CN102946870A - 包含氢***酮和纳洛酮的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及延长释放药物剂型、其制造以及所述剂型用于向人施用的用途。
Description
技术领域
本发明涉及包含氢***酮或其可药用盐以及纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物剂型(prolonged release pharmaceutical dosage form)、其制造以及所述剂型用于向人施用的用途。
背景技术
延长释放的药物剂型是医生的工具库中用于治疗疾病的重要工具。与立即释放药物剂型(immediate release pharmaceutical dosage form)相比，延长释放药物剂型通常所带来的常规益处之一包括因降低施用频率而提高患者的顺应性，。
有多种技术可用于获得延长释放剂型。可通过所谓的延长释放基质***、延长释放包衣(prolonged release coating)、渗透剂型、多层剂型等来表现延长释放特性。
当开发延长释放制剂时，通常必需相对于所涉药物活性剂的物化特性和生理性特性来选择各自的制剂技术(formulation technology)。对于制剂专家来说，这意味着大量的工作。当剂型包含例如阿片样激动剂(理论上其可被滥用，即不用于药用目的)的药物活性剂时，这将会甚至更多。
因此，存在对包含阿片样镇痛药作为药物活性剂之药物剂型的持续兴趣，所述剂型提供延长释放特性并且摧毁(account for)阿片样物质被滥用的潜力。
发明概述
本发明的一个目的是提供延长释放药物剂型及其制造方法。
通过随后的说明，这些以及其他目的将变得显而易见，通过独立权利要求的主题来实现所述目的。从属权利要求提及一些优选的实施方案。
从某种程度上来说，本发明是基于发现了可产生组合了多种有益方面的包含氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的延长释放药物剂型。所述有益方面包括稳定性、醇耐受性(alcoholtolerance)、抗干扰性(tamper resistance)等。
第一方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)所述药物组合物提供醇抗性(alcohol resistance)。
第二方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以范围为约2∶1至约1∶3(优选约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3)的重量比存在于所述药物组合物中。
在该第二方面的一个实施方案中，所述组合物可包含延长释放基质和/或延长释放包衣。
第三方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在强化条件(stressed condition)下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
第四方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于2.0％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
第五方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)所述延长释放药物组合物是经热处理的。
在第五方面的第一变化形式中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，
c)其中将所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并从而形成延长释放基质；以及
d)其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
在该第五方面的第二变化形式中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；
c)其中将所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并从而形成延长释放基质；以及
d)其中所述延长释放药物组合物是经热处理的；
e)其中以置于所述延长释放基质上的延长释放包衣的形式应用至少一种延长释放材料；以及
f)其中任选地将所述组合物固化。
所述延长释放包衣既可置于每种延长释放基质上(如果以多颗粒剂(multiparticulate)(例如颗粒(granule))的形式制造所述延长释放基质)，也可置于包含所述延长释放基质的制剂上(如果例如将延长释放基质多颗粒(例如颗粒)压制成片剂)。所述包衣随后将被置于整体式(monolithic)制剂上。
在本发明的该第五方面及其第一和第二变化形式的第一个实施方案中，氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3的重量比存在于所述药物组合物中。
作为该第一实施方案的补充或替代，本发明该第五方面及其第一和第二变化形式的第二个实施方案中，所述药物组合物可以是醇抗性的。
作为该第一或第二实施方案的补充或替代，在本发明该第五方面及其第一和第二变化形式的第三个实施方案中，在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
作为该第一、第二或第三实施方案的补充或替代，在本发明该第五方面及其第一和第二变化形式的第四个实施方案中，在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于3.0％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
本发明还涉及经口延长释放药物组合物的制造方法，其至少包括以下步骤：
a)生产颗粒，所述颗粒包含：至少一种延长释放材料、至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，
b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)之颗粒；
c)任选地对步骤a)或步骤b)的所述颗粒进行压制以获得片剂形式的经口延长释放药物组合物，
d)任选地对步骤c)的所述经压制颗粒进行热处理；
e)任选地将延长释放包衣置于步骤b)的已经热处理的颗粒上或置于步骤c)的已经热处理的经压制颗粒上；
f)任选地将所述组合物固化。
在一个实施方案中，通过湿法制粒或干法制粒来制造步骤a)的颗粒。在另一个实施方案中，通过湿法挤压或熔化挤压来获得所述颗粒。
在一个实施方案中，任选地对所述颗粒进行筛选以选择大小基本均匀的颗粒。例如，可选择平均大小范围为约100μm至约2mm(更优选范围为约100μm至约1mm)的颗粒。
本发明的另一个方面涉及延长释放药物组合物，其可通过根据本发明的方法而获得。
如下文所描述的那样，这样的药物组合物可以是醇抗性的。所述组合物还提供物理和化学的稳定性。
所述药物组合物可用于治疗中度至重度疼痛，尤其是癌症疼痛、神经性疼痛(neuropathic pain)、内脏痛或骨痛。当用于治疗这些类型的疼痛时，所述药物组合物可对仅使用氢***酮或者其可药用盐或衍生物时可产生的副作用(例如，便秘、尿潴留、呼吸抑制和肠功能)产生有益的影响。
发明详述
可在不存在未在本文中具体公开的任何要素、限制的情况下适当地实施以下举例描述的本发明。
将针对具体实施方案并且参照某些附图来描述本发明，但本发明不限于此，而仅受权利要求的限制。除非另外指明，一般以其通常的含义来理解下文中所列出的术语。
其中，本说明书和权利要求中使用的术语“包括/包含(comprising)”不排除其他要素。对于本发明的目的而言，认为术语“由......组成(consisting of)”是术语“包含......(comprising of)”的优选实施方案。如果下文中将一个组定义为包含至少某一数目的实施方案，则这也被理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的一个组。
其中，除非另外具体地指明，没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多介/种。
在本发明的上下文中，术语“约”或“大约”表示本领域技术人员会理解的仍确保所涉特征之技术效果的精确度区间。该术语通常表示偏离所指明数值的±10％，优选±5％。
术语“体外释放”及其语法变化形式以及类似的表达方式是指当根据Ph.Eur.2.9.3第6版所描述的欧洲药典的桨法测试体外释放速率时药物活性剂(例如氢***酮HCl)从药物组合物中释放的释放速率。在500ml或900ml pH 1.2的模拟胃液(simulated gastric fluid，SGF)溶出介质(dissolution medium)中，通常将桨速设定为75或100rpm。在各时间点抽取等份量的溶出介质，通过使用C18柱的HPLC分析，以乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液(70∶70；pH 2.9)洗脱，流速为1.0ml/分钟，在220nm检测。具体地指明本发明的上下文中是否使用不同的测试方法(例如，具有40％(v/v)乙醇的SGF)测定体外释放速率。
