2体积的二异丙基醚中结晶)。
结果和结论：
测试了根据本发明通过相转移催化的偶联反应的另外的条件，以产生可以彼此进行比较的关于实施本发明方法的替代方式，并且尤其是有机溶剂在与水的混合物中的比例和相转移催化剂的量和/或性质的数据（表2）。已经证实，根据本发明方法的替代条件可以提供满意的（如果不是改善的）通式(Ib)的化合物的收率和/或纯度。
本发明的方法可以适合于在文献中公开的具有药学兴趣的化合物（表3）的合成。在第一系列的实施例中，已被表征为PPAR活化剂的通式(Ib)的查耳酮衍生物可以借助于本发明的方法从WO 04/005233和WO 05/073184中存在的通式(Ia)的适当中间体化合物开始而生成。可替代地，具有各种生物学活性的天然或合成的通式(Ia)的查耳酮衍生物在一个和/或另一个苯环上存在多个取代，包括一个或多个-OH基团。这些化合物可以用作用于生成已知化合物的新型变体的起始点，该已知化合物包含在其中根据本发明进行O-烷基化（例如，通过在不通过PTC改性的-OH基团上添加保护基）的预定位置的Rc基团，并且可以对于相关生物学活性进行测试和确认。
参考文献
Akiyama T et al.,2005.Curr Diab Rep.5:45-52.
Alberton E et al.,2008.Chem Biol Interact.171:355-62.
Ansari F et al.,2005.Chem Biodivers.2:1656-64.
Batovska D and Todorova I,2010.CurrClin Pharmacol.5:1-29.
Bauer M,2004.STP Pharma Pratiques.14:281-291.
Carey J et al.,2006.Org Biomol Chem.4:2337-47.
Cabrera M et al.,2007.Bioorg Med Chem.15:3356-67.
Chiaradia L et al.,2008.Bioorg Med Chem.16:658-67.
Chimenti F et al.,2009.J Med Chem.52:2818-24.
Colombo M and Peretto I,2008.Drug Discov Today.13:677-84.
Cunha G at al.,2003.Phytother Res.17:155-9.
Di L et al.,2009.Curr Pharm Des.15:2184-94.
Erdemir D et al.,2007.Curr Opin Drug Discov Devel.10:746-55.
Gacche R et al.,2008.Chem Pharm Bull.56:897-901.
Ghayur M et al.,2006.Phytother Res.20:49-52.
Go M et al.,2005.Curr Med Chem.12:481-99.
Gross B and Staels B,2007.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.21:687-710.
Hachet-Haas M et al.,2008.J Biol Chem.283:23189-99.
Henmi K et al.,2009.Biol Pharm Bull.32:1109-13.
Jamal H et al.,2008.Fundam Clin Pharmacol.22:673-81.
Jordan A and Roughley S,2009.Drug Discov Today.14:731-44.
Jung S et al.,2006.Chem Pharm Bull.54:368-71.
Kamal A et al.,2008.Bioorg Med Chem Lett.18:2434-9.
Katsori A and Hadjipavlou-Litina D,2009.Curr Med Chem.16:1062-81.
Kromann H et al.,2004.Eur J Med Chem.39.993-1000.
Kumar L et al.,2007.Drug Discov Today.12:1046-53.
Li J and Liu X,2008.Ultrason Sonochem.15:330-3.
Liu X et al.,2008.Bioorg Med Chem.16:171-80.
Liu X et al.,2008b.Eur J Med Chem.43:1681-7.
Matsuura M et al.,2001.Planta Med.67:230-5.
Mayr L and Bojanic D,2009.Curr Opin Pharmacol.9:580-8.
Morissette S et al.,2004.Adv Drug Deliv Rev.56:275-300.
Na Y et al.,2009.Chem Pharm Bull.57:607-9.
Ogawa Y et al.,2007.Chem.Pharm.Bull.55:675-8.
Ooi T and Marouka K,2007.Angew.Chem.Int.Ed.46:4222-4266;
Patil C et al.,2009.J.Pharm.Sci.& Res.1:11-22.
Rao G et al.，2009.Eur J Med Chem.44:2239-45.
Reddy M et al.,2008.Bioorg Med Chem.16:7358-70.
RomagnoliR et al.,2008.Bioorg Med Chem.16:5367-76.
Sivakumar P et al.,2009.Chem Biol Drug Des.74:68-79.
Song C et al.,2009.Brief Bioinform.10:579-91.
