CN103007287A - 一种鼠李糖脂作为药物口服促吸收剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鼠李糖脂作为药物口服促吸收剂的应用，含20-1000mg/L的鼠李糖脂用量可促使各种药物的口服吸收比率提高，吸收比率增加倍数可达0.03-10倍，作用效果显著。
Description
技术领域
本发明涉及生物表面活性剂技术领域，尤其涉及一种鼠李糖脂作为药物口服促吸收剂的应用。
背景技术
生物表面活性剂是一种结构复杂、基团多样化的表面活性物质，主要由微生物产生。生物表面活性剂易被降解且本身无毒，其环境友好性及生物相容性均较好，因而在环境保护、医药化工、食品以及农业等各领域有着广泛的应用前景。由亲水的1-2个鼠李糖与亲脂的1-2条脂肪酸链连接成的鼠李糖脂是最受关注的生物表面活性剂之一。例如，鼠李糖脂有以下几个方面的作用：（1）提高微生物对芳烃等难溶有机物的生物降解能力；（2）作为抗生素使用：破坏细菌、真菌等的细胞膜，从而抑制生长；（3）作为食品添加剂，促进食品的乳化等。
因为给药方式简便且生产成本较低，口服药物是药物疗法中最常采用的形式。有些药物由于难被胃肠道吸收而导致生物利用度差，限制了其口服应用而改用注射给药等方式。据最新研究报道，吸收促进剂可提高药物在胃肠道的吸收从而提高药物的口服生物利用度。但到目前为止，只有癸钠进入了一期临床，但该促吸收剂存在用量大的缺陷。其它尚未进入临床试验的候选口服促吸收剂或损伤消化道粘膜上皮细胞，或引起人体内免疫反应亦或价格昂贵。因此，相对低毒，价廉且有效的促吸收剂成为研究热点。
虽然鼠李糖脂具有潜在的广泛用途，但未见其作为药物口服促吸收剂的应用报道。本发明采用环境与健康均友好的生物表面活性剂鼠李糖脂用于药物的口服生物利用度的提高。
发明内容
本发明的目的在于针对现有口服促吸收剂的不足，提供一种鼠李糖脂作为药物口服促吸收剂的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种鼠李糖脂作为药物口服促吸收剂的应用，鼠李糖脂的质量百分比浓度高于90%，鼠李糖脂在药物中的用量为20-1000mg/L。
进一步地，所述鼠李糖脂可以作为亲脂性大分子药物、亲水性药物或者以转运蛋白介导为主的药物等的口服促吸收剂。
本发明的有益效果是：本发明将鼠李糖脂作为药物的口服促吸收剂，可以安全有效地提高药物的口服生物利用度。
具体实施方式
本发明提供了一种鼠李糖脂产品作为多种药物的口服药物促吸收剂的应用。
1.所用的鼠李糖脂具有高于90%的纯度（质量百分比浓度）。
2.在体外实验中，首先采用细胞水平的检测。具体过程如下
鼠李糖脂添加到含有一定浓度待测药物的培养基或者缓冲液中，加到培养有细胞的 
（或其他培养小室）的一侧，另一侧放置空白的培养基或者缓冲液，放置在37℃二氧化碳培养箱中振荡培养0.5-4小时。期间在不含细胞的一侧进行密集采样，每次采集样品后补充同等体积的空白培养基或者缓冲液，分析采集样品的浓度，由此计算出待测药物的表观渗透系数。
在体外实验中，采用离体的器官进行检测。具体过程如下：
鼠李糖脂添加到含有一定浓度待测药物的培养基或者缓冲液中，加到器官（比如小肠截段）的内侧，另一侧放置空白的培养基或者缓冲液，采用含5%CO2的氧气进行鼓泡培养0.5-4小时。中间密集采集开始为空白培养基或者空白缓冲液一侧的样品，采集样品后补充同样体积的空白培养基或者缓冲液，由此计算出待测药物的表观渗透系数。
3.在体内实验中，主要采用常用的一些实验动物进行，以下具体的操作以小鼠作为代表。
主要采用体重为250g左右的小鼠为试验对象。所有动物实验操作均遵守中华人民共和国动物实验法定规定进行。实验前，所有的小鼠都禁食12小时，只喂水。用***轻度麻醉后，通过灌胃的方法将常规的口服剂量的待测药物和不同浓度鼠李糖脂混合后给小鼠给药，每个浓度组设十个平行。
分别于给药后的0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和12小时后采用眼眶取血0.5ml血样放到含有肝素的试管中快速离心分离，离心后得到的血浆在-20℃条件下保存用于分析。待分析出血药浓度后，通过药时曲线和静脉注射得到的100%吸收的血药浓度计算出药物的口服生物利用度。
下面结合具体实施例详述本发明具体内容及其所带来的显著效果。
实施例1：在细胞水平，鼠李糖脂促酚红的跨膜吸收
酚红可以代表以旁路途径吸收为主的亲水性药物。这些物质在正常的生理情况下生物利用度极低，基本属于难吸收水平。采用Caco-2细胞模型进行鼠李糖脂提高该药物的生物利用度实验。采用孔径为3微米的 
小室培养 Caco-2细胞，待细胞分化完成后，将添加有不同浓度的鼠李糖脂的含酚红的HBSS溶液添加至小室上侧。在4小时内密集取样，测定下侧的HBSS中的酚红的浓度，计算出含不同浓度的鼠李糖脂的酚红的表观渗透系数，可得出表1的数据。