溶出液(dissolution liquid)的量和桨设备的转速可取决于受试活性剂的量。例如，可在500ml溶出液中以75rpm测试包含高至16mg氢***酮HCl的药物组合物，但可在900ml溶出液中以100rpm测试更高剂量的强度。
术语“模拟胃液，pH 1.2”是指0.1N HCl，pH 1.2。
在本发明的上下文中，属于“立即释放”或“常规释放”是指药物组合物显示未被特定制剂设计和/或制造方法刻意修饰的活性物质的释放。对于经口剂型，这意味着活性物质的溶出特征谱(dissolution profile)基本上取决于所述活性物质的固有特性。通常情况下，术语“立即释放”或“常规释放”是指在45分钟时体外释放＞75％(按重量计)药物活性剂的药物组合物。
在本发明的上下文中，可互换地使用术语“延长释放”和“控制释放(controlled release)”，其是指药物组合物表现出比通过相同途径施用的常规释放型药物组合物更缓慢的活性剂释放。通过特别的制剂设计和/或制造方法来实现延长或控制释放。通常情况下，术语“延长释放”和“控制释放”是指在45分钟时体外释放≤75％(按重量计)药物活性剂的药物组合物。
可通过不同方式获得延长释放特性，例如通过包衣(其随后被定名为延长释放包衣)、基质(其随后被定名为延长释放基质)或者例如通过药物组合物的渗透结构来获得。
为了获得“延长或控制释放”特性，通常使用已知可延长从包含例如延长释放基质和/或延长释放包衣之剂型中释放的材料。此类“延长或控制释放材料”的典型实例是疏水聚合物(例如乙基纤维素)、亲水聚合物(例如羟丙基纤维素)等。
“延长或控制释放材料”的性质可取决于释放特性是否通过“延长释放基质”或“延长释放包衣”来获得。因此，术语“延长释放材料”描述这两种类型的材料。术语“延长释放基质材料”表示该材料用于获得延长释放基质。类似地，术语“延长释放包衣材料”表示该材料用于获得延长释放包衣。
术语“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”是指包含至少一种延长释放材料或控制释放材料以及至少一种氢***酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的药物组合物。可互换地使用术语“延长释放材料”和“控制释放材料”。在“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”中，使所述“延长释放材料”或“控制释放材料”与药物活性剂合并以形成混合物，所述药物活性剂在延长的时间段(例如，8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)内从所述混合物中释放。
要理解的是，如果药物活性剂的溶出特征谱与立即或常规释放制剂相比有所减缓，则要认为该材料可充当延长或控制释放材料。如果延长或控制释放材料可用于制造延长或控制释放基质，则所述材料将被视为延长或控制释放基质材料。
用于将已经延长或控制的释放调整至特定特征谱的可药用赋形剂(excipient)并不一定被视为延长或控制释放材料。
要理解的是，延长释放基质或控制释放基质不一定仅由药物活性剂和延长或控制释放材料组成。所述延长或控制释放基质还可包含可药用载剂，例如填充剂、润滑剂、助流剂等。
术语“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”是指包含至少一种延长释放材料或控制释放材料以及至少一种氢***酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的药物组合物。可互换地使用术语“延长释放材料”和“控制释放材料”。在“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”中，“延长释放材料”或“控制释放材料”被置于药物活性剂上以形成扩散屏障。除了在延长释放基质制剂中之外，活性剂不与所述延长释放材料紧密地混合，并且所述延长释放包衣不形成其中分布有活性剂的三维结构。如该术语所暗示的那样，所述延长释放材料形成所述活性剂上的层。所述药物活性剂在延长的时间段(例如，8、10、12、14、16、18、20、22或24小时)内从延长释放包衣制剂中释放。
要理解的是，如果药物活性剂的溶出特征谱与立即或常规释放制剂相比有所减缓，则要认为该材料可充当延长或控制释放材料。如果延长或控制释放材料可用于制造延长或控制释放包衣，则所述材料将被视为延长或控制释放包衣材料。
用于将已经延长或控制的释放调整至特定特征谱的可药用赋形剂并不一定被视为延长或控制释放材料。
当提及延长释放包衣置于药物活性剂上时，并不将这解释为意味着这样的包衣将一定被直接层叠在这样的药物活性剂上。当然，如果将药物活性剂层叠在载体(例如nu-pareil珠)上，所述包衣可直接置于其上。但是，所述药物活性剂还可首先嵌入聚合物层或者例如延长释放基质中。随后，所述延长释放包衣可置于例如包含延长释放基质之颗粒上或者例如通过压制由所述颗粒制成的片剂上。
可通过将所述药物活性剂与载体(例如non-pareil珠)组合并且将延长释放包衣置于所述组合上来获得具有控制或延长释放包衣的药物组合物。这样的包衣可由聚合物制成，例如纤维素醚(优选乙基纤维素)、丙烯酸类树脂、其他聚合物及其混合物。这样的控制或延长释放包衣可包含其他赋形剂，例如致孔剂(pore-former)、黏合剂等。
还要理解的是，术语“延长释放基质制剂”或“控制释放基质制剂”不排除具有延长或控制释放基质以及置于所述基质上之另外的延长或控制释放包衣的药物组合物。同样，术语“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”不排除具有置于延长释放基质或控制释放基质上的延长或控制释放包衣的药物组合物。
事实上，本发明在多个实施方案中考虑还包含延长释放包衣的延长释放基质制剂。
可互换地使用术语“延长释放剂型”和“控制释放剂型”，并且其是指本发明药物组合物的施用形式，所述药物组合物包含下述形式的至少一种药物活性剂：即延长释放形式(例如，“延长释放基质制剂”形式、“延长释放包衣制剂形式、其组合或者其他延长释放制剂(例如渗透制剂))。如果延长释放剂型基本上由延长释放基质制剂组成，则可互换地使用术语“延长释放基质制剂”和“延长释放剂型”。这意味着延长释放剂型除所述延长释放基质之外还可包含例如装饰涂层(cosmetic coating)和可药用赋形剂(例如，填充剂、润滑剂等)。
对于一些实施方案，术语“延长释放基质剂型”可表明所述剂型包含延长释放基质作为负责延长释放的唯一结构。然而，这不排除所述剂型可包含下文中所描述的立即释放部分。
对于一些实施方案，术语“延长释放包衣剂型”可表明所述剂型包含延长释放包衣作为负责延长释放的唯一结构。然而，这不排除所述剂型可包含下文中所描述的立即释放部分。
所指出的释放速率经常是指例如整体式片剂(monolithic tablet)或多颗粒剂的制剂。将这样选择释放速率，以使可以每天两次或每天一次(即，每12小时或每24小时)施用药物组合物。一般来说，所述释放的发生通过以下途径来发生：扩散穿过所述延长或控制释放基质和/或包衣、腐蚀所述延长或释放基质和/或包衣或者其组合。
经口固体剂型可采用片剂、颗粒剂、多颗粒剂、小片剂(mini-tablet)等。小片剂是在延长释放基质中包含药物活性剂的剂型，其上任选地置有延长释放包衣。它们呈现厚度为约1mm至约5mm且直径为约1mm至约5mm的圆形。还考虑约1mm至约4mm、约1mm至约3mm以及约2mm的厚度和直径。可将多颗粒剂和/或小片剂填充到例如胶囊中，嵌入其他赋形剂以形成例如片剂或者填充到胶囊中。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的剂型包含具有控制释放包衣的延长释放基质。
术语“热处理”用于热处理延长释放基质制剂的情况中。术语“固化”用于热处理延长释放包衣制剂的情况中，并且是指热对包衣聚结(coalescence)的作用。如果组合物包含延长释放基质和延长释放包衣，术语“热处理”或“经热处理”表明在应用所述延长释放包衣之前所述延长释放基质已被热处理。
根据本发明的药物组合物(尤其是经口剂型的那些)可以是醇抗性的。
术语“醇抗性”及其语法变化形式是指与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2，具有高至0％(v/v)乙醇)中测试体外释放速率相比，使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2，具有高至40％(v/v)乙醇)中测试体外释放速率时，本发明药物组合物体外释放大约相同或更少量药物活性剂的特性。溶出液的量以及桨装置的转速可取决于受试活性剂的量。例如，可在500ml溶出液中以75rpm测试包含高至16mg氢***酮HCl的药物组合物，而可在900ml溶出液中以100rpm测试更高的剂量强度。
可通过使所述制剂经受模拟胃液(SGF)(pH 1.2，具有40％乙醇)来测试对醇提取的抗性。为了获得“500ml模拟胃液(SGF)(pH 1.2，具有40％乙醇)”的典型方式是通过将600ml SGF与420ml 95％乙醇/水(其提供400ml的100％乙醇)混合并取出500ml的混合物。来自95％乙醇的额外20ml水在500ml混合物中对SGF与乙醇的百分比的影响将微乎其微。
