CN102964287B - 一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚新的合成方法，属于药物合成技术领域。它解决了现有技术中合成3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚收率较低，使用具有危险性的硼氢化钠和无水三氯化铝为还原催化剂等问题。该合成方法步骤为：（1）醇溶解：在氮气或惰性气体保护下将1.1-二甲氧基-6-氯己烷溶于醇和水混合溶液中，升温至溶解；（2）Fischer吲哚关环反应：将4-氰基苯肼盐酸盐、醇和纯水的混合溶剂缓慢滴加到步骤（1）的反应液中，进行Fischer吲哚关环，抽滤，重结晶，得3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。本方法反应较为温和，操作简单，最终产品收率高，质量好。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
盐酸维拉佐酮，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药，用于治疗成年人抑郁症。临床试验数据表明，盐酸维拉佐酮与临床现有抗郁药物比较，具有起效快，耐受性好，对患者没有性功能障碍，不良反应小等特点。其化学名称为5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，化学式为：
而3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚是合成盐酸维拉佐酮一种重要的中间体。现有技术中有关3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚合成的文献有中国专利申请（公开号：CN10260224A），该专利申请涉及3-（4-氯丁基）-1H-5-氰基吲哚的制备方法，该制备方法步骤如下：a）有机溶剂中，在酰化催化剂无水三氯化铝的作用下将5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯在-5～5℃的条件下反应，得到3-（4-氯丁酰基）-1H-5-氰基吲哚；b）在有机溶剂中，在还原催化剂硼氢化钠和无水三氯化铝混合物的作用下，将步骤a）中所得的3-（4-氯丁酰基）-1H-5-氰基吲哚中的羰基在0～-15℃时还原1～4小时，所得的产物在异丙醇中重结晶。所述的有机溶剂为二氯甲烷，氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯中的一种或多种。其化学反应式为：
该方法制备得到的3-（4-氯丁基）-1H-5-氰基吲哚收率较低，在还原反应步骤中，采用硼氢化钠和无水三氯化铝作为还原催化剂，其中硼氢化钠会对人体健康产生危害，遇水、潮湿空气、高热及明火会引起燃烧，而无水三氯化铝极易潮解，有强腐蚀性，遇水后会发热引起***。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提供一种反应步骤少，最终产品收率高、绿色环保的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法，该方法的步骤为：
（1）醇溶解：室温条件下，在惰性气体保护下将原料1.1-二甲氧基-6-氯己烷溶于醇和水混合溶液中，升温至65～75℃全部溶解；
（2）Fischer吲哚关环反应：室温条件下，将4-氰基苯肼盐酸盐、醇和纯水的混合溶剂缓慢滴加到步骤（1）的反应液中，在65～75℃的保温条件下进行Fischer吲哚关环反应0.5～2小时，待反应液降至室温，析出大量固体，抽滤，重结晶，得3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。
本发明所述的步骤（1）和步骤（2）分别将反应液1.1-二甲氧基-6-氯己烷和4-氰基苯肼盐酸盐溶于醇和水中，是利用相似相溶的原理，醇与水混溶，不仅可以调节反应液1.1-二甲氧基-6-氯己烷和4-氰基苯肼盐酸盐的溶解度，醇还可以同时溶解两种物质，使反应在同相中进行，提高反应效果。
本发明采用一锅化反应，操作简单，条件可控，本发明将反应时间控制在0.5～2小时，是因为在65～75℃的保温条件下保温反应可使反应更彻底，如果反应时间过长则负反应则会增加。
在1.1-二甲氧基-6-氯己烷混合溶剂中滴加4-氰基苯肼盐酸盐的乙醇水混合溶液时，滴加温度为65～75℃，优选为70～75℃，滴加速度应控制在0.5～1mL/min，滴加速度控制不精确则会导致生成副产物，若滴加速度过快，反应过于剧烈，无法控制，会导致反应不够充分；滴加速度过慢，反应进行缓慢，会延长反应时间。
步骤（2）中反应液在65～75℃的保温条件下反应0.5～2.0小时，反应结束后降至室温，析出大量固体，抽滤，重结晶，得3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚。由于3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚在乙醇中的溶解度随温度的升高而明显增大，降温时易析出，所以将滤饼溶于浓度为50～60%的乙醇溶液进行重结晶。
所述的原料1.1-二甲氧基-6-氯己烷可以采用现有技术制备获得，同样也可以商购获得。其中1.1-二甲氧基-6-氯己烷的具体制备方法为：室温下，反应瓶中加入甲醇，再加入环庚烯，将混合反应液降温到-30℃，再通入氧气-臭氧，直至反应液饱和，再缓慢升温到40℃，反应15分钟，冷却，置换掉反应液中过量的氧气-臭氧，然后将此反应液滴加到六水合的三氯化铁甲醇的回流溶液中，滴加完后反应15分钟，待反应液冷却至室温，用轻石油醚提取一次，反应液先用水稀释，再用二氯甲烷提取一次，蒸镏溶液得到油状物即为1,1-二甲氧基-6-氯己烷。