Song G and Ahn B,1994.Arch Pharm Res.17:434-7.
Srinivasan B et al.,2009.J Med Chem.52:7228-35.
Tsukiyama R et al.,2002.Antimicrob Agents Chemother.46:1226-30.
Villar H and Hansen M,2009.Curr Opin Drug Discov Devel.12:367-75.
Wishart D,2008.Drugs R&D.9:307-22
Yoon G  et al.,2005.Chem Pharm Bull.53:694-5.
Yoon G et al.,2009.Bioorg Med Chem Lett.19:5155-7.
Yin S and Grosso J,2008.CurrOpin Drug Discov Devel.11:771-7.
Zhao H and Guo Z,2009.Drug Discov Today.14:516-22.
Zhu X et al.，2005.Mol Pharmacol.67:1444-50。

Claims (15)

1.一种用于制备以下通式(Ib)的化合物的方法：
Figure FDA00002416232900011
其中：
Xa1、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5,相同或不同,是氢原子、卤原子、Ra或Ga-Ra基团；
Ra是烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、硫氧基或杂环基,所述基团可以被取代或未被取代，或Ra是通过氧原子或硫原子连接于苯环的保护基；
L是CO-RL或RL-CO基团；
Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5是取代基,其中它们中的一个是R’b-Gb-Rc或Gb-Rc基团，并且与所述R’b-Gb-Rc或Gb-Rc基团相邻的其他取代基中至少一个是卤原子或R”b基团，剩余基团独立地是氢原子、卤原子或R”b基团；
R”b是烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、硫氧基或杂环基,所述基团可以被取代或未被取代,或R”b是通过氧原子或硫原子连接于苯环的保护基；
R’b是烷基、烯基、环烷基、芳基、烷氧基、硫氧基或杂环基,所述基团可以被取代或未被取代；
RL是未取代的或取代的烷基或烯基;
Ga和Gb,相同或不同,是氧原子或硫原子;
Rc是至少被-COORd基团取代的烷基，其中Rd是未取代的烷基、烯基、芳基、环烷基或杂环基;
所述方法包括以下步骤：
a)获得通式(Ia)的化合物，其中Xa1、Xa2、Xa3、Xa4、Xa5、L、Ra、R’b、R”b、RL、Ga和Gb基团如对于通式(Ib)所定义；并且Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5是取代基，其中它们中的一个是R’b-Gb-H或Gb-H基团，并且与所述R’b-Gb-H或Gb-H基团相邻的取代基中的至少一个是卤素或R”b基团，剩余基团独立地是氢原子、卤原子或R”b基团；
b)在两相有机溶剂/水介质中，并且在通式(III)的化合物存在下，使通式(Ia)的化合物与通式(II)Rs-SO2-O-Rc的磺酸衍生物接触：
Figure FDA00002416232900021
其中：
-Rs、Rt1、Rt2、Rt3和Rt4,相同或不同,是未取代的烷基；
-A是氮或磷原子；
-Xc是卤素、HSO4或H2PO4；并且
-Rc如对于通式(Ib)所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中RL基团是具有二至七个碳原子的未取代的烷基或烯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中L基团是CO-CH=CH、CO-CH2-CH2、CH=CH-CO或CH2-CH2-CO。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的Xa1、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5中的取代基中的一个是卤素、Ra或Ga-Ra基团，并且Xa1、Xa2、Xa3、Xa4和Xa5中的其他四个取代基是氢原子。
5.根据权利要求4所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的Xa3是卤素、Ra或Ga-Ra基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)后变为Gb-Rc基团的通式(Ia)的Xb取代基是Gb-H基团。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中Gb是氧原子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(Ia)和(Ib)的化合物存在单个Ra或Ga-Ra基团。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中是R’b-Gb-H或Gb-H基团的通式(Ia)的Xb取代基是Xb1或Xb3。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中不是R’b-Gb-H或Gb-H基团的通式(Ia)和(Ib)的Xb1、Xb2、Xb3、Xb4和Xb5中的至少两个是卤素或R”b基团，一个是与作为R’b-Gb-H或Gb-H基团的Xb相邻的Xb，并且剩余取代基是氢原子。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中既不是R’b-Gb-H或Gb-H基团也不是氢原子的Xb基团是相同或不同的R”b基团，所述R”b基团是未取代的烷基或烷氧基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述Xb基团是Xb2和Xb4。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(Ib)的化合物包含Rc和Rd，所述Rc和Rd是具有一至七个碳原子的相同或不同烷基。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(II)的磺酸衍生物是所述Rc基团的甲磺酸酯。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通式(III)的化合物是A为氮原子的式(III)。
CN201180024423.1A 2010-05-17 2011-05-16 查耳酮衍生物的改进制备 Active CN103025703B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10305519.0 2010-05-17
EP10305519 2010-05-17
PCT/EP2011/057903 WO2011144579A1 (en) 2010-05-17 2011-05-16 Improved preparation of chalcone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103025703A true CN103025703A (zh) 2013-04-03