为了获得900ml“模拟胃液(SGF)(pH 1.2，具有40％乙醇)”的典型方式是通过将600ml SGF与420ml 95％乙醇/水(其提供400ml的100％乙醇)混合并取出900ml的混合物。来自95％乙醇的额外20ml水在100ml混合物中对SGF与乙醇的百分比的影响将微乎其微。
在某些实施方案中，本发明涉及包含至少两种药物活性剂(即，氢***酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物)并且至少一种延长释放材料合并以形成延长释放基质的延长释放药物组合物；其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(pH 1.2，具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后氢***酮或者其可药用盐或衍生物之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(pH 1.2，具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后氢***酮或者其可药用盐或衍生物之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低，并且其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(pH 1.2，具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后纳洛酮或者其可药用盐或衍生物之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(pH 1.2，具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后纳洛酮或者其可药用盐或衍生物之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。优选地，氢***酮和/或纳洛酮的所述比值为约1∶1或更低，例如1∶1.5或1∶2。
本文中相对于所有方面和实施方案公开的本发明意在包括氢***酮和纳洛酮的任何可药用盐或衍生物。除非另外指明，提及氢***酮和纳洛酮的本发明的任何实施方案也指其盐并且优选其盐酸盐。
可药用盐包括但不限于：无机盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机盐，例如富马酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；以及金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶(picoline)盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等。
氢***酮和纳洛酮的可药用衍生物包括其酯以及经修饰形式，例如氢***酮和纳洛酮的糖基化、聚乙二醇化或羟乙基化(hesylated)形式。
除非特别地指明提及该药物活性剂(例如，使用术语“氢***酮”)仅指游离碱，否则如果下文中提及药物活性剂(例如氢***酮)，这通常还包括提及该药物活性剂之游离碱的可药用盐或衍生物。
可优选使用氢***酮和纳洛酮的盐酸盐。
在一个优选的实施方案中，所述药物剂型包含氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物作为仅有的药物活性剂。
所述药物组合物可包含约1mg至约64mg(例如，约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约48mg或约64mg)盐酸氢***酮或者等摩尔量的任何其他可药用盐或衍生物(包括但不限于水合物和溶剂合物)或者等摩尔量的游离碱。当提及盐酸氢***酮的量时，这是指无水盐酸氢***酮。如果使用盐酸氢***酮的水化形式，则将以等同于前述无水盐酸氢***酮的量使用。
所述药物组合物可包含约1mg至约256mg(例如，约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg、约96mg、约128或约256mg)盐酸纳洛酮或者等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或形式(包括但不限于水合物、溶剂合物)或者等摩尔量的游离碱。当提及盐酸纳洛酮的量时，这是指无水纳洛酮酸盐。如果使用盐酸纳洛酮的水化形式，则将以等同于前述无水盐酸纳洛酮的量使用。
在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物组合物，其包含至少氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物活性剂合并以形成延长释放基质的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的氢***酮或其可药用盐或衍生物和/或纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
1h时：按重量计25至55％的药物活性剂，
2h时：按重量计45至75％的药物活性剂，
3h时：按重量计55至85％的药物活性剂，
4h时：按重量计60至90％的药物活性剂，
6h时：按重量计70至100％的药物活性剂，
8h时：按重量计超过85％的药物活性剂，
10h时：按重量计超过90％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物组合物，其包含至少氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物活性剂合并以形成延长释放基质的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的氢***酮和/或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
1h时：按重量计30至50％的药物活性剂，
2h时：按重量计50至70％的药物活性剂，
3h时：按重量计60至80％的药物活性剂，
4h时：按重量计65至85％的药物活性剂，
6h时：按重量计75至95％的药物活性剂，
8h时：按重量计超过90％的药物活性剂，
10h时：按重量计超过95％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物组合物，其包含至少氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物活性剂合并以形成延长释放基质的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的氢***酮或其可药用盐或衍生物和/或纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
1h时：按重量计10至30％的药物活性剂，
2h时：按重量计34至54％的药物活性剂，
3h时：按重量计53至73％的药物活性剂，
4h时：按重量计65至85％的药物活性剂，
6h时：按重量计75至95％的药物活性剂，
8h时：按重量计80至100％的药物活性剂，
10h时：按重量计超过90％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物组合物，其包含至少氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物活性剂合并以形成延长释放基质的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的氢***酮或其可药用盐或衍生物和/或纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
优选地，使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
1h时：按重量计8至42％的药物活性剂，
2h时：按重量计18至52％的药物活性剂，
3h时：按重量计33至67％的药物活性剂，
4h时：按重量计38至72％的药物活性剂，
6h时：按重量计43至77％的药物活性剂，
8h时：按重量计53至87％的药物活性剂，
10h时：按重量计63至97％的药物活性剂，
12h时：按重量计73至100％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
更优选地，使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
1h时：按重量计15至37％的药物活性剂，
2h时：按重量计25至47％的药物活性剂，
3h时：按重量计38至62％的药物活性剂，
4h时：按重量计42至66％的药物活性剂，
6h时：按重量计50至74％的药物活性剂，
8h时：按重量计60至84％的药物活性剂，
10h时：按重量计68至92％的药物活性剂，
