CN102976964B - 脱氢枞酸基三芳胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及系列脱氢枞酸基三芳胺类化合物及其合成和应用，其结构通式为(Ⅰ)。式中：R1为H、甲氧基、甲基中的任意一种；R2为苯、喹啉、萘、联苯、蒽或带供电子取代基或吸电子取代基的芳基中的任意一种；R3=-H或-CH(CH3)2；所述的供电子取代基为H、甲氧基、甲基、乙基、或异丙基中的任意一种；所述的吸电子取代基为硝基、氰基、溴、氯、碘、三氟甲基中的任意一种。该类化合物可制备荧光探针用于肿瘤细胞成像。
Description
技术领域
本发明涉系列脱氢枞酸基三芳胺化合物及其作为荧光探针在检测肿瘤细胞中的应用，属于药物技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，目前已成为人类死亡的主要原因，并且其发病率呈逐年上升的趋势。若能早期发现肿瘤并及时治疗，可大大提高肿瘤的治愈率。因此，对于肿瘤的早期检测和诊治已成为各国科学家关注的热点。荧光探针以其快速、高灵敏度等特点成为探测肿瘤细胞的首选。
脱氢枞酸主要由歧化松香分离提纯得到的具有三环菲骨架的二萜类一元树脂酸。脱氢枞酸最大的特点在于骨架中芳环的存在，可以像其它芳香簇化合物一样进行多种亲电取代反应，引进取代基或活性基团。前人研究表明，一些脱氢枞酸基二芳胺、三芳胺喹啉、三芳胺苯乙烯、含氮杂环等化合物具有较好的荧光性质，其中一些化合物可以作为OLED电致发光材料应用。
发明内容
本发明提供一系列可作为荧光探针的脱氢枞酸基三芳胺类化合物及其合成方法和在肿瘤细胞中成像的应用。
本发明的技术方案为：脱氢枞酸基三芳胺类化合物，具有如下式所示的结构：
其中R1为-H、甲氧基、甲基中的任意一种；R2为苯基、喹啉基、萘基、蒽基、联苯基或带供电子取代基或吸电子取代基的芳基中的任意一种；R3=-H或-CH(CH3)2。
所述的供电子取代基为甲氧基、甲基、乙基、或异丙基中的任意一种；所述的吸电子取代基为硝基、氰基、溴、氯、碘、三氟甲基中的任意一种。
所述的的取代位置为12、13或14位中的任一。
制备所述的脱氢枞酸基三芳胺类化合物的方法，在氮气存在下，以和溴化物R1Br为起始原料，醋酸钯为催化剂、有机碱和有机膦为助催化剂，在有机溶剂中进行C-N偶联反应得到脱氢枞酸二芳胺化合物（Ⅱ），再以脱氢枞酸基二芳胺化合物与溴化物R2Br进行C-N偶联反应得到脱氢枞酸基三芳胺化合物（Ⅲ），如下式所示：
其中R1为-H、甲氧基、甲基中的任意一种；R2为苯基、喹啉基、萘基、蒽基、联苯基或带供电子取代基或吸电子取代基的芳基中的任意一种；R3=-H或-CH(CH3)2。
R1Br与13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯(Ⅰ)的物料摩尔比为10:1至1:10;R2Br与脱氢枞酸二芳胺化合物（Ⅱ）的物料摩尔比为10:1至1:10。
所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇、氯仿、甲苯、二甲苯、邻二甲苯或二氧六环中的任意一种或任意几种的任意比混合物。
所述的有机碱为醇钠、醇钾、正丁锂、异丁锂、叔丁锂中的任一种；所述的有机膦为三苯基膦、三苯基氧膦、三丁基膦、三丁基氧膦、三叔丁基膦、二苯基膦中的任意一种。
反应温度为50-200℃，反应时间为1-24小时。
所述的脱氢枞酸基三芳胺类化合物在制备识别肿瘤细胞的荧光探针中的应用。
有益效果：
1.本发明脱氢枞酸基三芳胺化合物，激发波长在290-310nm，发射波长在360-450nm之间，荧光强度高。
2.本发明化合物，具有较好的光稳定性和较低的细胞毒性。
3.本发明化合物，可被多种肿瘤细胞所吸收，并能荧光成像。
