CN102958908A - 钙敏感受体激动化合物的新多晶型 - Google Patents

钙敏感受体激动化合物的新多晶型 Download PDF

Info

Publication number
CN102958908A
CN102958908A CN2011800297120A CN201180029712A CN102958908A CN 102958908 A CN102958908 A CN 102958908A CN 2011800297120 A CN2011800297120 A CN 2011800297120A CN 201180029712 A CN201180029712 A CN 201180029712A CN 102958908 A CN102958908 A CN 102958908A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal formation
acetic acid
cyclopentyl
ethylamino
naphthalene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800297120A
Other languages
English (en)
Inventor
S·埃布德鲁普
K·T·尼尔森
T·M·格雷夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Publication of CN102958908A publication Critical patent/CN102958908A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本发明涉及钙敏感受体激动化合物{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型X型、其制备方法、定性方法及其用途，所述定性方法包括：单晶体X-射线晶体照像术(XRC)(XRC)、X-射线粉末衍射法、衰减全反射傅立叶变换红外(ATR-FTIR)光谱分析法、固态NMR光谱和差式扫描量热法(DSC)。本发明还涉及X型的制备方法，该方法为自{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸在C1-C6烷基醇中的饱和溶液中结晶，或者先将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯进行碱性水解后再从中和的皂化反应混合物中沉淀。

Description

钙敏感受体激动化合物的新多晶型
技术领域
本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型、制备该晶型的方法及其用途。
背景技术
本发明涉及先前在WO 2009/065406中描述的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型。该化合物可用于治疗与CaSR活性紊乱有关的多种病症或疾病。
钙敏感受体激动剂为钙敏受体(CaSR)的小分子变构活化剂[Urena，P.；Frazao，J.M.钙敏感受体激动剂：回顾与展望。国际肾脏期刊(calcimimeticagents：Review andperspectives.Kidney International)(2003)，63，pp.s91-s96；Soudijn，W.等，G蛋白偶联受体的变构调节：展望与近期发展(Allosteric modulation of G protein-coupled receptors：perspectives andrecent developments).DDT(2004)，9，752-758]。
钙敏感受体激动剂已经在商业上显现出它能有效治疗甲状旁腺功能亢进症(HPT)：钙敏感受体激动化合物
Figure BDA00002598042000011
[Balfour，J.A.B.等，Drugs(2005)65(2)，271-281；Linberg等.J.Am.Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，Clinical Therapeutics(2005)，27(11)，1725-1751]已于近期上市，该化合物用于治疗透析的慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及治疗甲状旁腺癌患者的初期HPT。因此，已获得钙敏受体(CaSR)活化剂在人类中具有作用的证据，并且很好地确立了其临床相关性。其它钙敏感受体激动剂的实例参见WO 94/018959、WO 98/001417、WO05/065050、WO 03/099814、WO 03/099776、WO 00/21910、WO 01/34562、WO 01/090069、WO 97/41090、US 6,001,884、WO 96/12697、EP 1203761、WO 95/11221、WO 93/04373、EP 1281702、WO 02/12181、WO 04/069793、US 2004242602、WO 04/106296以及WO 05/115975。
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸为新型、有前景的显示钙敏感受体激动活性的化合物种类(WO 2009/065406)之一。
药物生产的一个重要方面为活性药物成分(API)的物理形式的问题。不同物理形式通常由于具有不同的基本性质(如溶解度、溶解速率、吸水性、生物利用度、加工性和稳定性)，因此用于药物制剂或药剂的药物或API的物理形式(如晶型)非常重要。因此，多种固体形式(例如多晶型和假多晶型)的存在可能影响药物产品的性质。
因此，相对于其他形式更优选包括溶剂化物和水合物的特殊晶型。此外，取决于具体剂型和/或应用，可能更优选某些晶型。例如，药物性质(如活性成分的溶解速率)可以通过选择适当的晶型或者特定比例的晶型混合物来调节。
由于晶型具有可预测的性质，所以相对于非晶型(如无定形)，在药物制剂或化学加工中通常更优选API的晶型。晶型尤其具有以下优势：更好的化学稳定性(压力的、热度的以及光线的)、更容易的加工性和操作性。尤其是，由于晶体通常更易于从反应混合物中分离，所以特别是在工业规模的药物合成期间，晶型的提供具有很重要的优势。
此外，已知化合物在特定溶剂中的特定晶型的结晶可能具有纯化优势，这种优势是另一种形式在不同的溶剂中进行结晶所不具有的(部分原因是由于在不同溶剂中杂质的不同溶解性所致)。相反地，非晶型化合物不能通过再结晶纯化，而通常需要更昂贵的纯化方法(例如制备色谱)。
不同的晶型还具有不同的熔点、密度、硬度、研磨性质等，因此，取决于特定的应用相对于其它形式可能优选特定的多晶型。不同的晶型在药物制剂中具有不同的稳定性，所述稳定性取决于剂型中存在的赋形剂、载体以及其它添加剂。当药物在悬浮液中时，不是最稳定的非晶型或晶型的不稳定性尤其成问题。
因此，尽管相对于非晶型通常更优选药物的晶型，但是取决于不同的情况(如其应用或其使用的方法)，更优选化合物的具体晶型。
有时相对于亚稳定形式更优选热力学上更稳定的形式，有时更优选具有高溶解速率的亚稳定形式。
WO 2009/065406描述了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的合成，但是没有公开该化合物的晶型或者此类形式的制备。所述申请没有任何关于{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型以及如何获得{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的稳定多晶型的信息。
WO 2010/021351描述了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸衍生物的合成但是没有公开所述衍生物的晶型。
发明内容
本发明出人意料地提供了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的稳定晶体多晶型。
因此，在第一个方面中，本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。
在一个优选的方面中，本发明涉及作为晶体多晶型的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸，其具有一或多个特征或如图2b、4b、6b、8b、式2和/或表1-6中描述的特性线、形状或图样或具有一或多个其中所列的数据(例如单位为cm-1的波数(±3或±4cm-1，取决于所用方法))，或2Θ(±0.1)度的反射角度，或与所述图或表所示基本上相似的光谱或衍射图。所述{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体多晶型在下文中以“X型”或“多晶型X”表示。
