CN102988407A - 淀粉-透明质酸止血剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗器械领域,具体涉及一种淀粉-透明质酸的止血剂及其制备方法。其特征是:以淀粉-透明质酸交联而成的具有一定粒径的多孔微球为止血材料,是一种可吸收型的血液因子浓缩剂。本发明的淀粉-透明质酸的止血剂的制备方法为:将淀粉与透明质酸混合溶液加热后加入引发剂,之后投入喷雾干燥器中进行喷雾干燥制得淀粉-透明质酸的多孔微球,该多孔微球特征在于微观上呈表面多孔结构,宏观上为固体粉末状物质。经辐照灭菌后储存,于出血部位直接施用止血。该止血剂具备高止血性能及生物可降解的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域,具体涉及一种淀粉-透明质酸止血剂及其制备方法和应用。
背景技术
因外伤引起的动脉破裂等大出血,可能在几分钟内就由于失血过多来不及送往医院救治而危及人们的生命,因此成为战伤死亡的首要原因,也是导致日常意外事故死亡的第二大原因。其中尤以颈部、腋下、腹股沟等四肢与躯干交界处的止血最为困难,这些部位血管丰富,且不易使用止血带等压迫包扎止血。此外,外科手术中的出血问题也是导致手术失败的一个重要原因,特别是对于脑、肝、脾、肺、肾等实质性脏器及肿瘤病变等组织的手术,单纯依靠结扎、缝合等机械性止血是远远不够的,且实质性脏器脆性大,血流量大,机械性止血易造成软组织损伤,严重地可能影响器官的功能。因此,应用于院前紧急外伤和手术安全领域的止血剂是目前研究的热点,及时有效安全的止血材料对挽救伤员生命、稳定伤情、手术成功等有着十分重要的作用。
传统的止血材料主要有中药和止血带。止血中药大多具有凉血、收敛、化瘀止血等功效,多以口服形式给药,起效较慢,属内调作用,只能作为外伤和手术止血的辅助措施。止血带是一种对出血部位进行直接处理的止血装置,对难以控制的大动脉出血有较好的作用,但止血带主要用于四肢止血,且使用不方便,需掌握正确的使用压力和时间,否则易出现疼痛、局部反应、神经麻痹、组织坏死等一系列并发症。可见,传统的止血材料无法完全满足紧急外伤止血和手术安全止血的要求。
近年来随着高分子材料的发展和凝血机理研究的深入,快速有效的止血产品获得了重大突破,其中以分子筛吸水机理止血的血液因子浓缩类止血产品,受到了广泛关注,其良好的止血效果和生物相容性在军事和临床上发挥重要的作用;同时分子筛机理的引入,为止血剂研究指明了一个新的方向,使研究范围更为广阔。
分子筛的结构中具有很多排列整齐、孔径均匀的孔道,内表面积很大。这些微小的孔穴能把比孔道直径小的分子吸附到孔穴的内部中来,而把比孔道大的分子排斥在外,即具有“筛分”分子的作用,故称为分子筛。目前分子筛在化工、电子、石油化工、天然气等工业中广泛使用。血液因子浓缩剂类止血产品具有分子筛作用,能迅速吸收血液中的水分子,而将血液中的血细胞、血清蛋白等有形大分子物质排阻在外,使这些大分子物质聚集在表面形成粘性凝胶,促进血栓的形成。该类止血物质多为表面布满纳米级孔径的颗粒,由于能使血液中的有形物质浓缩,故称为血液因子浓缩剂。
根据生物降解情况,可将血液因子浓缩剂划分为不可吸收型与可吸收型,代表产品分别为美国Z-Medica公司的QuikClot和Medafor公司的Arista。
QuikClot是首个由FDA批准的沸石类高效止血颗粒,属于不可吸收性型血液因子浓缩剂。主要缺点是 在止血过程中会发生放热反应,大量使用会造成烧伤。其残留对机体也会产生安全性问题:出现炎症反应、堵塞末端动脉血流等等。可吸收型血液因子浓缩剂目前上市的产品只有两种:美国Medafor公司的Arista系列和美国Starch Medical公司开发的PerClot,两者皆属于淀粉型可吸收止血颗粒。由于此类产品独特的可降解性,因此在腹腔外科手术和其它腔内止血(如鼻腔)中具有不可替代的优势,成为近年来国内外研究的热点。相对于不可吸收型,可吸收型止血剂也无热损伤的相关报道,在FDA认证文件中明确指出Arista无热伤害。因此可吸收型血液因子浓缩类止血剂是一类安全有效的止血剂。