CN103025703B CN103025703B (zh) 2015-10-14

Family

ID=44533510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180024423.1A Active CN103025703B (zh) 2010-05-17 2011-05-16 查耳酮衍生物的改进制备

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8765992B2 (zh)
EP (1) EP2571843B1 (zh)
JP (1) JP5850921B2 (zh)
KR (1) KR101860008B1 (zh)
CN (1) CN103025703B (zh)
AU (1) AU2011254670B2 (zh)
CA (1) CA2800337C (zh)
CY (1) CY1119820T1 (zh)
DK (1) DK2571843T3 (zh)
EA (1) EA024343B1 (zh)
ES (1) ES2656330T3 (zh)
HU (1) HUE035810T2 (zh)
IL (1) IL222685A (zh)
LT (1) LT2571843T (zh)
MX (1) MX2012013359A (zh)
NO (1) NO2571843T3 (zh)
NZ (1) NZ603371A (zh)
PL (1) PL2571843T3 (zh)
PT (1) PT2571843T (zh)
SG (1) SG185397A1 (zh)
SI (1) SI2571843T1 (zh)
WO (1) WO2011144579A1 (zh)
ZA (1) ZA201209470B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674069A (zh) * 2016-12-06 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法
CN112513003A (zh) * 2018-08-03 2021-03-16 基恩菲特公司 伊拉非诺盐

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3416629A4 (en) * 2016-02-16 2019-08-07 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. DEUTERATED GFT-505
SG11201906987RA (en) 2017-02-21 2019-09-27 Genfit Combination of a ppar agonist with a fxr agonist
KR102430280B1 (ko) 2019-02-08 2022-08-09 연세대학교 산학협력단 고 굴절률 특성을 갖는 자가치유 가능한 적외선 투과성 폴리이미드 광학 고분자 재료 및 이의 복합체
JP2023513712A (ja) * 2020-02-10 2023-04-03 ジェンフィット エラフィブラノールの多形体
KR20230058104A (ko) 2020-08-26 2023-05-02 장피트 원발 담즙성 담관염의 치료를 위한 조성물 및 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176808A1 (en) * 2002-07-08 2005-08-11 Jamila Najib Substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives and preparation and uses thereof
US20060142611A1 (en) * 2003-07-08 2006-06-29 Jean-Francois Delhomel Preparation of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089654A (en) * 1989-08-08 1992-02-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Chalcone derivatives
JPH0692913A (ja) * 1992-09-11 1994-04-05 Sagami Chem Res Center アニリン誘導体の製造方法
JPH07247267A (ja) * 1994-03-10 1995-09-26 Nippon Soda Co Ltd フェニルエーテル類の製造方法
AU2291001A (en) 1999-12-23 2001-07-03 Emory University Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogenesis and related disease states
WO2001098291A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
DE10136132C2 (de) 2001-07-27 2003-10-30 Bayer Ag Polyaminosäure-katalysiertes Verfahren zur enantioselektiven Epoxidierung von alpha,beta-ungesättigten Enonen und alpha,beta-ungesättigten Sulfonen
CA2460134A1 (en) 2001-10-11 2003-05-08 Kaneka Corporation Peroxisome proliferator activated receptor ligand and process for producing the same
AU2003303239A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
KR20060005408A (ko) 2003-05-02 2006-01-17 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
US7547729B2 (en) 2004-01-08 2009-06-16 Genfit 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivative compounds, preparation method thereof and uses of same
JP2008512384A (ja) 2004-09-06 2008-04-24 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド Ｐｐａｒアゴニスト活性を有するフィブラート化合物
FR2902789A1 (fr) 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