可以通过一些例如X-射线粉末衍射测定法的分析技术区分X型与其它多晶型。图1显示两个多晶型C和X的重叠XRPD衍射图，该图清楚地显示了相同与不同的区域。
因此，在本发明的一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型的特征在于基本上具有图2b中所示的XRPD图样，该图为采用纯X多晶型记录的XRPD衍射图。
在另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型的特征在于在下列位置具有一或多个衍射峰的XRPD图样：2θ＝约8.0、11.3、11.4、15.0、18.2和/或21.5(±0.05度)(下划线为首要衍射峰)。
X型同样可以通过差示扫描量热法(DSC)与其它多晶型区分。图3显示了C和X型的重叠热谱图，该图表明这两个多晶型的吸热在大约240℃和大约255℃(±2℃)开始。
因此，在一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型的特征在于基本上具有图4b所示的差示扫描量热法(DSC)曲线，其吸热大约于255℃(±2℃)开始。图4b还含有TGA拖尾(trail)，所述拖尾表示{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸在255℃(±2℃)以下不易降解。
X型还可以通过衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱分析法与其它多晶型区分。图5显示了C和X两个多晶型的重叠ATR-FTIR光谱，该光谱清晰地显示了相同和不同的区域。
在本发明的一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于具有基本上如图6b中所示的ATR-FTIR光谱，该光谱为采用纯多晶型X记录的ATR-FTIR光谱。
在另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于显示具有下列一或多个衰减全反射峰值的ATR-FTIR光谱，所述峰值分别约在1409、1113、1061、939、841和/或701(±3cm-1)(下划线为首要峰)。
X型同样可以通过固态核磁共振(SS-NMR)光谱分析法与其它多晶型区分。图7显示了C和X两个多晶型的重叠13C-SS-NMR光谱，该光谱清晰地显示了相同和不同的区域。
因此，在本发明的一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于基本上具有图8b中所示的13C-SS-NMR光谱图，该光谱为采用纯多晶型X型记录的13C-SS-NMR光谱图。
在另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于具有显示下列一或多个共振峰值的13C-SS-NMR光谱图，所述峰值分别为δ13C：172.7，155.8，140.5，68.5，52.6，34.0，29.6(±1ppm)(下划线为首要峰)。
在本发明的另一个实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X型的特征在于具有基本上如表1所示的单晶参数。
表1.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X型的单晶参数。
Figure BDA00002598042000051
在本文中使用标准的晶体学符号表示晶体参数(例如晶胞尺寸、原子坐标等)，对于特殊数据的标准不确定性在括号中注明。例如，表1中坐标轴a的数值“a＝8.7299(17)”指a数值为的几率为95％，即在
Figure BDA00002598042000053
和
Figure BDA00002598042000054
之间。
表2.有关{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的单晶结构测定的晶体数据以及结构精细细节。
Figure BDA00002598042000055
Figure BDA00002598042000061
在本发明优选的实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型包括这样的原子，该原子位于相对于如下表3所示的原单晶的原子位置，具有如表4中所示的键长，或如表5所示的键角。
表3.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型。原子坐标、等效同位素置换参数(equivalent isotopic displacementparameter)
Figure BDA00002598042000071
以及位置占有因子。
Figure BDA00002598042000072
Figure BDA00002598042000081
表4.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的键长
Figure BDA00002598042000082
表5.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的键角[°]。
表6.在室温下测定的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X多晶型的溶解度随pH变化的概览。
Figure BDA00002598042000092
1采用两个不同的批次测定溶解度两次。
在本发明的另一优选实施方案中，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型具有由单晶X-射线结晶学(XRC)获得的如式2所示的结构。
在本发明的另一方面中，涉及了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的具体多晶型X以及其制备方法。
在另一方面中，本发明涉及了采用{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型作为原料制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的方法。
在另一方面中，本发明涉及采用{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯(例如甲酯或乙基酯)作为原料、经两步骤一锅法的制备方法来制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的方法，其中C1-C6烷基酯于碱性条件下在C1-C6烷基醇溶液中水解，且所得产物通过浓缩、中和以及经水稀释由皂化反应混合物直接结晶获得。
在另一方面中，本发明涉及含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸多晶型X的药用组合物及其制备方法和用途。
定义
术语“C1-C6直链或支链烷基醇类”包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇和2-丁醇。
图表说明
图1显示了C型和X型的重叠XRPD图样。
图2a显示了C型的典型XRPD图样。
图2b显示了X型的典型XRPD图样。
图3对比了C型和X型的DSC热分析图，该图显示了此两种多晶型分别在大约240℃和大约255℃(±2℃)时开始吸热。
图4a显示了C型的典型DSC+TGA热谱图。
图4b显示了X型的典型DSC+TGA热谱图。
图5显示了C型和X型的重叠ATR-FTIR光谱。
图6a显示了纯C型记录的ATR-FTIR光谱。
图6b显示了纯X型记录的ATR-FTIR光谱。
图7显示了C型和X型的重叠固态NMR光谱。
图8a显示了纯C型的固态NMR光谱。
图8b显示了纯X型的固态NMR光谱。
式1显示了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型的单晶构型。
式2显示了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的单晶构型。
表1显示了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型和X型的单晶参数。
表2提供了关于测定{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的单晶结构的实验数据。
