CN103012461A - 一种生物素关键中间体1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物素关键中间体1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法。该方法由1,2-环氧环己烷与二甲亚砜反应生成2-羟基环己酮，2-羟基环己酮，再与三甲基氯硅烷反应得到生物素关键中间体1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。本发明缩短了工艺流程周期，操作简单、环保、成本低，而且产品选择性高，收率高，纯度高，更适合于规模型工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物素关键中间体1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
生物素又称维生素H、辅酶R，是水溶性维生素，也属于维生素B族。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，是一种维持人体自然生长和正常人体机能所必须的水溶性维生素，也是维持正常成长、发育及健康必要的营养素。化合物1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯是制备生物素的一种关键中间体。1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的合成现行工艺，主要有金属钠法和环己酮法。
金属钠法是利用己二酸二乙酯与熔融于无水甲苯的钠砂反应生成1，2-己二酮，然后再与钠、三甲基氯硅烷反应生成1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。见反应式一：
反应式一
此方法中钠用量较大，规模化生产中制备钠砂条件要求苛刻，需要无水无氧；甲苯用量大；反应末期未消耗的钠处理难度大，易于起火，危险性较高。
环己酮法是利用环己酮与氯气反应生成2-氯代环己酮，进而水解生成2-羟基环己酮，2-羟基环己酮与三甲基氯硅烷在有机碱存在下反应生成1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。见反应式二：
反应式二
生产过程中应用到液氯，副产物较多，反应终点难以控制，反应产物不易提纯。此外氯气对环境影响较大，对设备、管线的腐蚀较严重。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种生物素关键中间体1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，包括以下步骤：
（1）由1,2-环氧环己烷与二甲亚砜在路易斯酸存在下在20-30℃反应1.5-2小时，再于50-55℃反应2-3小时，回收溶剂至干，析出固体料，固体料加入纯水搅拌，过滤，纯水洗涤滤饼，烘干，制得2-羟基环己酮（I）；
所述反应物1,2-环氧环己烷与二甲亚砜的摩尔比为1:（2.5~2.6）；
（2）将步骤（1）制得2-羟基环己酮溶于甲苯或二甲苯溶剂中，在有机碱存在条件下与三甲基氯硅烷回流反应4-6小时，生成1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯；
所述2-羟基环己酮与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:（2.0~2.1）；
（3）将步骤（2）的反应产物过滤除盐，蒸除回收溶剂后，再蒸馏，得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。
根据本发明，优选的，步骤（1）中所述的路易斯酸为三氟化硼、三氯化铁、氯化锂或三氯化铝。步骤（1）中的溶剂二甲亚砜回收后可再利用。
根据本发明，优选的，步骤（2）中所述的溶剂是甲苯。
根据本发明，优选的，步骤（2）中所述的有机碱为吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶或三乙胺、三正丁胺或哌啶或吗啉。进一步优选的，所述的有机碱为三乙胺或吡啶。
根据本发明，优选的，步骤（2）中所述的有机碱的用量与2-羟基环己酮量的摩尔比为（2.0~2.1）：1。
根据本发明，优选的，步骤（3）中所述的回收溶剂，是在50~65℃、真空度为100mmHg条件下蒸馏回收甲苯或在65℃~70℃、70mmHg条件下回收二甲苯溶剂。其中，进一步优选在50℃、真空度为100mmHg条件下蒸馏回收甲苯。
根据本发明，优选的，步骤（3）中所述的蒸馏的产品是在80℃、真空度10mmHg条件下蒸馏，得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。
根据本发明，优选的方案之一，一种1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，步骤如下：
（1）98.1g1,2-环氧环己烷和195g二甲亚砜，5g三氯化铝在20-30℃反应2小时，再于50-55℃反应2小时。回收溶剂二甲亚砜110g，析出固体料，加入纯水搅拌，经过滤、纯水洗涤滤饼，烘干得2-羟基环己酮101.2g。
（2）114.1g2-羟基环己酮，160g吡啶，500g甲苯，加热溶解，搅拌下滴加217.5g三甲基氯硅烷，3小时滴完。回流反应5小时，降温，过滤除盐，在50℃、真空度为100mmHg下回收甲苯，然后在80℃、在真空度10mmHg条件下蒸馏产品；得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯210.5g。
本发明从基础化工原料出发，以1,2-环氧环己烷与二甲亚砜在路易斯酸存在下温和反应制得2-羟基环己酮；然后在有机碱存在条件下与三甲基氯硅烷一步反应生成1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。本发明简化优化了合成路线，使得合成1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的方法更简捷、且环境友好，利于规模化工业生产生物素关键中间体1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。
附图说明
图1是实施例1产品2-羟基环己酮的GC-MS分析之离子流图。
图2是实施例1产品2-羟基环己酮的GC-MS分析之质谱图。
图3是实施例5产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的GC-MS分析之离子流图。
图4是实施例5产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的GC-MS分析之质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：2-羟基环己酮的制备
98.1g1,2-环氧环己烷和195g二甲亚砜，5g三氯化铝在27℃反应2小时，再53℃反应2小时。回收溶剂二甲亚砜110g，析出固体料，加入纯水搅拌，经过滤、纯水洗涤滤饼，烘干得2-羟基环己酮101.2g，熔点：117-119℃纯度98.9%，收率88.7%。产品2-羟基环己酮经过GC-MS分析，分析结果见图1、图2。
实施例2：2-羟基环己酮的制备如实施例1所述，所不同的以三氟化硼***代替实施例1中的三氯化铝，结果见表1。
实施例3：2-羟基环己酮的制备如实施例1所述，所不同的以三氯化铁代替实施例1中的三氯化铝，结果见表1。
实施例4：2-羟基环己酮的制备如实施例1所述，所不同的是以氯化锂代替实施例1中的三氯化铝结果见表1。
表1:不同路易斯酸催化下2-羟基环己酮的制备