表1：鼠李糖脂对酚红的表观渗透系数的影响
上述结果显示，当其使用浓度为20mg/L时，表观渗透系数仅增加0.04倍，而当其使用浓度为400mg/L时，表观渗透系数增加倍数达到9.35，可见鼠李糖脂的增加酚红的表观渗透系数的能力突出。实施例2：在细胞水平，采用鼠李糖脂增加***的跨膜吸收
实验所用***为穿细胞途径吸收为主的亲脂性大分子药物，其在正常的生理情况下生物利用度已经相对较高。采用Caco-2细胞模型进行鼠李糖脂提高该药物的生物利用度实验。采用孔径为3微米的 
小室培养Caco-2细胞，待细胞分化完成后，将添加有不同浓度的鼠李糖脂的含***的HBSS溶液添加至小室上侧。在4小时内密集取样，测定下侧的HBSS中的***的浓度，计算出含不同浓度的鼠李糖脂的***的表观渗透系数，可得出表2的数据。
表2：鼠李糖脂对***的表观渗透系数的影响
上述结果显示，当其使用浓度为20mg/L时，表观渗透系数仅增加0.03倍几乎不变，而当其使用浓度为400mg/L时，表观渗透系数增加倍数也仅为0.62。虽然效果增加有限，但考虑到***本身的口服吸收就已经很高，因此可以认为鼠李糖脂对以穿细胞途径为主药物也有一定的促进吸收的效果。
实施例3：在细胞水平，鼠李糖脂抑制罗丹明的外排
实验所用罗丹明123为转运蛋白介导为主，可以代表以转运蛋白介导为主的药物。在Caco-2细胞模型上观察鼠李糖脂对此类药物的生物利用度实验。采用孔径为3微米的 
小室培养Caco-2细胞，待细胞分化完成后，将添加有不同浓度的鼠李糖脂的含罗丹明123的HBSS溶液添加至小室上侧。在4小时内密集取样，测定下侧的HBSS中的罗丹明123的浓度，计算出含不同浓度的鼠李糖脂的罗丹明123的表观渗透系数。同理，将上述的罗丹明123溶液添加至小室下侧，测定上侧的HBSS中的罗丹明123随时间变化的浓度，计算出该方向的罗丹明123的表观渗透系数。得出表3的数据。表3：鼠李糖脂对罗丹明123的双向转运的影响
上述结果显示，当其使用浓度为20mg/L时，比例已经显著下降，从8.4下降至4.32不变，而当其使用浓度为150mg/L时，外排比也降低至1.88的水平，说明已经基本抑制了罗丹明123的外排，可见鼠李糖脂对以转运蛋白介导为主药物也有一定的促进吸收的效果。
实施例4：在离体器官水平，采用鼠李糖脂增加酚红的生物利用度
鼠李糖脂添加到含有一定浓度酚红的培养基或者缓冲液中，加到器官（比如小肠截段）的内侧，另一侧放置空白的培养基或者缓冲液，采用含5%CO2的 氧气进行鼓泡培养0.5-4小时。中间密集采集开始为空白培养基或者空白缓冲液一侧的样品，采集样品后补充同样体积的空白培养基或者缓冲液，由此计算出待测药物的表观渗透系数。结果如表4所示：
表4：鼠李糖脂对酚红透过小肠段的表观渗透系数的影响
上述结果显示，当其使用浓度为20mg/L时，表观渗透系数仅增加0.01倍，而当其使用浓度为1000mg/L时，表观渗透系数增加倍数达到4.40，可见鼠李糖脂的增加酚红的表观渗透系数的能力突出
实施例5：在动物水平，采用鼠李糖脂增加阿替洛尔的生物利用度
主要采用由浙江省医学科学院提供的Wistar小鼠，100g左右。所有动物实验操作均遵守中华人民共和国动物实验法定规定进行。实验前，所有的小鼠都禁食12小时，只喂水。用***轻度麻醉后，通过灌胃的方法将0.5mg/kg和不同浓度鼠李糖脂混合后给小鼠给药，每个浓度组设十个平行。
分别于给药后的0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和12小时后采用眼眶取血0.5ml.血样放到含有肝素的试管中快速离心分离，离心后得到的血浆在-20℃条件下保存用于分析。通过高效液相色谱的方法测定阿替洛尔的浓度，通过药时曲线和静脉注射得到的100%吸收的血药浓度计算出药物的口服生物利用度，结果见表5.
表5：鼠李糖脂对小鼠口服阿替洛尔的生物利用度的变化
上述结果显示，当使用浓度为100mg/L时，阿替洛尔的口服生物利用度有轻微的提升，当鼠李糖脂的浓度达到1000mg/L时，可以提高阿替洛尔的口服生物利用度可以增加50%，可见鼠李糖脂在体内水平提高药物的口服生物利用度的能力也较为突出。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种鼠李糖脂作为药物口服促吸收剂的应用，其特征在于，鼠李糖脂的质量百分比浓度高于90%，所述鼠李糖脂在药物中的用量为20-1000 mg/L。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述鼠李糖脂可以作为亲脂性大分子药物、亲水性药物或者以转运蛋白介导为主的药物等的口服促吸收剂。
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