表3提供了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸单晶构型X型的选择的原子坐标以及同位素热量参数。
表4和表5分别提供了{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸单晶结构X型的键长和键角。
表6提供了在不同pH下{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型和C型的溶解度。可以总结的是，在室温下X型相对C型具有较高的溶解度。
本发明详述
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸为具有2.9和9.3pKa值的两性离子分子。该化合物的盐在pH在两个pKa值之间的制剂中不稳定，因此一直在寻求该两性离子形式的稳定晶型。尽管已找到许多{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的亚稳定形式或溶剂化物，但目前只鉴别出两种稳定多晶型(C型和X型)。此两种形式对映性关联。
目前认为，如上所述的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型在环境温度下代表稳定的多晶型，所述多晶型为非溶剂化的且无水的。
一些方法已用于定性固体药物中的多晶型(H.G.Brittain(ed.)Polymorphism in Pharmaceutical Solids.Marcel Dekker，Inc.，纽约，1999，pp.227-278)。已证实偏光显微镜和热显微镜为有用的设备。热分析法(例如例如差式扫描量热仪(DSC)和热重分析仪(TGA))可以用于获得更多的信息(包括位相改变)以及用于推断每个分离形式为溶剂化物还是无水物。鉴于多晶型取决于在不同温度和压力范围内的稳定性可分为单变性和双变性两类，这些热方法可以用于区分双变和单变系。
通常可以用融解热区分单变性和双变性。吸热多晶过渡(endothermicpolymorphic transition)表示双变性，而放热过渡(exothermic transition)表示单变性。如上文所述，除差示扫描量热(DSC)法外，还有一些有效的方法定性多晶型和区分多晶型。
结晶法为纯化化合物和由化合物获得所需晶体的已知技术。然而，已知多晶型的结晶受许多因素影响且所述因素为未知的，并且多晶型的操作因素和结晶特性间的定量关系尚不能清晰地理解。
多晶型的结晶过程包括竞争成核、生长和由亚稳定到稳定形式的转变。为了有选择地结晶多晶型，在结晶过程中的每个基本步骤的原理与操作条件和关键控制因素的关系都需要非常清楚[Crystal Growth&Design，2004，Vol.4，No.6，1153-1159]。
已证实晶体的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸很难获得。其中一个困难为由于其非晶型具有高玻璃转化温度(显著高于室温)所导致的相对稳定性所致。因此，如果试图过快沉淀{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸，则通常会获得非晶型产物。
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸还结晶为许多亚稳定形式或溶剂化物。在许多情况下，由溶剂沉淀出的固体物质常为溶剂化物。
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型可以由在适宜溶剂(例如C1-C6直链或支链烷基醇，如甲醇)中的空白过滤溶液结晶获得，所述方法不添加晶种从而使得X型相对于其它{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶型更易于大规模制备。
此外，还发现{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸可以适宜地由在C1-C6烷基醇溶液中的C1-C6烷基酯用碱性氢氧化物(例如氢氧化钠)皂化制备。还发现{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的X型可以便利地经浓缩、pH调整(例如采用50％乙酸)以及采用水稀释由皂化混合物结晶获得，所述过程开始X型的结晶。
在另一方面中，本发明涉及如本文定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型，所述晶型具有至少80％的多晶纯度，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在另一方面中，本发明涉及如本文定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸分离的X型，所述晶型具有至少80％的结晶度，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。
在另一方面中，本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型混合物或组合物，包括{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的假多晶型，含有如本文定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型，例如，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一多晶型的混合物。
本发明优选的X型具有有利于该化合物制备的物理性质，尤其是该具体的多晶型不需要用X型晶体种晶即可分离出其纯形式。此外，X型由于其与其它{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的固体形式互换的稳定性，所以同样适于该化合物剂型的长时间储存，所述其它固体形式尤其与X型具有不同的密度和晶体习性。固体剂型(例如片剂)的API的多晶互换可能导致片剂上裂缝的形成。
固体剂型的多晶型互换非常成问题，因此如果可能应极力避免，这可以由使用稳定多晶型X实现。这一方法已通过稳定性测试验证，因此多晶C型、X型和X+C的多晶型混合物于60℃下、60℃/75％相对湿度中以及80℃/75％相对湿度中通过4星期的应力稳定性测试，无任何固态相变。
因此，在另一实施方案中，本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸分离的X型，其在于60℃、60℃/75％相对湿度以及80℃/75％相对湿度的4星期应力稳定性试验中没有发生任何固态相变。
在另一实施方案中，本发明涉及如本文所定义的、用于治疗的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一稳定晶体多晶型的混合物。
在一个具体实施方案中，本发明涉及如本文所定义的、用于治疗的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型的混合物，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型的混合物。
在另一方面中，本发明涉及含有如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体X型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的另一稳定晶体多晶型的混合物，以及可药用的赋形剂或载体的药用组合物。
在一个具体实施方案中，本发明涉及含有如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型的混合物，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型的混合物，以及可药用的赋形剂或载体的药用组合物。
在一个具体实施方案中，本发明提供了如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型或非晶型的混合物，其用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学的疾病和病症，例如甲状旁腺功能亢进症。
在另一具体实施方案中，本发明提供了如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型的混合物，其用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学的疾病和病症，例如甲状旁腺功能亢进症。