国内传统使用的止血剂存在效果不理想、产生过敏性等安全问题,而上市的新型止血材料也只有2006年的血盾,但其具有放热损伤的副反应。目前,国内可吸收型血液因子浓缩剂还处在研究开发阶段,而进口产品价格较高,市场处于相对空白状态,因此国内该类型产品的开发上市具有巨大的潜力。
在止血效果备受关注的同时,止血剂的炎性反应也不同忽视。止血材料需要进行灭菌处理。在药剂生产过程中常采用的灭菌方法有:辐照灭菌法,热压灭菌法,流通蒸汽灭菌法,煮沸灭菌法,滤过灭菌法及气体灭菌法等。辐照灭菌是近年来发展较为迅速的一种灭菌方法。它具有穿透力强,操作简便,速度快,可在常温下灭菌,辐射剂量适当,不会破坏药物有效成分,不会对人产生伤害,且灭菌后较长时间控制细菌的再增殖等优点。
发明内容
本发明提出的淀粉-透明质酸止血剂,其有效成分为淀粉-透明质酸微球。透明质酸,基本结构是由两个双糖单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的大型多糖类。含有大量的羧基和羟基,在水溶液中形成分子内和分子间的氢键,这使其具有强大的保水作用,可结合自身400倍以上的水,为目前所公认的最佳保湿成分,目前广泛的应用在医药、保健与化妆品中。天然淀粉是一种多糖,来源广泛,种类多,产量丰富。淀粉微球是天然淀粉的一种人造衍生物,其制备方法有物理法、化学法、酶解法、反相乳化交联法等。淀粉微球因表面具有微孔结构,并具有很强的吸水性,能够快速吸干血液中的水分,同时发挥分子筛的作用,使血液中红细胞、凝血酶、血小板和纤维蛋白等有形成分在颗粒表面聚集,形成凝胶状混合物,达到迅速止血的效果。透明质酸及淀粉微球均为生物可吸收材料,不含任何动物源或人源成分,因此无免疫、过敏等不良毒副作用。目前,国内外尚无报道将两者联合用于止血。
本发明提出的淀粉-透明质酸止血剂,其实质是淀粉的醇羟基与具有多元官能团的透明质酸在引发剂的作用下形成酯或醚键,使分子之间或内部架桥在一起,通过喷雾干燥迅速带走溶剂,而形成空间网状结构。其特征在于能吸收其自身重量许多倍的液体。在止血数天后即被代谢为小分子片段,由机体完全吸收,并不增加感染的危险。
本发明用喷雾干燥法制备淀粉-透明质酸多孔微球。喷雾干燥的条件为进风温度90~200℃,雾化频率500.0~1000.0rpm,出风温度50~100℃,恒流泵转速10~20rpm,固含量10%~50%。本发明的显著优点是:(1)不需通过溶媒结晶方法分离、纯化就可以得到所需的止血剂成品,制备成品的收率高;(2)以水 为溶剂,止血剂成品中不包含丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂的残留成分,纯度高,安全性高。
本发明提出的淀粉-透明质酸止血气雾剂,其特征在于将淀粉-透明质酸的多孔微球经辐照灭菌后储存于适宜容器内,外伤出血或手术出血时,于出血部位直接施用止血。
具体实施方式
实施例1:
制备淀粉-透明质酸止血剂
将2kg的淀粉置反应罐中,加入4%(W/V)的透明质酸水溶液5L,开启搅拌器,并加热至55℃±5℃,使淀粉充分溶胀形成均匀的溶液,过滤,加入过硫酸钾作为引发剂,用量为0.1%(W/V)。继续搅4h,得淀粉-透明质酸反应溶液。将反应溶液加入喷雾干燥器的物料斗中,设置好进风温度130℃±2℃,雾化频率700.0rpm,恒流泵转速12rpm,开启喷雾干燥机,启动引风机,开始加热,待出风温度为90℃±2℃,且***进出口温度基本稳定后。收集喷雾干燥好的物料得淀粉-透明质酸多孔微球1.4kg,收率70%。
将淀粉-透明质酸多孔微球,进行辐照处理。辐照剂量为10kGy。将灭菌后的淀粉-透质酸多孔微球,贮存于适宜容器中。撒于出血部位上,直接施用止血。
实施例2:
制备淀粉-透明质酸止血剂
将2kg的淀粉置反应罐中,加入5%(W/V)的透明质酸水溶液5L,开启搅拌器,并加热至50℃±5℃,使淀粉充分溶胀形成均匀的溶液,过滤,加入过硫酸钾作为引发剂,用量为0.05%(W/V)。继续搅4h,得淀粉-透明质酸反应溶液。将反应溶液加入喷雾干燥器的物料斗中,设置好进风温度130℃±2℃,雾化频率700.0rpm,恒流泵转速12rpm,开启喷雾干燥机,启动引风机,开始加热,待出风温度为90℃±2℃,且***进出口温度基本稳定后。收集喷雾干燥好的物料得淀粉-透明质酸多孔微球1.5kg,收率75%。
