CN102993079A - 手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：⑴在反应釜中加入醇类溶剂、4-氯乙酰乙酸乙酯、催化剂，4-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为（100～100000）∶1，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力为1～40atm，在温度为30～120℃、搅拌状态下进行不对称催化氢化反应，得到4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的醇类溶液，放置冷却；⑵在步骤⑴得到的溶液中分别加入与4-氯乙酰乙酸乙酯等摩尔的甘胺酰胺盐酸盐、与4-氯乙酰乙酸乙酯等摩尔的碳酸钠，一边搅拌一边回流反应，得到手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺；本发明总收率高达40％，具有极大的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，尤其涉及到手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
背景技术
混旋4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺是一种治疗老年痴呆的药物，而手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺具有更好的生理作用。有关4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备有许多研究报道和专利文献，其中欧洲专利申请号EP223328，以及日本公开特许文献87-26267、91-181458及87-2826964的说明书中均提到：用4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺盐酸盐反应制备混旋4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺，但未见手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、并且适应于大规模工业化生产的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案。
手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入醇类溶剂、结构式(I)的4-氯乙酰乙酸乙酯、结构式(IV)的催化剂，4-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为(100～100000)∶1，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力为1～40atm，在温度为30～120℃、搅拌状态下进行不对称催化氢化反应，得到结构式(II)的4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的醇类溶液，放置冷却；(2)在步骤(1)得到的溶液中分别加入与4-氯乙酰乙酸乙酯等摩尔的甘胺酰胺盐酸盐、与4-氯乙酰乙酸乙酯等摩尔的碳酸钠，一边搅拌一边回流反应，得到结构式(III)的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺；
步骤(1)、步骤(2)的反应式如下：
进一步地，前述的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中：步骤(1)中所述醇类溶剂为乙醇，4-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为(1000～5000)∶1，氢气压力为10～20atm，温度为60～90℃，不对称催化氢化反应为2～48小时。
进一步地，前述的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中：将步骤(2)结束后得到的反应液进行纯化，其步骤为：将步骤(2)结束后得到的反应液趁热过滤，滤除无机盐，将滤液浓缩后得到手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺粗品；再将所得的粗品经离子交换树脂纯化进一步除盐，然后经重结晶、并干燥后得到手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺。
进一步地，前述的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中：回流反应的时间为2～20小时。
本发明所述的结构式(IV)的催化剂的制备方法可参见如下杂志：Eur.J.Inorg.Chem.2002，P231-237。
本发明的有益效果：本发明所述的制备方法中，不对称催化氢化反应可获得高光学纯氢化产物，由高光学纯氢化产物转化为手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的反应在同一个反应容器中完成，总收率高达40％，具有极大的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限制在所述的实施例范围之中。
实施例1。
(1)将60g(0.36mol)4-氯乙酰乙酸乙酯溶于盛有100ml乙醇的250ml氢化反应釜，取0.2g(0.18mmol)催化剂投入反应釜中，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力3atm，反应釜置于80℃油浴搅拌反应，不对称催化氢化反应2小时后，得到4-氯-3-羟基-丁酸乙酯溶液，放置冷却；(2)在步骤(1)得到的溶液中加入40g(0.36mol)甘胺酰胺盐酸盐和38g(0.36mol)碳酸钠，一边搅拌一边回流反应20小时；(3)将步骤(2)得到的溶液趁热过滤，除去无机盐。将滤液浓缩，然后溶解于少量的水中，吸附732型阳离子交换树脂(40克)上，用水淋洗。前面50ml的淋洗液集中在一起，用活性炭处理后浓缩，将浓缩物溶解于甲醇中后，用冷水冷却，使之结晶。将结晶收集起来，在真空中干燥，得到手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺23g，得率为40％。