在另一实施方案中，本发明涉及如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的优选X型或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学的疾病和病症，例如甲状旁腺功能亢进症。
在另一实施方案中，本发明涉及含有如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的优选X型，或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体C型的混合物，以及可药用的赋形剂或载体的药用组合物。
本发明还提供了预防、治疗或改善以下病症的方法：甲状旁腺癌、甲状旁腺瘤、初级甲状旁腺增生、心脏或肾脏或肠胃功能紊乱、中枢神经***疾病、慢性肾衰竭、慢性肾病、足状突细胞相关疾病、初级甲状旁腺功能亢进症、继发性甲状旁腺功能亢进症、三发性甲状旁腺功能亢进症、贫血症、心血管疾病、纤维性骨炎、无力性骨病、骨质疏松、类固醇诱发型骨质疏松症、老年性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症、骨软化症和相关骨类疾病、肾脏移植后骨质流失、肠胃疾病、内分泌和神经退化疾病、癌症、阿尔兹海默症、高钙血症或肾性骨病变，所述方法包括给予所需患者有效量的如本文所定义的本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型或其与{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体C型的混合物，任选与活性维他命D甾醇或维他命D衍生物一起或作为补充物给予，或与磷酸盐结合剂、***、降钙素或二磷酸盐一起或作为补充物给予，所述衍生物例如1-α-羟基胆钙化固醇、麦角钙化甾醇、胆钙化甾醇、25-羟基胆钙化甾醇、1-α-25-二羟基胆钙化甾醇。
因此，本发明优选的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型为晶体X型，其可以通过X-射线粉末(XRPD)衍射法(图2b)、衰减全反射-傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱(图6b)、差式扫描量热仪(DSC)曲线(图4b)、固态NMR光谱(SS-NMR)(图8b)、如表1所定义的单晶参数以及通过单晶X-射线晶体照像术(XRC)获得的晶体结构(式2)鉴定。
另一{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的具体多晶型为晶体C型，其可以通过X-射线粉末(XRPD)衍射法(图2a)、衰减全反射-傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱(图6a)、差式扫描量热仪(DSC)曲线(图4a)、固态NMR光谱(SS-NMR)(图8a)、如表1所定义的单晶参数以及通过单晶X-射线晶体照像术(XRC)获得的晶体结构(式1)鉴定。
如上文所述，本文所公开的物质的晶体组合物可由无定形的(即非晶体){4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸制备。无定形的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的制备在WO 2009/065406中公开，其在本文中作为参考引用。
形成{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶体X型的具体方法包括将非晶型化合物溶于干燥溶剂或溶剂混合物中。优选的溶剂包括C1-C6直链或支链烷基醇类，例如甲醇和乙醇。
优选的方法：加热溶剂，溶解非晶型化合物至大约饱和，并且在所得溶液冷却至其全部溶解量的化合物不再溶于溶剂的温度下过滤，在所述温度点时结晶开始。随后结晶继续，任选冷却悬浮液，直至结晶完成。任选在高温下于真空中，经过滤和干燥分离晶体。
另一形成{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的两步骤一锅法的具体方法包括将所述化合物的C1-C6烷基酯(例如甲基或乙基酯)溶解于C1-C6烷基醇(例如乙醇)中，随后加入至少一摩尔当量的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠)，并且持续搅拌反应混合物一段时间(例如过夜)以水解烷基酯基团。
通过浓缩水解混合物，接着采用适宜的酸(例如磷酸、盐酸或乙酸)调整pH值至5.3，然后经水稀释，开始沉淀晶体X型。随后使结晶继续，任选冷却悬浮液，直至结晶完成。任选在高温下于真空中，经过滤、洗涤和干燥分离晶体。
因此，在本发明单独的实施方案中提供了制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的方法，其包括：
a.优选通过加热将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型溶于干燥溶剂或溶剂混合物中，直至溶解约等于饱和的量，
b.在所得溶液冷却至其溶解的总量的化合物不再溶于溶剂的温度下过滤，在所述温度点时结晶开始，
c.使结晶继续直至结晶完成，
d.冷却所得晶体悬浮液，经过滤和干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行；
或者：
1.将化合物{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯溶解于C1-C6烷基醇(例如甲醇或乙醇)中，随后加入至少一摩尔当量的碱性氢氧化物(例如氢氧化钠)，
2.优选在室温下，持续搅拌反应混合物一段时间(例如过夜)，
3.在真空中浓缩反应混合物至约一半的体积，接着加入水至约原始体积，
4.采用50％乙酸调整pH至约5.3，并且任选在冷却下搅拌所得混合物数小时，搅拌期间产物缓慢结晶，
5.通过过滤、经水洗涤以及干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行。
在一个具体实施方案中，制备{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶体X型的过程在选自C1-C6直链或支链烷基醇类(例如甲醇)的溶剂中进行。
药用制剂和治疗方法
用于治疗时，本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型通常为药用组合物的形式。因此，本发明涉及用于兽类(包括哺乳动物，例如马、牛、羊、猪、狗和猫)及人类医用的药用组合物，其含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型，以及任选一或多个其它治疗活性化合物，以及可药用的赋形剂或载体。所述赋形剂从与其它组合物成分兼容的意义上说必须为“可接受的”并且对于接受者为无毒的。
便利地，其活性成分的含量为基于制剂重量计的10-3000ppm，例如15-2800ppm，例如20-2500ppm，例如25-2400ppm或30-1000ppm。
本发明的药用组合物可以为单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、安瓿、栓剂或肠胃外的溶剂或悬浮液；用于口服的、肠胃外的、眼的、透皮的、关节内的、局部的、肺的、鼻的、颊的或直肠的给药，或用于肾脏学的适宜化合物制剂的任何其它方式，且与公认的实践(例如那些在Remington：The Science and Practice ofPharmacy，21st ed.，2005，Lippincott Williams&Wilkins中所述的)相符。在本发明组合物中，活性成分的量可以为组合物重量的10-3000ppm，例如15-2800ppm，例如20-2500ppm，例如25-24000ppm或30-1000ppm。
以片剂或胶囊形式用于口服给药时，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型可以适当地与口服无毒的可药用的载体(例如乙醇、甘油、水等)结合给药。此外，适当时可以向混合物中加入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和着色剂。适宜的粘合剂包括例如：乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、***树胶、黄芪胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包括例如，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。胶囊的赋形剂还包括聚乙二醇或脂质。