四、附图说明
图1化合物L3的光稳定性。
图2化合物L3在肿瘤细胞HeLa中的荧光成像。
图3化合物L3在肿瘤细胞SMMC-7721中的荧光成像。
图4化合物L3在肿瘤细胞SGC-7901中的荧光成像。
图5化合物L3在肿瘤细胞A549中的荧光成像。
五．具体实施方式
下面通过实施例详述本发明，然而本发明不限于下列实施例。
系列脱氢枞酸基三芳胺类化合物，结构式为：
其中R1为-H、甲氧基、甲基中的任意一种；R2为苯基、喹啉基、萘基、蒽基、联苯基或带供电子取代基或吸电子取代基的芳基中的任意一种；R3=-H或-CH(CH3)2。
所述的供电子取代基为甲氧基、甲基、乙基、或异丙基中的任意一种；所述的吸电子取代基为硝基、氰基、溴、氯、碘、三氟甲基中的任意一种。
所述的取代位置为12、13或14位。
优选的，上述化合物，具有如下结构之一：
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
R2=苯、喹啉、萘、蒽、联苯、对甲氧基苯、对甲基苯、对乙基苯、对异丙基苯、对硝基苯、对氰基苯、对溴苯、对氯苯、对碘苯、对三氟甲基苯
本发明脱氢枞酸基三芳胺类化合物的合成路线为：
本发明的化合物的合成方法，包括如下方法：在氮气存在下，以（Ⅰ）和溴化物R1Br为起始原料，醋酸钯为催化剂、有机碱和有机膦为助催化剂，在有机溶剂中进行C-N偶联反应得到脱氢枞酸二芳胺化合物（Ⅱ），再以脱氢枞酸基二芳胺化合物与溴化物R2Br进行C-N偶联反应得到脱氢枞酸基三芳胺化合物（Ⅲ）
本发明的化合物可制备荧光探针，用于肿瘤细胞荧光成像。
本发明所用的13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯、12-胺-脱氢枞酸甲酯、14-胺-脱氢枞酸甲酯是以脱氢枞酸为原料，经过酯、硝化、还原反应，按照文献[M.A.Esteves,N.Narender,J.Nat.Prod.64(2001)761-766.]的方法合成。
在氮气存在下，以13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯（或12-胺-脱氢枞酸甲酯、14-胺-脱氢枞酸甲酯）和溴化物为起始原料，醋酸钯为催化剂、有机碱和有机膦为助催化剂，在有机溶剂中于圆底三口烧瓶内进行反应，反应式如下：
化合物（Ⅰ）中NH2基取代位置可以是苯环的13位，也可以是12,14位；溴化物R1Br中的R1可以是H、甲氧基、甲基中的任意一种；溴化物R2Br中R2为苯、喹啉、萘、联苯、蒽或带供电子取代基或吸电子取代基的芳基中的任意一种。供电子取代基为甲氧基、甲基、乙基、或异丙基中的任意一种；所述的吸电子取代基为硝基、氰基、溴、氯、碘、三氟甲基中的任意一种。
R1Br与13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯（或12-胺-脱氢枞酸甲酯、14-胺-脱氢枞酸甲酯）（Ⅰ）的物料摩尔比为10:1至1:10；R2Br与脱氢枞酸二芳胺化合物（Ⅱ）的物料摩尔比为10:1至1:10。催化剂、助催化剂的用量为催化剂用量，醋酸钯的摩尔用量为13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯与溴化物中摩尔用量较少一方的0.01-1%；有机碱摩尔用量为13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯与溴化物中摩尔用量较少一方的0.1-10%；有机膦摩尔用量为13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯与溴化物中摩尔用量较少一方的0.1-20%；反应温度为20-200℃；反应时间为1-24小时。其中所述的有机碱为醇钠、醇钾，正丁锂，异丁锂，叔丁锂等；其中所述的有机膦为三苯基膦、三苯基氧膦、三丁基膦、三丁基氧膦、三叔丁基膦、二苯基膦等；其中所述的有机溶剂，极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醇、氯仿；非极惰性性溶剂为甲苯、二甲苯、邻二甲苯或二氧六环中的任意一种。