12h时：按重量计78至100％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
甚至更优选地，使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
1h时：按重量计19至33％的药物活性剂，
2h时：按重量计29至43％的药物活性剂，
3h时：按重量计43至47％的药物活性剂，
4h时：按重量计47至61％的药物活性剂，
6h时：按重量计55至69％的药物活性剂，
8h时：按重量计65至79％的药物活性剂，
10h时：按重量计73至87％的药物活性剂，
12h时：按重量计83至100％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
如上文所述，第一方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)所述药物组合物提供醇抗性。
下文中将描述可如何制造提供醇抗性和上述释放特性的氢***酮和纳洛酮的延长释放药物组合物。
第二方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以范围为约2∶1至约1∶3(优选约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3)的重量比存在于所述药物组合物中。
如上文所述，第三方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在本发明的上下文中，在强化条件下贮藏意为药物组合物在延长的时间段中经受提高的温度和/或相对湿度(RH)。例如，典型的强化条件是指在25℃及60％RH下贮藏至少1、2、3、4、5、6、12或18个月。另一些强化条件是指在30℃及65％RH下贮藏至少1、2、3、4、5、6或12个月。另一些强化条件是指在40℃及75％RH下贮藏至少1、2、3、4、5或6个月。
这样的强化贮藏条件用于确定当药物组合物在患者家中的普通条件下贮藏时是否具有足够长时间的保质期而对安全性和疗效没有不利影响。这样的不利影响可包括体外释放速率随时间改变，从而使组合物的疗效受到影响，在施用之后释放不同量的活性剂。类似地，不利影响还可源自药物活性剂的降解，这可降低功能性药物活性剂的总量或者导致形成有毒的副产物。
如果强化条件下贮藏之后观察到了体外释放特征谱(release profile)的改变或者相对于药物组合物活性剂之量的改变，这可表明存在稳定性问题。如果未观察到这样的改变，这反之意味着所述药物组合物是贮藏稳定的。
上述强化贮藏条件可用于估计药物制剂是否会具有至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月或者至少约36个月的保质期。通常情况下，18个月或更长的保质期可以是理想的，因为这通常与例如为制造目的而供应的赋形剂、活性剂等更好地相容。如果药物组合物在25℃且60％RH下贮藏至少1、2、3、4、5或更多个月之后是贮藏稳定的，即具有基本相同的释放速率，这通常会表明至少约12个月的保质期。如果药物组合物在30℃且65％RH下贮藏至少1、2、3、4、5或更多个月之后是贮藏稳定的，即具有基本相同的释放速率，这通常会表明至少约18个月的保质期。如果药物组合物在40℃且75％RH下贮藏至少1、2、3、4、5或更多个月之后是贮藏稳定的，即具有基本相同的释放速率，这通常会表明至少约24个月(例如36个月)的保质期。
术语“基本相同的释放速率”是指其中经受过强化条件之药物组合物的体外释放速率与参照组合物相比的情形。参照组合物是相同的药物组合物，但其未经受强化条件。如果经受了强化条件的体外释放特征谱与参照组合物的体外释放特征谱相比偏离不超过约20％、优选不超过约15％、更优选不超过10％并且甚至更优选不超过约5％，则认为体外释放速率是基本相同的。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃，60％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃，60％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃，60％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃，65％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃，65％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃，65％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃，75％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃，75％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
在该第三方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃，75％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
第四方面，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在强化条件下贮藏(优选在25℃，60％相对湿度下贮藏至少五个月)之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％，或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
强化条件与上文中所述的相同。
术语“氢***酮和/或纳洛酮相关物质”等是指由氢***酮或纳洛酮、其可药用盐和衍生物的化学反应(例如，降解)所形成的物质。这些物质可被鉴别为已知的氢***酮相关物质(其中所述物质的身份及其来源是已知的)、已知的纳洛酮相关物质(其中所述物质的身份及其来源是已知的)以及未知的物质。对于未知的物质，不知道它们的身份。然而，据推测，它们形成自氢***酮和/或纳洛酮、其可药用盐和衍生物。要理解的是，术语“氢***酮和纳洛酮相关物质”包括已知的氢***酮相关物质、已知的纳洛酮相关物质以及未知物质的总和并且因此等同于术语“总氢***酮和纳洛酮相关物质”。
术语如“少于约4％的与氢***酮和纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关物质”或者“少于约3％的与氢***酮和纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关物质”等表示按重量计上段所述总物质之量低于基于以较低量存在的活性成分(即，氢***酮或纳洛酮)或者以较低量存在于药物组合物中的其可药用盐或衍生物总量的例如4％或3％。因此，如果药物组合物以按重量计1∶2的比例包含氢***酮HCl和纳洛酮HCl，则由已知的氢***酮HCl相关物质、已知的纳洛酮HCl相关物质和未知物质的总和计算总物质之量，随后称为氢***酮HCl的量。如果药物组合物以按重量计2∶1的比例包含氢***酮HCl和纳洛酮HCl，则由已知的氢***酮HCl相关物质、已知的纳洛酮HCl相关物质和未知物质的总和计算总物质之量，随后称为纳洛酮HCl的量。
“已知的氢***酮相关物质”包括氢***酮n-氧化物(hydromorphone n-oxide)、去甲羟***酮(noroxymorphone)、假氢***酮(pseudohydromorphone)。
“已知的纳洛酮相关物质”包括去甲羟***酮(noroxymorphon)、10a-羟基纳洛酮(10a-hydroxynaloxon)、7，8-二去氢纳洛酮(7，8-didehydronaloxon)、假纳洛酮(pseudonaloxon)、-o-烯丙基纳洛酮(3-o-allylnaloxon)。
术语如“低于4％的与氢***酮或者与其可药用盐或衍生物相关已知物质”或者“低于3％的与氢***酮或者与其可药用盐或衍生物相关已知物质”表示已知的氢***酮相关物质之量为按重量计低于基于组合物中氢***酮或者其可药用盐或衍生物之总量的例如4％或3％的已知的氢***酮相关物质。
术语如“低于4％的与纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关已知物质的”或者“低于3％的与纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关已知物质的”表示已知的纳洛酮相关物质之量为按重量计低于基于组合物中纳洛酮或者其可药用盐或衍生物之总量的例如4％或3％的已知的纳洛酮相关物质。
为了评估稳定性，可使药物组合物经受上文所述的强化条件并确定氢***酮和/或纳洛酮相关物质的总量。随后确定未经受强化条件之相同药物组合物确定氢***酮和/或纳洛酮相关物质的总量。将该组合物视为参照组合物。通常通过使用例如CAT柱的HPLC分析进行对“总氢***酮相关和/或纳洛酮物质”的检测。随后通过计算色谱图中各个峰下的面积确定物质之量(包括未知物质的量)。可通过使用纯的已知参照物质进行相同的分析来确定物质的身份。另一方面，本发明旨在提供药物组合物，其在强化条件下贮藏之后具有低于4％、低于3％、低于2％、低于1％、低于0.5％、低于0.2％或甚至低于0.1％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