用于制备例如片剂的固体组合物时，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型与一或多个例如如上所述的赋形剂以及与例如水的其它制药稀释剂混合，以制备含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸均质混合物的固体预制剂组合物。术语“均质的”指{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型均匀地分散在组合物中使得组合物可以容易地被细分成同等有效的单位剂量形式(例如片剂或胶囊)。接着所述预制剂组合物可以再细分为含有约0.01-0.1mg的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的单位剂量形式。
{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的单位剂量形式可以一天内一次或适当间隔多次给药，给药频率取决于患者的状况并且与执业医生的处方一致。便利地，制剂的单位剂量含有0.005mg-0.5mg{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型。
本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的适宜剂量取决于患者的年龄和身体状况、需治疗的疾病的严重程度以及执业医师已知的其它因素。{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型可以根据不同的给药方案(例如每日或每周间隔)口服地、肠胃外地或局部地给药。通常来讲，单次量的范围为0.0001-0.001mg/kg体重。{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型可以以大丸剂的形式(即，一整天的剂量只给药一次)或以分割的形式每天两次或多次给药。
如果治疗方法包括给予另一治疗活性化合物，那么所述化合物的有效剂量推荐查阅Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，9th Ed.，J.G.Hardman和L.E.Limbird(Eds.)，McGraw-Hill1995。本发明的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型与一或多个其它活性化合物一起的给药可以为同时给药或者为顺序给药。
用于口服或肠胃外给药的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的液体制剂包括例如，水溶液、糖浆、水或油悬浮液以及与可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)形成的乳剂。用于水性悬浮液的适宜的分散或悬浮剂包括合成的或天然的胶，例如黄芪胶、藻酸盐、***胶、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。
用于肠胃外的给药(例如肌肉内的、腹膜内的、皮下的或静脉内的注射或输注)时，药用组合物优选含有溶于适当的可药用溶剂的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型。用于肠胃外给药时，本发明的组合物可能含有无菌的水或非水溶剂，尤其是水、等张盐水、等张葡萄糖溶液、缓冲液或其它便利地用于治疗活性物质肠胃外给药的溶剂。该组合物可以通过例如以下方式除菌或灭菌：经细菌保留过滤器过滤、向组合物中加入灭菌试剂、辐射组合物或加热组合物。或者，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型可以作为无菌的固体制剂(例如冷冻干燥的粉末)提供，该剂型在使用前溶于无菌溶剂。
预期用于肠胃外给药的组合物还可含有常用的添加剂，例如稳定剂、缓冲剂或防腐剂(例如抗氧剂，如羟基苯甲酸甲基酯等)。
用于直肠给药的组合物可以为含有{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型以及例如可可脂的载体的栓剂的形式或为灌肠剂的形式。
适宜关节内给药的组合物可以为{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的无菌液体制剂形式，其可为微晶，例如为微晶的水悬浮液的形式。脂质体制剂或生物可降解聚合物***也可在关节内和眼部给药时用于提供活性成分。
适用于局部给药的组合物包括眼部治疗，其包括流体或半流体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶、涂剂(applicants)、水包油或油包水乳剂(例如霜剂、软膏或糊剂)或溶液或悬浮液(例如滴剂)。用于局部给药时，{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型通常可以以组合物重量的0.01-20％(例如0.1％-约10％)的量给药，但也可以以至多约组合物50％的量给药。
用于眼部给药的组合物可优选再添加环糊精。
适用于鼻部或口腔前庭或吸入式给药的组合物包括粉末的、自行推进的和喷射的制剂，例如气雾剂和喷雾器。该组合物可含有约组合物重量0.01-20％(例如2％)的量的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型。
该组合物还可以含有一或多个常规用于治疗与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症的其它活性成分，所述疾病或病症为例如甲状旁腺功能亢进症。
本发明的另一实施方案包括{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型作为药物的用途。
本发明通过以下非限定性实施例举例说明。
实验
设备
X-射线粉末衍射法(XRPD)：衍射图由常规配置有传播几何且装备PIXcel检测器的PANalytical的X’pert PRO MPD衍射仪获得。采用CuKα
Figure BDA00002598042000211
放射源和40KV、45mA发电机功率在3-30°连续进行2θ扫描。其采用0.0070°/步的2θ步幅以及148.92s的步时。将样品轻柔地平铺在96-孔板上用于传播测定。在X方向上前后移动该孔板，且所有实验步骤在室温下进行。
单晶X-射线衍射(XRC)：采用备有CCD平面检测器的Bruker SMARTApex衍射仪(温度：120(2)K；Mo Ka射线
Figure BDA00002598042000212
数据收集方法：ω/2q扫描)收集数据。更多细节参见实施例4。采用以下程序鉴定结构：SHELXS97(Sheldrick，1990)；采用以下程序修正结构：SHELXL97(Sheldrick，1997)。
ATR-FTIR光谱分析法(衰减全反射傅立叶变换红外光谱分析法)：采用的Bruker的FTIR仪器、Equinox 55或Tensor 27记录光谱，所述仪器备有SPECAC的GoldenGate ATR单位，并采用3cm-1的光谱分辨率。
差式扫描量热仪(DSC)：采用Perkin Elmer DSC8500***进行DSC实验。采用约0.5-3mg样本用于测定。采用铝锅分析，并用手施加压力以密封，且将铝锅每个部分推挤到一起。在20℃/min的速率下将温度从-60升至270℃。采用氮作为净化气体并在20mL/min速率下净化。
热失重分析法(TGA)：采用Perkin Elmer Pyris 1TGA仪器进行TGA实验。将约10-20mg样品装入陶瓷盘中以测定。在10℃/min的速率下将温度由25升至350℃。采用氮作为净化气体并在40mL/min速率下净化。
固态磁核共振(SS NMR)：在固态NMR光谱仪仪器中心(奥胡斯大学)获得13C固态NMR光谱。采用7.04T磁场强度在75.42MHz下操作VarianUnity-INOVA NMR光谱仪测定13C。采用5mm的具有5.0kHz旋转频率的自制CP/MAS TLT探针。采用标准交叉极化脉冲序列获得13C光谱，其采用1.6ms接触时间、4sec松弛延期、10μsec停歇时间、50kHz谱宽以及环境温度。采用95kHz的去耦磁场强度进行质子的去耦。5mm Si3N4转子具有110μl的样品体积并且含有大约100mg物质。经补零(32K实点)、指数乘法和10Hz的谱线增宽处理光谱。光谱参考以TMS作外标(externalsample)。