在上述3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法中，作为优选，步骤（1）中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种。进一步优选，所述的醇为乙醇，所述的醇与1.1-二甲氧基-6-氯己烷的摩尔比为15～20:1。
在上述3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法中，作为优选，步骤（1）中所述的纯水与1.1-二甲氧基-6-氯己烷的摩尔比为25～35:1。
在上述3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法中，作为优选，步骤（2）中所述的4-氰基苯肼盐酸盐与醇的摩尔比为1:15～20，所述的4-氰基苯肼盐酸盐与纯水的摩尔比为1:25～35。进一步优选，所述的4-氰基苯肼盐酸盐与醇的摩尔比为1:16～18，所述的4-氰基苯肼盐酸盐与纯水的摩尔比为1：25～30。
在上述3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法中，作为优选，步骤（2）中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种。进一步优选，所述的醇为乙醇。
在上述3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法中，作为优选，步骤(2)中反应温度为70～75℃，保温反应时间为0.8～1.2小时。进一步优选，反应温度为70℃，保温反应时间为1.0～1.2小时。
本发明合成方法的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的合成方法可以以环庚烯为起始原料，按照参考文献的方法，以较好的收率合成得到了1.1-二甲氧基-6-氯己烷，再通过吲哚关环，与4-氰基苯肼盐酸盐一步反应，得到了盐酸维拉唑酮中间体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚，反应较为温和，操作简单。
2、本发明的合成方法中不仅没有使用具有刺激性的有机溶剂，也没有使用价格高且具有危险性的硼氢化钠和无水三氯化铝，不仅反应过程绿色环保，实现了清洁生产，而且降低了成本，具有较好市场竞争力。
3、本发明的方法在整个合成过程中仅使用了具有环保性的醇和纯水作为溶剂，Fischer吲哚关环一步法反应制得3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚，反应步骤少，最终产品收率高，质量好，适合大规模工业化生产。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的液相色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
室温条件下，反应瓶中加入甲醇500ml，再加入环庚烯50克，将些混合液降温到-30℃，再通入氧气-臭氧，使反应液饱和，再慢慢升温到40℃，反应15分钟，冷却，置换掉反应液中过量的氧气和臭氧。将此反应液滴加到六水合的三氯化铁甲醇的回流溶液中，滴加完后继续反应15分钟，冷却到室温，用轻石油醚提取一次，反应液用水稀释，再用二氯甲烷提取一次。蒸除溶液得到油状物为1,1-二甲氧基-6-氯己烷。
室温条件下，反应瓶在氮气的保护下加入100ml乙醇，再加入50ml纯水，再加入18.1g上述制备的1.1-二甲氧基-6-氯己烷，升温至68℃直至1.1-二甲氧基-6-氯己烷全部溶解。
将17g4-氰基苯肼盐酸盐溶于100ml乙醇和50ml纯水中，将此混合物在温度为70℃的条件下缓慢滴加到上述1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在70℃的条件下保温0.8小时，待反应液降温至室温，析出大量固体，抽滤，将滤饼溶于浓度为50%的乙醇水溶液中重结晶，得18.3g淡黄色固体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚，收率78.5%，纯度99.2%。
实施例2
室温条件下，反应瓶中加入甲醇500ml，再加入环庚烯50克，将些混合液降温到-30℃，再通入氧气-臭氧，使反应液饱和，再慢慢升温到40℃，反应15分钟，冷却，置换掉反应液中过量的氧气和臭氧。将此反应液滴加到六水合的三氯化铁甲醇的回流溶液中，滴加完后继续反应15分钟，冷却到室温，用轻石油醚提取一次，反应液用水稀释，再用二氯甲烷提取一次。蒸除溶液得到油状物为1,1-二甲氧基-6-氯己烷。
室温条件下，反应瓶在氮气的保护下加入80ml甲醇，再加入54ml纯水，再加入20.5g上述制备的1.1-二甲氧基-6-氯己烷，升温至70℃直至1.1-二甲氧基-6-氯己烷全部溶解。
将19.2g4-氰基苯肼盐酸盐溶于80ml甲醇和54ml纯水中，将此混合物在温度为72℃的条件下缓慢滴加到上述1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在72℃的条件下保温1.0小时，待反应液降温至室温，析出大量固体，抽滤，将滤饼溶于浓度为53%的乙醇水溶液中重结晶，得20.1g淡黄色固体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚，收率76.3%，纯度99.3%。
实施例3