另一方面，本发明旨在提供药物组合物，其在强化条件下贮藏之后具有低于1％(例如，低于0.5％、低于0.4％、低于0.3％、低于0.2％、低于0.1％或者甚至低于0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于1％(例如，低于0.5％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
强化的贮藏条件可与上文所述的相同。因此，典型的强化条件可以指在25℃且60％RH、在30℃且65％RH或者在40℃且75％RH下贮藏超过至少1、2、3、4、5或6个月。
如果经受强化条件之后药物组合物具有不超过约4％(例如，不超过约3％、优选不超过约2％、更优选不超过约1％以及甚至更优选不超过约0.5％)的氢***酮和/或纳洛酮相关物质，则因此认为所述药物组合物是稳定的。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃且60％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃且60％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃且60％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃且65％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃且65％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃且65％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃且70％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃且70％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃且70％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物具有低于约4.0％(例如，低于约3.0％，优选低于约2.0％，更优选低于约1％，低于约0.5％或者甚至低于约0.2％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃且60％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃且60％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在25℃且60％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃且65％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃且65％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在30℃且65％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的另一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃且70％相对湿度下贮藏至少一个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃且70％相对湿度下贮藏至少两个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
在该第四方面的一个实施方案中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在40℃且70％相对湿度下贮藏至少五个月之后所述药物组合物具有低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质以及低于约1％(例如，低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％或者甚至低于约0.05％)的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的已知物质。
下文中将描述可如何制造稳定的氢***酮和纳洛酮的延长释放药物组合物。从该描述中显而易见的是，无水稀释剂的选择以及润滑剂的选取可以是对稳定性产生有利影响的方式。热处理可提高物理稳定性，例如坚韧性(robustness)和硬度。
如上文所述，在第五方面中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)所述延长释放药物组合物是经热处理的。
在该第五方面的第一变化形式中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，
c)其中将所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并从而形成延长释放基质；以及
d)其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
在该第五方面的第二变化形式中，本发明涉及经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；
c)其中将所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并从而形成延长释放基质；
d)其中所述延长释放药物组合物是经热处理的；
e)其中以置于所述延长释放基质上之延长释放包衣的形式施加至少一种延长释放材料；以及
f)其中任选地将所述组合物固化。
所述延长释放包衣既可置于每种延长释放基质上(如果以多颗粒剂(例如颗粒)的形式制造所述延长释放基质)，也可置于包含所述延长释放基质的制剂上(如果例如将延长释放基质多颗粒(例如颗粒)压制成片剂)。随后将所述包衣置于整体式制剂上。
可优选地以填充到胶囊中的多颗粒剂或小片剂的形式提供上述经热处理的药物组合物。
可进行热处理以使经热处理的药物组合物与未经热处理的组合物相比硬度/断裂强度(breaking strength)提高。通过热处理根据本发明的药物组合物，可因此获得具有与片重、大小和形状成比例提高之硬度/断裂强度的组合物。热处理可提高物理稳定性(例如，坚韧性和硬度)，并且在一些(尽管不是所有)情况中还有利地影响化学稳定性。如将下文中所示的那样，热处理可对体外释放特性有影响。因此，与非热处理的组合物相比，热处理还可降低体外释放。但是，在相对较短时间的热处理之后(例如，55℃30分钟)，进一步的热处理将不再对体外释放速率有任何改变，即保持基本相同。还观察到，当经受强化条件时，此类经热处理的组合物将具有与未经受强化条件之经热处理组合物基本相同的体外释放速度。类似地，在强化条件下贮藏之后，此类经热处理组合物将具有低于约4％的总氢***酮和/或纳洛酮相关物质以及低于约1％的已知氢***酮或已知纳洛酮相关物质。
如可从降低的例如裂缝发生率以及提高的制剂完整性推断出的那样，热处理将有利地影响物理稳定性。这应当帮助确保体内环境中也可重现的释放行为，因为作为裂缝之结果而发生的由例如改变的表面所引起的改变将被最小化。此外，在延长释放基质制剂的情况中，热处理一般提高制剂的硬度通常约3-约7kP(例如约6kP)至约10-15kP的总值(例如约11kP)。通过使用机械强度测试仪(例如，Holland C50片剂硬度测试仪)测试硬度。测试10片以在压缩运转期间每15～20分钟提供平均值。
术语“热处理”是指在提高的温度以及在延长的时间其中之一或这二者下的热处理。一般来说，热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。一般来说，热处理条件可因此为在环境湿度下在约至少30℃、约至少40℃、约至少50℃、约至少60℃或约至少80℃处理至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、至少约60分钟、至少约75分钟、至少约90分钟、至少约120分钟、至少约150分钟或者至少约180分钟。可根据所使用的具体延长释放基质材料来选择热处理条件。一般来说，温度将在所使用延长释放基质材料的熔化和/或软化温度附近。这样的条件可因此确保所述延长释放基质材料足够地软从而调动和填充延长释放基质和/或例如经压缩颗粒中的孔。在使用例如疏水聚合物(例如，乙基纤维素)和脂肪醇(例如，硬脂醇或鲸蜡硬脂醇)之制剂的情况中，约55℃的温度可以是合适的。一般来说，在55℃热处理至少30分钟可足以确保物理稳定性。
可在对流烘箱(convection oven)中、在明炉(open oven)中、在真空中、在包衣鼓(coating drum)中，使用常规加热器、微波以及任何其他热源进行热处理。可优选包衣鼓中的热处理。如果药物组合物包含仅仅延长释放包衣或者还包含控制释放基质，此类延长释放包衣的热处理还被定名为固化，其帮助使例如聚合物包衣聚结。