本申请包括权利要求中给出的光谱特征的误差范围可能或多或少取决于光谱领域的技术人员已知的因素，并且可能例如取决于样品的制备，比如颗粒大小的分布，或者当晶型为制剂的一部分时，还取决于制剂的组成，并且还取决于设备波动等因素。
±5的误差范围包括但不限于以下变化：±5、±4、±3、±2、±1、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1；±3的误差范围包括但不限于以下变化：±3、±2、±1、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1；±1的误差范围包括但不限于以下变化：±0.9、±0.8、±0.7、±0.6、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2和±0.1；和±0.2的误差范围包括但不限于以下变化：±0.2、±0.15、±0.1、±0.09、±0.08、±0.07、±0.06、±0.05、±0.04、±0.03、±0.02和±0.01。
定性
除上文所述的XRPD、XRC、DSC、ATR-FTIR和SS NMR的定性分析法外，还测定了{4-[(1R，3S)-3-(R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸C型和X型的溶解度随pH在MeOH中的变化。可以看出，在环境温度下，X型的溶解度高于C型(参见表6)。
应力稳定性实验
在不同温度和相对湿度条件下测试了多晶C型、X型以及两种多晶型C+X的混合物的固态相变的迹象。应力稳定性试验在以下三种条件下进行：60℃、60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度，且样品分别在1、2和4周后分析，即7、14和28天后。
在每种情况下测试含有50-100mg{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的1.8ml琥珀螺口瓶(27267-U，Supelco)。在60℃下测试的小瓶采用PTFE衬的(lined)黑色聚丙烯固体盖(27416、Supelco)封闭且放置于恒温加热箱中。在60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度下测试的小瓶不封口放置于含有饱和的NaCl溶液的干燥器中。接着将干燥器放置于恒温加热箱中。
1、2和4周后分析样品的
1.外观
2.HPLC测定和杂质
3.多晶特征
经过60℃、60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度情况下的4周应力稳定性试验的所有测试样品都没有发生任何固态相变。
制备实施例
实施例1：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸多晶型的制备。
步骤1：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙基酯
Figure BDA00002598042000231
将[4-((1R)-3-氧代-环戊基)-苯氧基]-乙酸乙基酯(参见WO 2009/065406)(40.0g，153mmol)和(R)(+)-1-萘-1-基-乙基胺(28.7g、168mmol)悬浮于乙腈(1.4l)和浓乙酸(87.2ml)中。于室温下搅拌该澄清橙色溶液1小时，接着用30分钟分批加入NaBH(OAc)3(51.7g，244mmol)。24小时后HPLC显示剩余12％原料，再加入NaBH(OAc)3，但仍有原料剩余。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到浅棕色油状物。粗品产物经含有己烷、乙酸乙酯、异丙醇和三乙胺(79∶19∶1.5∶0.5)混合物的柱色谱层析纯化，得到所需非对映异构体。产量：5.9g。HPLC纯度＞96％。
HPLC条件：流速＝0.8；柱：Ascentis(R)Express C18；洗脱液：50％0.025M乙酸，50％乙腈pH＝5,5。
步骤2：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙基酯皂化得到{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸
Figure BDA00002598042000241
将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙基酯(0.214g，0,51mmol)加入甲醇(2.35ml)和水(0.78ml)的混合液中。向该奶白色混合物中加入2N LiOH(2.05ml，4,1mmol)水溶液。于室温下搅拌约10分钟后，反应混合物变为澄清浅黄色溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜。20小时后，在真空中稍微浓缩该溶液，再加入5ml水。加入4N HCl(2.4ml)并剧烈搅拌以沉淀出产物。经2N LiOH水溶液调整pH至5。过滤收集沉淀物，得到粗品多晶型{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]苯氧基}-乙酸。产量：0.19g(95％)。
实施例2：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的结晶。
将40mg多晶型化合物(上述实施例1)放置于微波炉的反应瓶中，并在使用热风枪加热过程中缓慢加入1mL MeOH直至所有物质溶解。采用0.45μm注射器式滤器(使用前将滤器加热至50℃)过滤所得热溶液，接着将其放置于5℃下缓慢形成晶体X型。
实施例3：直接由皂化的反应混合物结晶{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的两步骤一锅法。
将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸乙基酯(20g，47.9mmol)溶解于乙醇(160ml)中。加入2N氢氧化钠(160ml)水溶液并于室温下搅拌溶液过夜。在真空中将所得溶液浓缩至约1/2体积并加入水(130ml)。采用50％乙酸将pH调整至约5.3。于室温下缓慢搅拌数小时，在此期间产物结晶，过滤反应混合物，经水洗涤并在真空中干燥两天。产量：17g。
实施例4：{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸X型的XRC单晶结构。
测定在缓慢蒸发情况下由稀释的MeOH溶液结晶获得的典型晶体，于120K使用Bruker Smart衍射仪收集数据集。获得晶体结构溶液，并采用SHELXTL-97***进行修正。参见Sheldrick，G.M.，1990和1997。
包括在固定理想位置上的氢原子。最小二乘法修正的最后循环计算的移位对应的标准偏差小于0.1，且最终R指数为7.87％。最终Fourier差值显示没有缺少的或错位的电子密度。
晶体细节由以上表1提供。关于单晶结构测定的实验细节由表2提供。选定的原子坐标、等效同位素置换参数和位置占用因子如表3提供。键长和键角如表4和表5提供。
实施例5：溶解度测定
于25℃下在0.1N HCl(pH 1.0)和Sorensen磷酸盐缓冲液中测定C型和X型水溶液的溶解度随pH(2.0，4.0，6.0和8.0)的变化。对于每个pH值，进行两次独立测定。采用闪烁计数瓶称量出C型或X型(pH 1时用11mg，pH 2-8时用4mg)，加入4ml 0.1N HCl或缓冲液。于25℃下震摇小瓶24小时。24小时后，检测出小瓶中仍含有未溶解的物质。采用0.45μm滤膜过滤悬浮液，先用app.0.5ml滤液饱和。稀释所得滤液，并采用HPLCVs.标准曲线分析。结果在表6中列出，从中可以得出结论，于室温下X型的溶解度高于C型。

Claims (20)

1.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。
2.根据权利要求1的晶型，该晶型属于具有单胞参数
Figure FDA00002598041900012
和
Figure FDA00002598041900013
的正交晶系空间群P212121。
3.根据权利要求1的晶型，该晶型分别在大约下列位置具有以2θ表示的X-射线粉末衍射图像的特征峰：8.0、11.3、11.4、15.0、18.2和/或21.5(±0.05度)(下划线为首要特征峰)。
4.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图2b所示的X-射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1的晶型，该晶型具有在约255℃(±2℃)时开始的差式扫描量热曲线。