将淀粉-透明质酸多孔微球,进行辐照处理。辐照剂量为10kGy。将灭菌后的淀粉-透质酸多孔微球,贮存于适宜容器中。撒于出血部位上,直接施用止血。
实施例3:
制备淀粉-透明质酸止血剂
将2kg的淀粉置反应罐中,加入3%(W/V)的透明质酸水溶液5L,开启搅拌器,并加热至55℃±5℃,使淀粉充分溶胀形成均匀的溶液,过滤,加入过硫酸钾作为引发剂,用量为0.05%(W/V)。继续搅4h,得淀粉-透明质酸反应溶液。将反应溶液加入喷雾干燥器的物料斗中,设置好进风温度130℃±2℃,雾化频率700.0rpm,恒流泵转速12rpm,开启喷雾干燥机,启动引风机,开始加热,待出风温度为90℃±2℃,且***进出口温度基本稳定后。收集喷雾干燥好的物料得淀粉-透明质酸多孔微球1.3kg,收率70%。
将淀粉-透明质酸多孔微球,进行辐照处理。辐照剂量为10kGy。将灭菌后的淀粉-透质酸多孔微球,贮存于适宜容器中。撒于出血部位上,直接施用止血。
实施例4
大鼠肝渗血止血实验
将实验用大鼠称重,耳缘静脉注射戊巴比妥钠30-40mg/kg,麻醉后,仰面固定于手术台上。剪除腹部的毛,用2%碘伏和75%的酒精清洁和消毒皮肤,打开腹腔,暴露肝脏,将右侧靠腹壁肝右叶轻轻牵拉至腹腔外,固定,拭去多余血液;用手术刀片划出长约1cm,深约0.5cm的十字交叉伤口,擦去多余血液,立即于伤口处依次覆盖给定剂量的由实施例1制备的淀粉-透质酸多孔微球(阳性组为云南白药,阴性组不给药)和已称重纱布,并于纱布上放置200g砝码用以压迫止血,即刻起计时,30s后移除纱布观察止血效果。若停止出血,则结果记为“30s止血成功”,并记录出血量;若未停止出血,则继续覆盖给定剂量样品使用同样的方法压迫处理计时30s,此时停止出血,则结果为“60s止血成功”并记录出血量,若未停止,继续下一个30s,相应的结果为‘90s止血成功’。若三次给药后仍未成功止血,结果记为“止血失败”,并实施更大的压力和时间压迫直至止血并记录出血量。止血完成后继续观察30min。
观察指标为出血量,止血时间和止血成功后30min内大鼠的存活情况,其中出血量为前后纱布重量的差异止血时间的评价方法为:“30s止血成功”计3分;“60s止血成功”计2分;“90s止血成功”计1分;“止血失败”计为0分。评分越高,止血效果越好。
表1 大鼠肝渗血试验出血量结果
p1:与阴性组对比;
p2:与阳性组对比;
p3:与淀粉-透明质酸多孔微球低剂量对比(以下同)
表2 大鼠肝渗血试验止血时间
由“大鼠肝渗血止血时间”评分结果(表2)可见:与阴性对照组相比,淀粉-透明质酸多孔微球高、低剂量组与云南白药组的评分显著提高(p<0.05),说明淀粉-透明质酸多孔微球与云南白药均能明显减缩短大鼠肝脏渗血的止血时间,止血效果优于普通止血纱布;与云南白药组相比,等剂量淀粉-透明质酸多孔微球(低剂量组)的评分显著提高(p<0.05),表明淀粉-透明质酸多孔微球在缩短肝脏出血止血时间方面明显优于云南白药;而高、低剂量淀粉-透明质酸多孔微球组的评分没有显著性差异(p>0.1)。
大鼠肝渗血模型为典型的动静脉混合出血模型,可用于模拟手术中常见组织出血。空白纱布压迫,由于只能靠自身凝血机制止血,其止血效果最差;云南白药具有促进血小板聚集,收缩血管的作用,对大鼠肝渗血止血效果明显优于空白纱布组,但中药起效慢是其弊端;淀粉-透明质酸多孔微球的作用是通过快速吸收血液中水分并使血液中血细胞等有形物质排阻在外,一方面在伤口表面形成混合凝胶物质,该凝胶物质强力附着在伤口表面,封闭出血口,另一方面水分被吸收,凝血底物浓度升高,加快自身凝血过程,双重作用下达到快速止血的目的。淀粉-透明质酸多孔微球无论在控制出血量方面还是在缩短止血时间方面均优于云南白药和空白纱布组。
实施例5
大鼠股动脉穿刺出血止血效果评价