JP2008133275A (ja) * 2006-11-01 2008-06-12 Api Corporation トコフェロール配糖体及びその製造方法
JP2009242359A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Fujifilm Corp 多アルコキシ置換芳香族化合物の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176808A1 (en) * 2002-07-08 2005-08-11 Jamila Najib Substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives and preparation and uses thereof
US20060142611A1 (en) * 2003-07-08 2006-06-29 Jean-Francois Delhomel Preparation of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106674069A (zh) * 2016-12-06 2017-05-17 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
CN106674069B (zh) * 2016-12-06 2018-05-11 上海博志研新药物技术有限公司 Gft505及其中间体的制备方法
CN112513003A (zh) * 2018-08-03 2021-03-16 基恩菲特公司 伊拉非诺盐
CN110156648A (zh) * 2019-05-30 2019-08-23 河北科技大学 一种Elafibranor中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012013359A (es) 2013-02-11
JP5850921B2 (ja) 2016-02-03
ES2656330T3 (es) 2018-02-26
PL2571843T3 (pl) 2018-05-30
DK2571843T3 (da) 2018-01-29
NO2571843T3 (zh) 2018-05-26
CA2800337A1 (en) 2011-11-24
SI2571843T1 (en) 2018-04-30
CY1119820T1 (el) 2018-06-27
NZ603371A (en) 2013-12-20
AU2011254670B2 (en) 2014-09-25
ZA201209470B (en) 2013-09-25
US8765992B2 (en) 2014-07-01
EA024343B1 (ru) 2016-09-30
US20130131372A1 (en) 2013-05-23
IL222685A0 (en) 2012-12-31
SG185397A1 (en) 2012-12-28
HUE035810T2 (en) 2018-05-28
EP2571843A1 (en) 2013-03-27
KR20130113949A (ko) 2013-10-16
AU2011254670A1 (en) 2012-12-20
CN103025703B (zh) 2015-10-14
JP2013526557A (ja) 2013-06-24
PT2571843T (pt) 2018-01-29
CA2800337C (en) 2019-01-29
LT2571843T (lt) 2018-03-26
EP2571843B1 (en) 2017-12-27
WO2011144579A1 (en) 2011-11-24
IL222685A (en) 2015-05-31
EA201291256A1 (ru) 2013-09-30
KR101860008B1 (ko) 2018-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103025703B (zh) 查耳酮衍生物的改进制备
EP2538785B1 (en) Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
JP2007516189A (ja) １，３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体の製造
JP5822894B2 (ja) ケト酸およびその誘導体の製造方法
KR20140117450A (ko) 바나듐 착체를 사용한 파르네살의 제조 방법
CN105152830B (zh) 一种酮类化合物的合成方法
Xu et al. Convenient one-pot synthesis of monofluorinated functionalized 4-H-pyran derivatives via multi-component reactions
CN113880737A (zh) 一种新型过硫试剂在合成不对称过硫化物中的应用
CN103193607B (zh) 一种多磺酸根离子液体催化制备查耳酮及衍生物的方法
CN110256315B (zh) 一种制备含硫醚甲酰硫脂缀合物的方法
Boldron et al. Selective copper (II)-mediated oxidative coupling of a nucleophilic reagent to the para-methyl group of 2, 4, 6-trimethylphenol
JP2003261584A (ja) 固相担持ニ座キレートホスフィン及び固相担持ニ座キレートホスフィン触媒
Yang et al. Copper and neocuproine catalysed synthesis of cinnamyl ether derivatives directly from secondary and tertiary cinnamyl alcohols
US8859786B2 (en) Preparation of 3,5-dioxo hexanoate ester in two steps
CN109678860A (zh) 一种手性色胺酮β羟基酸酯类化合物的不对称合成方法
CN115368271B (zh) 一种溴代芳烃与醇反应合成烷基芳基醚的方法
CN111116436B (zh) 一种含1,4-萘醌结构的硫醚类化合物的合成方法
CN110183362B (zh) 芳香族烯基化合物的制备方法
CN111454184B (zh) 化合物及其制备方法、医药中间体及其应用
CN114478373A (zh) 一种氨基磺酸酯的制备方法
FI120584B (fi) Menetelmä 3-isoflaveenien valmistamiseksi
CN117720448A (zh) 一种分子内硫键激活的SuFEx点击化学反应及其产物和应用
CN118108698A (zh) β-羰基亚磺酸内酯类化合物及其制备方法
CN115304524A (zh) 一种β-酰基烯丙基甲基砜类化合物及其高效合成方法
JP5233675B2 (ja) 光学活性２−（２’−ピペリジニル）酢酸エステルの製法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant