CN102976953A - 手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法 - Google Patents

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柏祝
陈先印
石卫华
肖贻崧
贺海鹰
陈曙辉
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Abstract

本发明涉及手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法，主要解决目前手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物合成方法复杂且成本高的技术问题。本发明的技术方案：手性α-二氟甲基苯基乙胺（A）的制备，包括以下步骤：第一步反应，以2,2-二氟-1-苯基乙酮1为原料，在溶剂中经过路易斯酸催化缩合反应与手性叔丁基亚磺酰胺作用得到手性（2,2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰亚胺2；第二步反应，化合物2在溶剂中与还原剂反应得到手性（2,2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰胺3；第三步反应，化合物3在溶剂与盐酸混合条件下水解得到目标产物手性α-二氟甲基苯基乙胺（A）：

Description

手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法
技术领域
本发明涉及手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物及制备方法。
背景技术
α-氟代胺基化合物在药物合成中是非常重要的合成中间体。α-三氟甲基胺基化合物在制药行业中已经广泛使用，相应的二氟甲基化合物由于在合成上较三氟甲基化合物困难，一直以来受到的关注度较低，由于二氟甲基（-CF2H）是亚甲基羟基(-CH2OH)的电子等排体，同时是很好的氢键供体并且又是很好的亲脂性基团，因此α-二氟甲基胺越来越受到广泛的关注，本发明涉及的手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物是这类化合物的重要一员。
Figure 786476DEST_PATH_IMAGE002
本发明涉及的手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物的高效合成方法较少，到目前为止只有利用二氟甲基苯甲基砜（PhSO2CF2H）经过多步复杂反应来制备，该方法成本较高，原料不易得，反应操作复杂，不易工业化生产（专利 CN 1724507 A）。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物的制备方法。主要解决目前手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物的合成方法复杂，成本高，原料不易得，且不能工业化生产的问题。
本发明的技术方案：手性α-二氟甲基苯基乙胺（A）的制备，包括以下步骤：
第一步反应，以2,2-二氟-1-苯基乙酮1为原料，在溶剂中经过路易斯酸催化缩合反应与手性叔丁基亚磺酰胺作用得到手性（2,2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰亚胺 2；第二步反应，化合物2在溶剂中与还原剂反应得到手性（2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰胺3；第三步反应，化合物3在溶剂与盐酸混合条件下水解得到目标产物手性α-二氟甲基苯基乙胺（A）：
所述第一步反应，路易斯酸为钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯，溶剂为四氢呋喃。
所述的第二步反应，还原剂为三仲丁基硼氢化锂，反应在低温-78℃下进行，溶剂为四氢呋喃。
所述的第三步反应，溶剂为甲醇或***中的一种。
本发明的有益效果：本发明提供了一种简便有效的合成路线，合成了一种重要的有机合成中间体手性α-二氟甲基苯基乙胺。本工艺共三步反应，总收率可达50%左右。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容。
实施例1：(R)-α-二氟甲基苯基乙胺的制备
1: (2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺的制备
反应式: 
Figure 86056DEST_PATH_IMAGE006
操作步骤：
取一个1000ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子和装上回流冷凝管，向其中加入2,2-二氟-1-苯基乙酮（74 g,  470 mmol），(R)-叔丁基亚磺酰胺(68.9 g, 570 mmol ), 钛酸四乙酯 (159 g, 700 mmol) 和 400 ml 四氢呋喃。这反应混合物在氮气保护下回流3个小时。之后冷却到室温，将这个反应液倒入1L水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(89 g, 73%)。
1 : (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (br, 2H, Ar-H); 7.55 (m, 3H, Ar-H); 1.34 (s, 9H, t-Bu)。