6.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图4b所示的差式扫描量热曲线。
7.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图8b所示的固态NMR光谱。
8.根据权利要求1的晶型，该晶型在60℃、60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度下进行4周的应力稳定性试验时没有发生任何固态相变。
9.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图6b所示的衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱。
10.根据权利要求1的晶型，该晶型的特征还在于ATR-FTIR光谱分别在下列位置显示衰减全反射峰：约1409，1113、1061、939、841和/或701(±3cm-1)(下划线为首要峰)。
11.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上与表2所示相同的XRC单晶参数。
12.根据权利要求11的晶型，该晶型含有如前表3所示的在与原单胞相对的原子位置上的原子，或如前表4所示的键长，或如前表5所示的键角。
13.根据权利要求11的晶型，该晶型具有下面式2所示的XRC单晶结构
Figure FDA00002598041900021
式2。
14.根据权利要求1-13中任一项的晶型，该晶型作为药物使用。
15.根据权利要求1-13中任一项的晶型，该晶型用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症。
16.用于治疗、预防或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症的根据权利要求1-13中任一项的晶型。
17.根据权利要求1-13中任一项的晶型在制备用于预防、治疗或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症例如甲状旁腺功能亢进症的药物中的用途。
18.药用组合物，该药用组合物含有根据权利要求1-13中任一项的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型和可药用的载体或赋形剂。
19.用于预防、治疗或改善以下疾病的方法：甲状旁腺癌；甲状旁腺瘤；初级甲状旁腺增生；心脏、肾脏或肠胃功能紊乱；中枢神经***疾病；慢性肾衰竭；慢性肾病；足状突细胞相关疾病；初级甲状旁腺功能亢进症；继发性甲状旁腺功能亢进症；三发性甲状旁腺功能亢进症；贫血症；心血管疾病；纤维性骨炎；无力性骨病；骨质疏松；类固醇诱发型骨质疏松症；老年性骨质疏松症；绝经后骨质疏松症；骨软化症和相关骨类疾病；肾脏移植后骨质流失；肠胃疾病；内分泌和神经退行性疾病；癌症；阿尔兹海默症；高钙血症或肾性骨病变，所述方法包括给予所需患者有效量的权利要求1-13中任一项的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型，任选与活性维他命D甾醇或维他命D衍生物一起或作为补充物给予，或与磷酸盐结合剂、***、降钙素或二磷酸盐一起或作为补充物给予，所述维他命D衍生物为例如1-α-羟基胆钙化固醇、麦角钙化甾醇、胆钙化甾醇、25-羟基胆钙化甾醇、1-α-25-二羟基胆钙化甾醇。
20.制备如本文所定义的已知为X型的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶型的方法，所述方法包括以下步骤：
a.优选通过加热将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型溶解于干燥溶剂或溶剂混合物中，直至约等于饱和的量溶解，
b.在所得溶液冷却至这样一个温度点前过滤化合物，即在所述温度点溶解的总量的化合物不再溶于溶剂，在所述温度点结晶开始，
c.使结晶继续直至结晶完成，
d.冷却所得晶体悬浮液，通过过滤分离晶体产物并干燥，该过程任选在真空中于高温下进行；
或者：
(1).将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯溶解于C1-C6烷基醇例如甲醇或乙醇中，随后加入至少一摩尔当量的碱性氢氧化物例如氢氧化钠水溶液，
(2).优选在室温下，持续搅拌反应混合物一段时间，例如过夜，
(3).在真空中浓缩反应混合物至约一半的体积，接着加入水至约原体积，
(4).采用50％乙酸调整pH至约5.3，并且搅拌所得混合物数小时，该操作任选在冷却下进行，搅拌期间产物缓慢结晶，
(5).通过过滤、经水洗涤以及干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行。
CN2011800297120A 2010-06-30 2011-06-24 钙敏感受体激动化合物的新多晶型 Pending CN102958908A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36032010P 2010-06-30 2010-06-30
US61/360,320 2010-06-30
PCT/DK2011/000071 WO2012000499A1 (en) 2010-06-30 2011-06-24 New polymorphic form of a calcimimetic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102958908A true CN102958908A (zh) 2013-03-06

Family

ID=44462090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800297120A Pending CN102958908A (zh) 2010-06-30 2011-06-24 钙敏感受体激动化合物的新多晶型

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8946474B2 (zh)
EP (1) EP2588444A1 (zh)
JP (1) JP5968881B2 (zh)
CN (1) CN102958908A (zh)
RU (1) RU2599788C2 (zh)
WO (1) WO2012000499A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102958907A (zh) * 2010-06-30 2013-03-06 利奥制药有限公司 钙敏感受体激动化合物的新多晶型
WO2019124411A1 (ja) 2017-12-20 2019-06-27 Ｅａファーマ株式会社 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症の予防または治療用医薬組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1131202C (zh) * 1996-07-08 2003-12-17 麒麟麦酒株式会社 钙受体活性化合物
WO2009065406A2 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Leo Pharma A/S Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases
WO2010021351A1 (ja) * 2008-08-22 2010-02-25 第一三共株式会社 シクロアルキルアミン誘導体
WO2010038895A1 (ja) * 2008-10-03 2010-04-08 味の素株式会社 ＣａＳＲアゴニスト

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2173747C (en) 1991-08-23 2006-05-23 Edward F. Nemeth Calcium receptor-active arylalkyl amines
US6001884A (en) 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ATE312347T1 (de) 1991-08-23 2005-12-15 Nps Pharma Inc Screening-verfahren für kalzium-rezeptor aktive verbindungen