根据本发明某些方面的延长释放药物组合物可包含确保活性成分延长释放的延长释放基质和/或包衣，和/或所述组合物可作为替代地依赖包衣以赋予控制释放特性。在延长释放包衣的情况中，可将活性剂置于珠状结构(例如，non pareil珠)或颗粒上，或者可将所述活性剂整合到这样的不提供延长释放的挤出的颗粒或球状体(spheroid)中。随后在其上层叠所述延长释放包衣。
如果使用延长释放包衣，其可层叠在各个延长释放基质(例如，颗粒或小片剂)上，或者可层叠在通过将延长释放基质颗粒压缩而获得的整体式制剂(例如，片剂或小片剂)上。
如果使用延长释放包衣，所述延长释放组合物可任选地固化以增强包衣的聚结并因此提高所述包衣的稳定性和完整性。所述固化条件可与上文所述的用于包衣的条件相同。固化还可减缓释放特性。在约50°至100°下约20分钟至30分钟的固化步骤可足以减缓释放，以使其在强化条件下贮藏之后基本不发生改变，因为包衣的特性将基本上不会再发生改变。
根据本发明的药物组合物还可包含其上具有一层或更多层延长释放包衣的延长释放基质。
此外，包含延长释放基质或延长释放包衣的延长释放组合物可以以立即释放形式包含例如一部分至少一种或这两种药物活性剂。可占存在于组合物中药物活性剂总量的高至30％此类立即释放相可确保早期发挥疗效。
可将根据本发明的延长释放组合物配制成不同的剂型。例如，延长释放组合物可采取片剂或小片剂的形式。片剂可以是包含例如连续延长释放基质的整体式片剂。但是，片剂或小片剂也可由多颗粒剂(其被压成片剂)制成。这样的多颗粒剂可例如包含任选地具有立即释放相的延长释放基质或者其上具有延长释放包衣并且任选地具有立即释放相的加载了活性剂的珠。所述剂型还可采用此类多颗粒剂(例如，可填充到胶囊中的颗粒或小片剂)的形式。
将这样选择延长释放药物组合物的体外释放速度，以使在优选至少12小时以及在一些实例中甚至高至24小时内实现体内疗效。可将此类组合物描述为“每天两次”或“每天一次”制剂，因为可按照这样的方案施用它们。
上文所描述的所有实施方案和方面的一个优选的实施方案(尤其是本发明第一、第二、第三、第四和第五方面的实施方案)，所述药物组合物可包含延长释放基质和延长释放包衣。根据第一至第五方面的这些药物组合物可包含上文所述的比例和量的氢***酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物。在本发明上述方面的一些实施方案中，氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物可因此与延长释放材料组合，这样形成了随后在其上放置延长释放包衣的延长释放基质。所述延长释放包衣可置于单个延长释放基质制剂上，从而获得多颗粒制剂。可将这些多颗粒剂直接填充到胶囊中或与其他赋形剂混合以获得剂型。在另一些实施方案中，所述延长释放基质制剂可采用例如颗粒的形式，其被压成小片剂或整体式的剂型(例如片剂)，随后其上放置延长释放包衣。可优选地使用下文中所描述的无水方法进行延长释放基质的制造。以无水方式制造延长释放基质将具有对化学稳定性有益的作用，表现为例如在强化条件下贮藏之后基本相同的体外释放特征谱。热处理将有利地影响物理稳定性。多颗粒性对施用后的食物效应具有有利的作用。
所述延长释放材料可以是已知能够在当被配制成延长释放基质时赋予活性剂控制释放特性的任何材料。
这样的材料可以是亲水和/或疏水材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸类聚合物、源自蛋白质的材料等。
延长材料还可包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、矿物及油和蜡。脂肪酸和脂肪醇优选地是具有C10至C30链、优选具有C12至C24链、更优选具有C14至C20链或C16至C20链的那些。可优选的材料例如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇、聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycol)。蜡可选自天然和合成的蜡，例如蜂蜡、巴西棕榈蜡。油可以是植物油，包括例如蓖麻油。
在本发明的情况中可考虑的延长释放基质材料还可选自纤维素醚。
术语“纤维素醚”包括亲水或疏水的用至少烷基和/或羟烷基衍生化的源自纤维素的聚合物。
例如，所述延长释放基质材料可以是亲水的羟烷基纤维素，例如羟(C1-C6)烷基纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，并且尤其优选羟乙基纤维素。
疏水纤维素醚的实例包括例如乙基纤维素。可优选使用乙基纤维素。疏水纤维素醚(例如乙基纤维素)可尤其适合用于将醇抗性赋予药物组合物。
尤其适合用于根据本发明延长释放基质制剂的材料可选自丙烯酸类树脂。此类丙烯酸类树脂可由(甲基)丙烯酸(共)聚合物制成。
可获得多种类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，其可根据其残基的性质来表征，例如中性的(甲基)丙烯酸(共)聚合物、具有阴离子残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物或者具有阳离子残基的(甲基)丙烯酸酯共聚合物。
天然的(甲基)丙烯酸(共)聚合物包括具有按重量计95至100％的具有中性残基之聚合单体的聚合物。具有中性残基之单体可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物可包括按重量计20至40％丙烯酸乙酯和按重量计60至80％甲基丙烯酸甲酯。这些类型的聚合物可分别作为商品名尤特奇
NE获得，其为按重量计30％丙烯酸乙酯和按重量计70％甲基丙烯酸甲酯的共聚物。此聚合物通常以30％或40％水分散体的形式提供
NE 30D，
NE 40D或
NM 30D)。
具有功能性阴离子残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有按重量计25至95％彻底聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和按重量计5至75％在烷基残基中具有阴离子基团之甲基丙烯酸单体的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯也是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基残基中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体可以是例如丙烯酸，优选甲基丙烯酸。此类具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可包含例如按重量计40至60％甲基丙烯酸和按重量计60至40％甲基丙烯酸甲酯或按重量计60至40％丙烯酸乙酯。这些类型的聚合物可分别作为尤特奇
L100/尤特奇
或者尤特奇
尤特奇
而获得。
例如，尤特奇
是按重量计50％甲基丙烯酸甲酯与按重量计50％甲基丙烯酸的共聚物。其还以12.5％溶液(尤特奇
而提供。尤特奇
是按重量计50％丙烯酸乙酯约安装路径50％甲基丙烯酸的共聚物。其还作为30％分散体(尤特奇
而提供。
具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物还包含按重量计20至40％甲基丙烯酸和按重量计80至60％甲基丙烯酸甲酯。这些类型的聚合物通常可以以商品名尤特奇
而获得。其还作为12.5％溶液(尤特奇
而提供。另一种类型的具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可以以商品名尤特奇
而获得，其通常包含按重量计10至30％甲基丙烯酸甲酯、按重量计50至70％丙烯酸甲酯和按重量计5至15％甲基丙烯酸。因此，尤特奇可以是按重量计25％甲基丙烯酸甲酯、按重量计65％丙烯酸甲酯和按重量计10％甲基丙烯酸的聚合物。其通常作为30％分散体而提供(尤特奇
具有阳离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有叔氨基的甲基丙烯酸共聚物。这样的共聚物可包含按重量计30％至80％彻底聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和按重量计70至20％在烷基的其余部分中具有叔氨基的甲基丙烯酸单体。