实施例2。
(1)将60g(0.36mol)4-氯乙酰乙酸乙酯溶于盛有100ml乙醇的250ml氢化反应釜，取0.1g(0.09mmol)催化剂投入反应釜中，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力10atm，反应釜置于120℃油浴搅拌反应，不对称催化氢化反应48小时后，得到4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的乙醇溶液，放置冷却；(2)在步骤(1)得到的溶液中加入40g(0.36mol)甘胺酰胺盐酸盐和38g(0.36mol)碳酸钠，一边搅拌一边回流反应10小时；(3)将步骤(2)得到的溶液趁热过滤，除去无机盐。将滤液浓缩，然后溶解于少量的水中，吸附732型阳离子交换树脂(40克)上，用水淋洗。前面50ml的淋洗液集中在一起，用活性炭处理后浓缩，将浓缩物溶解于甲醇中后，用冷水冷却，使之结晶。将结晶收集起来，在真空中干燥，得到手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺22g，得率为38％。
实施例3。
(1)将60g(0.36mol)4-氯乙酰乙酸乙酯溶于盛有100ml乙醇的250ml氢化反应釜，取0.2g(0.18mmol)催化剂投入反应釜中，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力40atm，反应釜置于30℃油浴搅拌反应，不对称催化氢化反应25小时后，得到4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的乙醇溶液，放置冷却；(2)在步骤(1)得到的溶液中加入40g(0.36mol)甘胺酰胺盐酸盐和38g(0.36mol)碳酸钠，一边搅拌一边回流反应12小时；(3)将步骤(2)得到的溶液趁热过滤，除去无机盐。将滤液浓缩，然后溶解于少量的水中，吸附732型阳离子交换树脂(40克)上，用水淋洗。前面50ml的淋洗液集中在一起，用活性炭处理后浓缩，将浓缩物溶解于甲醇中后，用冷水冷却，使之结晶。将结晶收集起来，在真空中干燥，得到手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺23g，得率为40％。
实施例4
(1)将60g(0.36mol)4-氯乙酰乙酸乙酯溶于盛有100ml乙醇的250ml氢化反应釜，取0.1g(0.09mmol)催化剂投入反应釜中，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力20atm，反应釜置于50℃油浴搅拌反应，不对称催化氢化反应28小时后，得到4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的乙醇溶液，放置冷却；(2)在步骤(1)得到的溶液中加入40g(0.36mol)甘胺酰胺盐酸盐和38g(0.36mol)碳酸钠，一边搅拌一边回流反应16小时；(3)将步骤(2)得到的溶液趁热过滤，除去无机盐。将滤液浓缩，然后溶解于少量的水中，吸附732型阳离子交换树脂(40克)上，用水淋洗。前面50ml的淋洗液集中在一起，用活性炭处理后浓缩，将浓缩物溶解于甲醇中后，用冷水冷却，使之结晶。将结晶收集起来，在真空中干燥，得到手性4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺23g，得率为40％。
Claims (4)
1.手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：⑴在反应釜中加入醇类溶剂、结构式（Ⅰ）的4-氯乙酰乙酸乙酯、结构式（Ⅳ）的催化剂，4-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为（100～100000）：1，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力为1～40atm，在温度为30～120℃、搅拌状态下进行不对称催化氢化反应，得到结构式（Ⅱ）的4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的醇类溶液，放置冷却；⑵在步骤⑴得到的溶液中分别加入与4-氯乙酰乙酸乙酯等摩尔的甘胺酰胺盐酸盐、与4-氯乙酰乙酸乙酯等摩尔的碳酸钠，一边搅拌一边回流反应，得到结构式（Ⅲ）的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺；
步骤⑴、步骤⑵的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：步骤⑴中所述醇类溶剂为乙醇，4-氯乙酰乙酸乙酯与催化剂的摩尔比为（1000～5000）：1，氢气压力为10～20atm，温度为60～90℃，不对称催化氢化反应为2～48小时。
3.根据权利要求1或2所述的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：将步骤⑵结束后得到的反应液进行纯化，其步骤为：将步骤⑵结束后得到的反应液趁热过滤，滤除无机盐，将滤液浓缩后得到手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺粗品；再将所得的粗品经离子交换树脂纯化进一步除盐，然后经重结晶、并干燥后得到手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺。
4.根据权利要求1或2所述的手性4-羟基-2-氧化-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：回流反应的时间为2～20小时。
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