实施例5：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备
取实施例1制备的114.1g2-羟基环己酮，160g吡啶，500g甲苯，加热溶解，搅拌下缓慢滴加217.5g三甲基氯硅烷，3小时滴完。回流反应5小时，降温，过滤除盐，50℃、真空度为100mmHg下回收甲苯，然后在真空度10mmHg、80℃蒸馏产品；得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯210.5g。GC纯度99.42%，收率81.12%。产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯经过GC-MS分析，分析结果见图3、图4。
实施例6：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备如实施例5所述，所不同的是以2-甲基吡啶代替实施例5中的吡啶，结果见表2。
实施例7：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备如实施例5所述，所不同的是以3-甲基吡啶代替实施例5中的吡啶，结果见表2。
实施例8：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备如实施例5所述，所不同的是以2-甲基-5-乙基吡啶代替实施例5中的吡啶，结果见表2。
实施例9：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备
取实施例2制备的2-羟基环己酮114.1g，205g三乙胺，500g甲苯，加热溶解，搅拌下缓慢滴加217.5g三甲基氯硅烷，3小时滴完。回流反应5小时，降温，过滤除盐，在50℃、真空度为100mmHg下回收甲苯，然后在真空度10mmHg、80℃蒸馏产品；得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯208.9g。GC纯度99.25%，收率80.36%。
实施例10：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备
如实施例9所述，所不同的是以三正丁胺代替实施例9中的三乙胺，结果见表2。
实施例11：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备
取实施例3制备的2-羟基环己酮114.1g，170.6g哌啶，500g甲苯，加热溶解，搅拌下缓慢滴加217.5g三甲基氯硅烷，3小时滴完。回流反应5小时，降温，过滤除盐，在50℃、真空度为100mmHg下回收甲苯，然后在真空度10mmHg、80℃蒸馏产品；得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯207.3g。GC纯度99.38%，收率79.93%。
实施例12：1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备
如实施例11所述，所不同的是以吗啉代替实施例11中的哌啶，结果见表2。
表2:1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备
实施例13：
一种1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，步骤如下：
（1）98.1g1,2-环氧环己烷和195g二甲亚砜，5g三氯化铝在25℃反应2小时，再于54℃反应3小时，回收溶剂二甲亚砜108g，析出固体料，加入纯水搅拌，经过滤、纯水洗涤滤饼，烘干得2-羟基环己酮101.2g。
（2）45.6g2-羟基环己酮，65.0g吡啶，200g甲苯，加热溶解，搅拌下滴加87.0g三甲基氯硅烷，3小时滴完。回流反应5小时，降温，过滤除盐，在50℃、真空度为100mmHg下回收甲苯，然后在真空度10mmHg、80℃蒸馏产品；得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯84.3g。
Claims (8)
1.一种1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，包括以下步骤：
（1）由1,2-环氧环己烷与二甲亚砜在路易斯酸存在下在20-30℃反应1.5-2小时，再于50-55℃反应2-3小时，回收溶剂至干，析出固体料，固体料加入纯水搅拌，过滤，纯水洗涤滤饼，烘干，制得2-羟基环己酮（I）；
所述反应物1,2-环氧环己烷与二甲亚砜的摩尔比为1:（2.5~2.6）；
（2）将步骤（1）制得2-羟基环己酮溶于甲苯或二甲苯溶剂中，在有机碱存在条件下与三甲基氯硅烷回流反应4-6小时，生成1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯；
所述2-羟基环己酮与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:（2.0~2.1）；
（3）将步骤（2）的反应产物过滤除盐，蒸除回收溶剂后，再蒸馏，得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。
2.如权利要求1所述的1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的路易斯酸为三氟化硼、三氯化铁、氯化锂或三氯化铝。
3.如权利要求1所述的1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机碱为吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶或三乙胺、三正丁胺或哌啶或吗啉。
4.如权利要求1所述的1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机碱为三乙胺或吡啶。
5.如权利要求1所述的1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机碱的用量与2-羟基环己酮量的摩尔比为（2.0~2.1）：1。
6.如权利要求1所述的1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的回收溶剂，是在50℃、真空度为100mmHg条件下蒸馏回收甲苯或在65℃~70℃、70mmHg条件下回收二甲苯溶剂。
7.如权利要求1所述的1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的蒸馏的产品是在80℃、真空度10mmHg条件下蒸馏，得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯。
8.一种1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯的制备方法，步骤如下：
（1）98.1g 1,2-环氧环己烷和195g二甲亚砜，5g三氯化铝在20-30℃反应2小时，再于50-55℃反应2小时；反应产物溶解在二甲亚砜中，回收溶剂二甲亚砜110g，析出固体料，加入纯水搅拌，经过滤、纯水洗涤滤饼，烘干得2-羟基环己酮101.2g；
（2）114.1g 2-羟基环己酮，160g吡啶，500g甲苯,加热溶解，搅拌下滴加217.5g三甲基氯硅烷,3小时滴完; 回流反应5小时，降温，过滤除盐，在50℃、真空度为100mmHg低真空下回收甲苯，然后在80℃、在真空度10mmHg条件下蒸馏产品；得产品1,2-二（三甲基硅氧基）环己烯210.5g。
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