具有叔氨基官能团的合适单体公开于例如US4,705,695第3栏第64行至第4栏第13行。它们包括例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基-2，2-二甲基丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙氨基-2，2-二甲基丙酯。尤其合适的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。在聚合物中具有叔氨基之单体的量可在20至70％与40至60％之间。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯之量可在按重量计70至30％之内。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4醇酯包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。常见具有叔氨基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可包含按重量计20至30％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20至30％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计60至40％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，市售的尤特奇
包含按重量计25％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计25％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计50％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。另一种常见市售聚合物尤特奇
包含比例为25∶25∶50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。
另一种类型的具有阳离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物是具有季氨基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。这种类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物通常包含50至70％的彻底聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20至40％的丙烯酸乙酯和按重量计12至2％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物(2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride)。可以以商品名尤特奇
或尤特奇
获得此类聚合物。
例如，尤特奇包含按重量计65％彻底聚合的甲基丙烯酸甲酯单元、按重量计30％的丙烯酸乙酯单元和按重量计5％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物单元。尤特奇
包含按重量计60％彻底聚合的甲基丙烯酸甲酯单元、按重量计30％的丙烯酸乙酯单元和按重量计10％的甲基丙烯酸2-三甲基铵乙酯氯化物单元。
尤其适于本发明的延长释放基质材料为例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。可例如使用这些类型聚合物的混合物。
例如，可使用尤特奇作为中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物以及使用尤特奇
作为具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。还可使用这些类型聚合物的混合物。
然而，还可使用(甲基)丙烯酸(共)聚合物与其他延长释放基质材料(例如，纤维素醚)的混合物。例如，可使用中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物与疏水纤维素醚的混合物。尤其适合的实例是尤特奇与乙基纤维素的组合。可用于本发明的另一种延长释放材料可以是例如聚环氧乙烷的聚合物。
对于聚环氧乙烷，尤其可使用分子量范围为1×105～5×105的聚环氧乙烷。
尤其适于本发明的延长释放材料是例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。可例如使用这些类型之聚合物的混合物。
例如，可使用尤特奇
作为中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物并且使用尤特奇
作为具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。还可使用这些类型聚合物的混合物。
(甲基)丙烯酸(共)聚合物的使用可尤其适于热处理后提高硬度/断裂强度。
然而，还可使用(甲基)丙烯酸(共)聚合物与其他延长释放基质材料(例如纤维素醚)的混合物。例如，可使用中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物与疏水纤维素醚的混合物。尤其适合的实例是尤特奇
与乙基纤维素的混合物。另一个实例是纤维素醚(例如，疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))与脂肪醇(例如，硬脂醇)的混合物。(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
与纤维素醚(例如，疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))的混合物还可包含脂肪醇(例如，硬脂醇或鲸蜡硬脂醇)作为其他延长释放基质材料。这样的化合物可允许将有益特性(例如，醇抗性)与热处理后提高的硬度和提高的稳定性相组合。
延长释放制剂中延长释放材料的量可以是基于药物组合物重量按重量计约5至90％、按重量计约10至70％、按重量计约20至60％、按重量计约20至55％、按重量计约25至50％、按重量计约25至45％，优选按重量计约30至40％。并入所述组合物中延长释放材料的量可以是调整延长释放特性的一种方式。例如，如果延长释放材料的量提高，可进一步延长释放。前述量是指药物组合物中延长释放材料的总量。因此，这些量可以指多种延长释放材料(例如，中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇)的混合物。
如果延长释放材料中有纤维素醚，其将通常以以下的量存在：基于药物组合物重量按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％，例如按重量计约5％、按重量计约7％、按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约18％、按重量计约20％。
如果延长释放材料中有脂肪醇，其将通常以以下的量存在：基于药物组合物重量按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％，例如按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约20％或者按重量计约25％。
如果延长释放材料中有(甲基)丙烯酸(共)聚合物，其将通常以以下的量存在：基于药物组合物重量按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％，例如按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约20％或者按重量计约25％。
根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、黏合剂、释放速率调节剂、抗黏着剂等。
还可定名为稀释剂的填充剂可包括例如乳糖(优选无水乳糖)、葡萄糖或蔗糖、淀粉、其水解产物、微晶纤维素、cellatose、糖醇(例如，山梨醇或甘露醇)、多价可溶性钙盐(例如，磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙)以及两种或更多种上述填充剂的组合。
已观察到氢***酮与纳洛酮的组合可能对潮湿敏感，尤其是当使用纤维素醚作为延长释放物质时。鉴于该情况，可优选使用不引入潮湿(例如以水的形式)的填充剂。在一些优选的实施方案中，可因此使用无水填充剂，例如无水乳糖。
润滑剂可包括高度分散的二氧化硅、滑石粉、玉米淀粉、氧化镁以及硬脂酸镁或硬脂酸钙、脂肪(例如水化蓖麻油)、硬脂富马酸钠以及两种或更多种上述润滑剂的组合。
可优选地使用硬脂酸镁与滑石粉的组合作为润滑剂。已发现，如果选择了合适量的这些润滑剂，可例如提高用于压制之颗粒的流动性。
因此，可优选使用以下量的润滑剂：基于药物组合物重量按重量计约0.5％至约4％、按重量计约0.7％至约3％、按重量计约1％至约2％，例如按重量计约1.0％、按重量计约1.1％、按重量计约1.2％、按重量计约1.3％、按重量计约1.4％、按重量计约1.5％、按重量计约1.6％、按重量计约1.7％、按重量计约1.8％、按重量计约1.9％或者按重量计约2.0％。可优选基于药物组合物重量按重量计约0.75％至约1.25％，尤其是当使用硬脂酸镁和滑石粉时。前述量是指组合物中所有润滑剂(即，包括混合物)的量。
黏合剂可包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波普(carbopol)及其组合。
可优选使用HPC作为黏合剂，因为其可有利地影响片剂的硬度。