室温条件下，反应瓶中加入甲醇500ml，再加入环庚烯50克，将些混合液降温到-30℃，再通入氧气-臭氧，使反应液饱和，再慢慢升温到40℃，反应15分钟，冷却，置换掉反应液中过量的氧气和臭氧。将此反应液滴加到六水合的三氯化铁甲醇的回流溶液中，滴加完后继续反应15分钟，冷却到室温，用轻石油醚提取一次，反应液用水稀释，再用二氯甲烷提取一次。蒸除溶液得到油状物为1,1-二甲氧基-6-氯己烷。
室温条件下，反应瓶在氮气的保护下加入158ml乙醇，再加入70ml纯水，再加入25.7g上述制备的1.1-二甲氧基-6-氯己烷，升温至69℃直至1.1-二甲氧基-6-氯己烷全部溶解。
将24.1g4-氰基苯肼盐酸盐溶于158ml乙醇和70ml纯水中，将此混合物在温度为72℃的条件下缓慢滴加到上述1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在72℃的条件下保温1.1小时，待反应液降温至室温，析出大量固体，抽滤，将滤饼溶于浓度为55%的乙醇水溶液中重结晶，得26.5g淡黄色固体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚，收率80%，纯度99.3%。
实施例4
室温条件下，反应瓶在氮气的保护下加入100ml甲醇，再加入60ml纯水，再加入22.3g商购的1.1-二甲氧基-6-氯己烷，升温至73℃直至1.1-二甲氧基-6-氯己烷全部溶解。
将20.9g4-氰基苯肼盐酸盐溶于100ml甲醇和60ml纯水中，将此混合物在温度为75℃的条件下缓慢滴加到上述1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在75℃的条件下保温1.2小时，待反应液降温至室温，析出大量固体，抽滤，将滤饼溶于浓度为58%的乙醇水溶液中重结晶，得23.3g淡黄色固体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚，收率81.2%，纯度99.4%。
实施例5
室温条件下，反应瓶中加入甲醇500ml，再加入环庚烯50克，将些混合液降温到-30℃，再通入氧气-臭氧，使反应液饱和，再慢慢升温到40℃，反应15分钟，冷却，置换掉反应液中过量的氧气和臭氧。将此反应液滴加到六水合的三氯化铁甲醇的回流溶液中，滴加完后继续反应15分钟，冷却到室温，用轻石油醚提取一次，反应液用水稀释，再用二氯甲烷提取一次。蒸除溶液得到油状物为1,1-二甲氧基-6-氯己烷。
室温条件下，反应瓶在氮气的保护下加入115ml乙醇，再加入64ml纯水，再加入19.6g上述制备的1.1-二甲氧基-6-氯己烷，升温至72℃直至1.1-二甲氧基-6-氯己烷全部溶解。
将18.4g4-氰基苯肼盐酸盐溶于115ml乙醇和64ml纯水中，将此混合物在温度为74℃的条件下缓慢滴加到上述1.1-二甲氧基-6-氯己烷反应液中，在74℃的条件下保温1.0小时，待反应液降温至室温，析出大量固体，抽滤，将滤饼溶于浓度为60%的乙醇水溶液中重结晶，得20.1g淡黄色固体3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚，收率79.6%，纯度99.53%。
随即抽取采用本发明合成方法制备的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明合成方法制备的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：采用本发明合成方法制备的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚纯度较高，达到99.53%。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (3)
1.一种3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法，该方法的步骤为：
（1）醇溶解：室温条件下，在惰性气体保护下将原料1.1-二甲氧基-6-氯己烷溶于醇和纯水混合溶液中，升温至65～75℃全部溶解；
（2）Fischer吲哚关环反应：室温条件下，将4-氰基苯肼盐酸盐、醇和纯水的混合溶剂缓慢滴加到步骤（1）的反应液中，在65～75℃的保温条件下进行Fischer吲哚关环反应0.5～2小时，待反应液降至室温，析出大量固体，抽滤，重结晶，得3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚；
其中，步骤（1）中所述的纯水与1.1-二甲氧基-6-氯己烷的摩尔比为25～35:1；所述的醇为甲醇、乙醇中的一种，所述的醇与1.1-二甲氧基-6-氯己烷的摩尔比为15～20:1；
步骤（2）中4-氰基苯肼盐酸盐与醇的摩尔比为1:15～20，所述的4-氰基苯肼盐酸盐与纯水的摩尔比为1:25～35。
2.根据权利要求1所述的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的醇为甲醇、乙醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的3-（4-氯丁基）-5-氰基吲哚的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为70～75℃，保温反应时间为0.8～1.2小时。
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| Date | Code | Title | Description |
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