将实验用大鼠称重,腹腔注射戊巴比妥钠30-40mg/kg,麻醉后,仰面固定于手术台上。暴露股动脉,用6号针头穿刺暴露好的股动脉,自由喷血后立即用纱布拭去多余血液,然后于伤口处立即覆盖给定剂量的由实施例1制备的淀粉-透明质酸多孔微球(阳性对照组为云南白药,阴性组不给药)和已称重纱布,并于纱布上放上200g砝码用以按压止血,即刻起计时,30s后移出纱布观察止血效果。若停止出血,则结果记为“30s止血成功”,并记录出血量;若未停止出血,则继续覆盖同剂量样品并使用同样的方法处理,计时30s,此时停止出血,则结果为“60s止血成功”并记录出血量,若未停止,继续下一个30s,相应的结果为‘90s止血成功’。若三次给药后仍未成功止血,结果记为“止血失败”,并实施更大的压力和时间压迫直至止血并记录出血量。止血完成后继续观察30min。
观察指标为出血量,止血时间和止血成功后30min内大鼠的存活情况,其中出血量为前后纱布重量的差异止血时间的评价方法为:“30s止血成功”计3分;“60s止血成功”计2分;“90s止血成功”计1分;“止血失败”计为0分。评分越高,止血效果越好。
表3 大鼠股动脉穿刺出血试验出血量结果
表4 大鼠股动脉穿刺出血试验止血时间
大鼠股动脉穿刺模型中,各组大鼠止血成功后30min内均存活,出血量及止血时间评分结果见表3和表4。
由表3可见:与阴性对照组相比,淀粉-透明质酸多孔微球高、低剂量组出血量显著降低(p<0.05),而云南白药组未见显著性差异(p>0.1);与云南白药组相比,等剂量(低剂量)淀粉-透明质酸多孔微球组出血量明显减少(p<0.05);淀粉-透明质酸多孔微球高剂量组的出血量明显低于低剂量组(p<0.05)。在控制股动脉出血量效果方面,高剂量淀粉-透明质酸多孔微球优于低剂量淀粉-透明质酸多孔微球,两个剂量的淀粉-透明质酸多孔微球均优于云南白药和血纱布,而云南白药和止血纱布之间无差异。
实施例6
促大鼠创面愈合实验
在大鼠背部左右两侧相同部位各开一个直径为1.5cm的圆形切口,切口深至筋膜层。左侧用生理盐水湿纱布压迫1min,右侧采用给定剂量的由实施例1制备的淀粉-透明质酸多孔微球外敷并用纱布压迫1min, 然后独笼饲养,中途不作任何创面消毒及换药。观察创面愈合情况及有无感染,结果见图。
对照组第1天创面未见愈合并发生扩大,第7天愈合率为50%多,第12天时愈合率接近80%;而淀粉-透明质酸多孔微球侧第一天即观察到创面出现明显收缩,愈合率分别为30.64%和23.70%,第7天均接近80%,12天时已基本愈合,愈合速度明显加快,淀粉-透明质酸多孔微球具有明显的促愈合效果。
附图说明
图1~6是淀粉-透明质酸多孔微球对大鼠伤口愈合情况的结果。
Claims (8)
1.一种可用于紧急创伤的高性能止血剂,其特征在于该止血剂将淀粉及透明质酸一定温度下加热溶解在水中形成溶液,加入引发剂,继续在上述温度下搅拌,采用常规的喷雾干燥的方法制得淀粉-透明质酸的多孔微球,该多孔微球特征在于微观上呈表面多孔结构,宏观上为固体粉末,将淀粉-透明质酸的多孔微球经辐照灭菌后储存,于出血部位直接施用止血。
2.权利要求1所述的淀粉-透明质酸的多孔微球,其中该多孔微球包括基于不含水的总重计算的5%~50%(W/W)的透明质酸或其衍生物,优选5%~15%(W/W)的透明质酸或其衍生物。
3.权利要求1所述的淀粉是从马铃薯、甘薯、木薯、玉米、小麦、绿豆等植物中提炼的药用级淀粉及其衍生物。
4.权利要求1所述的将淀粉及透明质酸加热溶解在水中形成溶液,其加热温度为50~100℃。
5.权利要求1所述的引发剂,其特征在于所述的引发剂可选用过硫酸铵、过硫酸钾、亚硫酸氢钠、偶氮二异丁腈等等,其用量为0.01%~1%(W/V),优选0.01%~0.1%(W/V)。
6.权利要求1所述加入引发剂后,继续搅拌的时间为3~7h,优选时间为3~5h。
7.权利要求1所述喷雾干燥的条件为进风温度90~200℃,雾化频率500.0~1000.0rpm,出风温度50~100℃,恒流泵转速10~20rpm,固含量10%~50%。
8.权利要求1中所述辐照灭菌,包括使用放射线同位素钴60、铯157产生的γ-射线或低能加速器放射出的β-射线等进行辐照处理,辐照剂量为3~30kGy,优选剂量为3~10kGy。
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