实施例1
在100ml三口烧瓶中加入13-胺-脱异丙基脱氢枞酸甲酯（0.1mmol）、对溴苯(0.11mmol)、叔丁醇钠(0.12mmol)、三丁基膦（0.01mmol）和醋酸钯催化剂，依次加入5ml二甲苯中，搅拌，通氮气，升温至130℃，反应8h。冷至室温，用***萃取，有机相中加入无水硫酸镁，放置4h，过滤，减压蒸除二甲苯。经柱层析纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯（8﹕1），浓缩除去洗脱剂即得二芳胺(Ⅱa)，再以二芳胺(Ⅱa)和α-溴萘为原料，以上述同样反应条件和分离方法得到产物L3，得率为49.5%。
实施例2
溴化物R1Br为对溴苯甲醚，溴化物R2Br为对溴联苯，其它试验方法和条件同实施例1，产物为L20，得率为52.1%。
实施例3
溴化物R1Br为对溴甲苯，溴化物溴化物R2Br为对溴苯甲醚，其它试验方法和条件同实施例1，产物为L36，得率为53.0%。
实施例4
溴化物R1Br为对溴甲苯，溴化物溴化物R2Br为对溴硝基，其它试验方法和条件同实施例1，产物为L40，得率为32.0%。
实施例5
起始原料为12-胺脱氢枞酸甲酯，溴化物R1Br为对溴苯甲醚，溴化物R2Br为对溴联苯，其它试验方法和条件同实施例1，产物为L65，得率为33.1%。
实施例6
起始原料为14-胺脱氢枞酸甲酯，溴化物R1Br为对溴苯，溴化物R2Br为对溴异丙基苯，其它试验方法和条件同实施例1，产物为L99，得率为39.6%。
以下通过实验数据说明本发明的荧光探针可用以检测肿瘤细胞（任选本发明实施例1制备的化合物L3为实施例说明）。
实施例7脱氢枞酸基三芳胺化合物光稳定性的测试
将化合物L3溶于DMSO配成浓度为25mM的母液，分别取母液5微升，配成10mL水溶液。将水溶液置于荧光比色皿中，置于距离9W的紫外灯下20cm处照射，每照射3min测试一次荧光光谱，连续照射30min。荧光强度从原来的450(a.u.)下降到400（a.u.),荧光强度没有明显降低，具有较好的光稳定性，结果如图1所示。
实施例8肿瘤细胞的荧光显微镜成像实验
所用的肿瘤细胞为HeLa、SMMC-7721、SGC-7901和A549。
取处于对数生长期的肿瘤细胞HeLa、SMMC-7721、SGC-7901和A549于10%胎牛血清（FBS）中，调整细胞悬液浓度，加于96孔培养板，每孔100μl,使待测细胞调密度至5×105cell/well，置于37℃,5%CO2中孵育24h，加药L3(浓度1μM)10μl，再孵育24h，然后加入MTT（5mg/ml）20μl/孔，继续培养5h，用酶标仪在570nm波长下测定各孔的吸光值OD值，计算细胞的存活率。肿瘤细胞HeLa、SMMC-7721、SGC-7901和A549的幸存率分别为97.35%,96.05%,94.49%and93.07%，说明化合物对细胞几乎无毒性。
将上述加药孵育好的细胞，除去悬浮液，用胎牛血清（pH=7）洗三次，置于荧光显微镜下观察。化合物能被肿瘤细胞很好吸收，并能清楚成像。结果如图2所示。
Claims (2)
1.脱氢枞酸基三芳胺类化合物，其特征在于，具有如下式所示的结构：
2.权利要求1所述的脱氢枞酸基三芳胺类化合物在制备识别肿瘤细胞的荧光探针中的应用。
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