2：(R)-（2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺的制备
反应式: 
Figure 962745DEST_PATH_IMAGE008
操作步骤: 
取一个1000ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子并装上恒压滴液漏斗，向烧瓶中加入(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺（72  g, 280 mmol）和 400 ml 四氢呋喃。该反应混合物在氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液（450 ml, 450 mmol），加毕，继续搅拌30 分钟。之后，将这个反应液倒入1L水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到（R）-(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺(58 g, 80%)。
1 : (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (m, 5H, Ar-H). 5.93 (td, 1H, J=54.8 Hz J=4 Hz, CHF2); 4.65 (m, 1H, CH); 3.87 (br, 1H, NH); 1.23 (s, 9H, t-Bu)。
3：(R)-α-二氟甲基苯基乙胺的制备
反应式： 
Figure 847525DEST_PATH_IMAGE010
 取一个500ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子，向烧瓶中加入（R）-(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺（40 g, 153 mmol）和 200 ml ***，之后缓慢滴加5N-盐酸-***溶液（100 ml, 500 mmol），加毕，继续搅拌30 分钟。之后，过滤，滤饼用***洗涤3次，干燥，得到（R）-α-二氟甲基苯基乙胺盐酸盐(26.5 g, 89%, ee 98%)。
1 : (DMSO, 400 MHz) δ: 9.39 (br, 3H, HCl-NH2,); 7.63 (m, 2H, Ar-H). 7.48 (m, 3H, Ar-H), 6.55 (td, 1H, J=54.8 Hz J=4 Hz, CHF2); 4.88 (m, 1H, CH).
19 F-NMR: (DMSO, 400 MHz) δ:-125.13 (q, 2F, J=62.4 Hz)；MS:   M+1=157.9。
实施例2：(S)-α-二氟甲基苯基乙胺的制备
1: (2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺的制备
反应式: 
Figure 176875DEST_PATH_IMAGE012
操作步骤：
取一个1000ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子并装上回流冷凝管，向其中加入2,2-二氟-1-苯基乙酮（66g,  420 mmol），(S)-叔丁基亚磺酰胺(60 g, 500 mmol ), 钛酸四乙酯 (134 g, 625 mmol) 和 400 ml 四氢呋喃。该反应混合物在氮气保护下回流3个小时。之后冷却到室温，将这个反应液倒入1L水中，乙酸乙酯萃取， 有机相减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(80 g, 74%)。
1 : (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (br, 2H, Ar-H); 7.55 (m, 3H, Ar-H); 1.34 (s, 9H, t-Bu)。
2：(S)-（2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(S)-叔丁基亚磺酰胺的制备
反应式: 
Figure 375775DEST_PATH_IMAGE014
操作步骤: 
取一个1000ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子并装上恒压滴液漏斗，向烧瓶中加入(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺（90  g, 350 mmol）和 400 ml 四氢呋喃。该反应混合物在氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液（450 ml, 450 mmol），加毕，继续搅拌30 分钟。之后，将这个反应液倒入1L水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到（S）-(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺(72 g, 80%)。
1 : (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (m, 5H, Ar-H). 5.93 (td, 1H, J=54.8 Hz J=4 Hz, CHF2); 4.65 (m, 1H, CH); 3.87 (br, 1H, NH); 1.23 (s, 9H, t-Bu)。
3：(S)-α-二氟甲基苯基乙胺的制备
反应式：
Figure 106970DEST_PATH_IMAGE016
 