ATE267009T1 (de) 1993-02-23 2004-06-15 Brigham & Womens Hospital Calciumrezeptoraktive moleküle
DE122005000033I2 (de) 1994-10-21 2006-11-23 Nps Pharma Inc Kalzium-Receptor aktive Verbindungen
KR100483635B1 (ko) * 1995-10-26 2005-12-21 미쯔비시 도꾜 세이야꾸 가부시끼가이샤 β3작동약으로서유용한페닐에탄올아민화합물,그의제법및그의제조에서의중간체
PT907631E (pt) 1996-05-01 2003-10-31 Nps Pharma Inc Compostos inorganicos activos como receptores de ioes
JP2002527414A (ja) 1998-10-14 2002-08-27 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド １，２−ジ置換シクロプロパン
EP1192133B1 (en) * 1999-06-11 2006-11-02 Merck & Co., Inc. N-cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
FR2800735B1 (fr) 1999-11-09 2002-02-01 Centre Nat Rech Scient Nouvelles aralkyle-1,2-diamines possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
DE60016039T2 (de) * 1999-12-22 2005-08-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren und verbindungen für die hemmung von mrp1
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7105537B2 (en) 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
US7459460B2 (en) 2003-05-28 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Trisubstituted heteroaromatic compounds as calcium sensing receptor modulators
WO2005065050A2 (ja) 2003-12-25 2005-07-21 Asahi Kasei Pharma Corporation ２環化合物
JP4629036B2 (ja) 2004-05-28 2011-02-09 田辺三菱製薬株式会社 アリールアルキルアミン化合物及びその製法
CN102958907A (zh) * 2010-06-30 2013-03-06 利奥制药有限公司 钙敏感受体激动化合物的新多晶型

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1131202C (zh) * 1996-07-08 2003-12-17 麒麟麦酒株式会社 钙受体活性化合物
WO2009065406A2 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Leo Pharma A/S Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases
WO2010021351A1 (ja) * 2008-08-22 2010-02-25 第一三共株式会社 シクロアルキルアミン誘導体
WO2010038895A1 (ja) * 2008-10-03 2010-04-08 味の素株式会社 ＣａＳＲアゴニスト

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MINO R.CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", 《DESIGN OF ORGANIC SOLIDS TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY》, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 163 - 208 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013103768A (ru) 2014-08-10
US8946474B2 (en) 2015-02-03
WO2012000499A1 (en) 2012-01-05
JP2013531662A (ja) 2013-08-08
US20130143846A1 (en) 2013-06-06
JP5968881B2 (ja) 2016-08-10
EP2588444A1 (en) 2013-05-08
RU2599788C2 (ru) 2016-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6239977B2 (ja) 肥満治療用の医薬組成物
CN102757397A (zh) 合成cetp抑制剂的方法
US9518059B2 (en) Inhibitor crystalline form and preparation method and use thereof
JP2021530456A (ja) ２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリルの固体形態
CN110049980A (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的盐、其富马酸盐i晶型及制备方法
CN108727347A (zh) 一种阿片样物质受体(mor)激动剂的晶型及其制备方法
CN105524033A (zh) 达格列净的富马酸共晶体、其制备方法及药物组合物
CN102958908A (zh) 钙敏感受体激动化合物的新多晶型
CN102958907A (zh) 钙敏感受体激动化合物的新多晶型
WO2023059610A1 (en) Crystalline forms and processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
CN101932549A (zh) 制备西那卡塞盐酸盐的改进方法
CN107698496A (zh) 一种邻苯二甲酸与依托考昔形成盐的晶型及其制备方法
CN103058953B (zh) 用于治疗神经疾病的四氢苯并噻唑衍生物
Zhang et al. A drug–drug cocrystal and a co-amorphous form, prepared from honokiol and ligustrazine, inspired by Chinese patent medicine
US7981936B2 (en) Crystalline ACAT inhibitor
CN112174895B (zh) 一种雄性激素受体抑制剂的晶型及其制备方法
US20150141506A1 (en) Indane dimers for use in the treatment of autoimmune inflammatory disease
CN109963846A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
EP2212338B1 (en) Polymorphic forms of ibandronate sodium and processes for preparation thereof
CN109206407A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
CN114621083A (zh) 一种抗组胺药物盐酸非索非那定杂质及其合成方法和应用
CN109983018A (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法
WO2011132075A2 (en) A hydrate of a cyclohexanamine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130306