取一个500ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子，向烧瓶中加入（S）-(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(S)-叔丁基亚磺酰胺（62 g, 237 mmol）和 300 ml ***，之后缓慢滴加5N-盐酸-***溶液（200 ml, 500 mmol），加毕，继续搅拌30 分钟。之后，过滤，滤饼用***洗涤3次，干燥，得到（S）-α-二氟甲基苯基乙胺盐酸盐(38 g, 84%, ee 98%)。
1 : (DMSO, 400 MHz) δ: 9.39 (br, 3H, HCl-NH2,); 7.63 (m, 2H, Ar-H). 7.48 (m, 3H, Ar-H), 6.55 (td, 1H, J=54.8 Hz J=4 Hz, CHF2); 4.88 (m, 1H, CH).
19 F-NMR: (DMSO, 400 MHz) δ:-125.13 (q, 2F, J=62.4 Hz)；MS:   M+1=157.9。
实施例3：(R)-α-二氟甲基苯基乙胺的制备
1: (2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺的制备
反应式: 
Figure 100334DEST_PATH_IMAGE018
操作步骤：
取一个100ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子和装上回流冷凝管，向其中加入2,2-二氟-1-苯基乙酮（5 g,  32 mmol），(R)-叔丁基亚磺酰胺(5 g, 41 mmol ), 钛酸四异丙酯 (14.2 g, 50 mmol) 和 50 ml 四氢呋喃。这反应混合物在氮气保护下回流3个小时。之后冷却到室温，将这个反应液倒入200ml水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺(5.3 g, 64%)。
1 : (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (br, 2H, Ar-H); 7.55 (m, 3H, Ar-H); 1.34 (s, 9H, t-Bu)。
2：(R)-（2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺的制备
反应式: 
Figure 2011102595291100002DEST_PATH_IMAGE019
操作步骤: 
取一个100ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子并装上恒压滴液漏斗，向烧瓶中加入(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰亚胺（5.3 g, 20.5 mmol）和 50 ml 四氢呋喃。该反应混合物在氮气保护下降温至-78℃，缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液（21 ml, 21 mmol），加毕，继续搅拌30 分钟。之后，将这个反应液倒入100mL水中， 乙酸乙酯萃取， 有机相减压浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到（R）-(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺(4.3 g, 81%)。
1 : (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (m, 5H, Ar-H). 5.93 (td, 1H, J=54.8 Hz J=4 Hz, CHF2); 4.65 (m, 1H, CH); 3.87 (br, 1H, NH); 1.23 (s, 9H, t-Bu)。
3：(R)-α-二氟甲基苯基乙胺的制备
反应式： 
Figure 2011102595291100002DEST_PATH_IMAGE021
 取一个500ml的圆底烧瓶放入磁力搅拌子，向烧瓶中加入（R）-(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亚磺酰胺（4.3 g, 16.3 mmol）和 10 ml 甲醇，之后缓慢滴加5N-盐酸-甲醇溶液（20 ml, 100 mmol），加毕，继续搅拌30 分钟。之浓缩、干燥，得到（R）-α-二氟甲基苯基乙胺盐酸盐(3 g, 95%, ee 93%)。
1 : (DMSO, 400 MHz) δ: 9.39 (br, 3H, HCl-NH2,); 7.63 (m, 2H, Ar-H). 7.48 (m, 3H, Ar-H), 6.55 (td, 1H, J=54.8 Hz J=4 Hz, CHF2); 4.88 (m, 1H, CH).
19 F-NMR: (DMSO, 400 MHz) δ:-125.13 (q, 2F, J=62.4 Hz)；MS:   M+1=157.9。

Claims (4)

1.手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法，其特征是包括以下步骤：
第一步反应，以2,2-二氟-1-苯基乙酮1为原料，在溶剂中经过路易斯酸催化缩合反应与手性叔丁基亚磺酰胺作用得到手性（2,2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰亚胺 2；第二步反应，化合物2在溶剂中与还原剂反应得到手性（2,2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亚磺酰胺3；第三步反应，化合物3在溶剂与盐酸混合条件下水解得到目标产物手性α-二氟甲基苯基乙胺A：
Figure 2011102595291100001DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法，其特征是：所述第一步反应，路易斯酸为钛酸四乙酯或钛酸四异丙酯，溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法，其特征是：所述的第二步反应，还原剂为三仲丁基硼氢化锂，反应在低温-78℃下进行，溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的手性α-二氟甲基苯基乙胺的制备方法，其特征是：所述的第三步反应，溶剂为甲醇或***。
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