因此，可优选使用以下量的黏合剂：基于药物组合物按重量计约1％至约10％、按重量计约2％至约9％、按重量计约3％至约7％、按重量计约3％至约6％、按重量计约4％至约5％，例如按重量计约4.0％、按重量计约4.1％、按重量计约4.2％、按重量计约4.3％、按重量计约4.4％、按重量计约4.5％、按重量计约4.6％、按重量计约4.7％、按重量计约4.8％、按重量计约4.9％或者按重量计约5.0％。可优选基于药物组合物重量按重量计约4.4％至约5.0％，尤其是使用HPC作为黏合剂。前述量是指组合物中所有黏合剂(即，包括混合物)的量。
可优选不使用聚维酮作为黏合剂。
释放速率调节剂是可药用赋形剂，其可用于调整可使用延长释放材料而获得的释放，例如加速释放或者使其进一步减缓。此类释放调节剂可以是亲水物质(例如，聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等)或者疏水物质(例如，油、蜡等)。其他释放调节剂可包括一些前述的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，例如尤特奇
类型的聚合物或者树脂(例如，黄原胶)。
释放速率调节剂可以是优选的，例如尤特奇
类型的聚合物、低分子量羟丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素K100M)或黄原胶。
这样的释放速率调节剂可以以如下的量存在：基于药物组合物重量按重量计约1％至约20％、按重量计约2％至约19％、按重量计约3％至约18％、按重量计约4％至约17％、按重量计约5％至约15％，例如按重量计约5％、按重量计约6％、按重量计约7％、按重量计约8％、按重量计约9％、按重量计约10％、按重量计约11％、按重量计约12％、按重量计约13％、按重量计约14％或者按重量计约15％。前述量是指组合物中所有释放速度调节剂(即，包括混合物)的量。
要理解的是，可药用赋形剂的功能可以是重叠的。例如，如果选择合适的量，成球剂(spheronising agent)(例如，微晶纤维素)还可用作填充剂。此外，如果例如用于具有包衣的延长释放制剂，HPMC不仅可充当释放速率调节剂，而且还可充当黏合剂。
延长释放包衣可由本领域中的常见材料制成。
因此，它们可选自例如选自以下的延长释放材料：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸类聚合物；(iii)聚乙烯醇或(iv)其混合物。可优选前述组的疏水性代表。可以以有机或水性的溶液或分散体的形式应用所述包衣。
在一些实施方案中，控制释放包衣源自疏水控制释放材料的水性分散体。可随后将经包衣的组合物固化。
在一些优选的实施方案中，所述控制释放包衣包括塑化剂，例如下文中描述的那些。
在某些实施方案中，可用足以获得重量增长水平(约2％至约20％，例如约2％至约15％，优选约5％至约10％，例如6％、7％、8％或9％)的一定量的包衣材料进行包衣以获得从所述制剂中足够延长的释放。
纤维素材料以及聚合物(包括烷基纤维素)是非常适于根据本发明的包衣基质(例如，珠、颗粒、片剂等)的延长释放材料。仅举例来说，优选的烷基纤维素聚合物有乙基纤维素。
乙基纤维素的一种市售水性分散体为
例如
ECD30(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。通过将乙基纤维素溶于与水不溶混的有机溶剂并随后在表面活性剂和稳定剂存在下在水中乳化而制备Aquacoat。均匀化以产生亚微米微滴，在真空下蒸发有机溶剂以形成假乳胶(pseudo latex)。
乙基纤维素的另一种水性分散体作为苏丽丝
(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，U.S.A.)而市售。在制造过程中，通过将塑化剂整合到分散体中而制备该产品。作为均匀的混合物而制备聚合物、塑化剂(癸二酸二丁酯)和稳定剂(油酸)的热熔化物，随后用碱性溶液稀释以获得水性分散体，其可直接应用到基质上。
在本发明的另一些实施方案中，所述延长释放包衣材料是可药用丙烯酸类聚合物，包括但不限于：丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些实施方案中，丙烯酸类聚合物包含一种或更多种甲基丙烯酸铵共聚物。甲基丙烯酸铵共聚物是本领域中公知的，并且描述为具有少量季铵基团的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯完全聚合的共聚物。典型的实例包括尤特奇
(其是低渗透性的甲基丙烯酸铵聚合物)和尤特奇
(其是高渗透性的甲基丙烯酸铵聚合物)。尤特奇RL和尤特奇RS是水可膨胀性的，并且这些聚合物吸收水的量是pH依赖的，但是用尤特奇RL和RS包衣的剂型是pH非依赖的。
丙烯酸包衣可包含来自Rohm Pharma商品名分别为尤特奇
和尤特奇
的两种市售的丙烯酸类树脂漆。本发明的尤特奇分散体可以以任何期望的比例混合，以最终获得具有期望溶出特征谱的延长释放制剂。
如果以充足的量应用，可用作延长释放包衣材料的另一些聚合物有例如亲水聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素)。
上述包衣还可组合应用。此外，可能通过提高包衣材料的量以及因此提高包衣的厚度来影响剂型的释放特性。
在其中包衣包含疏水控制释放材料之水性分散体的本发明的一些实施方案中，疏水材料的水性分散体中包含有效量塑化剂还可改善所述延长释放包衣的物理特性。例如，因为乙基纤维素具有相对高的玻璃化转变温度(glass transition temperature)并且在正常包衣条件下不可形成柔性膜，可优选在用作包衣材料之前将塑化剂并入到含有延长释放包衣的乙基纤维素中。一般来说，包衣溶液中所包含的塑化剂量基于成膜剂的浓度，例如最经常为按所述成膜剂重量计约1％至约50％。
用于乙基纤维素之合适塑化剂的实例包括水不溶性塑化剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙酸甘油酯，但也可使用其他水不溶性塑化剂(例如，乙酰化的单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是尤其优选的用于本发明的乙基纤维素水性分散体的塑化剂。
用于本发明丙烯酸类聚合物之合适塑化剂的实例包括但不限于柠檬酸酯(例如，柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯)、邻苯二甲酸二丁酯以及可能为1，2-丙二醇。已证明适于增强由丙烯酸膜(例如，尤特奇漆溶液)形成膜之弹性的其他塑化剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和乙酸甘油酯。
下文中描述了可如何构成可用于本发明所有方面以及变化形式的延长释放基质。
因此，对于本发明的所有方面和变化形式而言，本发明作为第一选择考虑经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
因此，对于本发明的所有方面和变化形式而言，本发明作为第二选择考虑经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
因此，对于本发明的所有方面和变化形式而言，本发明作为第三选择考虑经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
因此，对于本发明的所有方面和变化形式而言，本发明作为第四选择考虑经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
因此，对于本发明的所有方面和变化形式而言，本发明作为第五选择考虑经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
因此，对于本发明的所有方面和变化形式而言，本发明作为第六选择考虑经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
因此，对于本发明的所有方面和变化形式而言，本发明作为第七选择考虑经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
可以以上述量使用所述延长释放材料。
在第一至第七选择的第一个实施方案中，如上文所述热处理所述药物组合物。
作为第一至第七选择的该第一实施方案的补充或替代，所述药物组合物可包含无水填充剂，例如无水乳糖。
作为第一至第七选择的该第一和第二实施方案的补充或替代，所述药物组合物可以以上述量包含硬脂酸镁和/或滑石粉。
作为第一至第七选择的该第一、第二和第三实施方案的补充或替代，所述药物组合物可以以上述量包含HPC。
作为第一至第七选择的该第一、第二、第三和第四实施方案的补充或替代，所述药物组合物可以以上述量包含HPC。
作为第一至第七选择的该第一、第二、第三、第四和第五实施方案的补充或替代，所述药物组合物可包含其他延长释放包衣。这样的包衣可优选地包含乙基纤维素作为延长释放包衣材料。
根据第一至第七选择的这些药物组合物可以以上述比例和量包含氢***酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物。它们还可提供上述体外释放数据和上文中所描述的醇抗性。此外，这些组合物可提供贮藏稳定性。它们还可以具有多颗粒性。它们还可提供本文所述的药物代谢动力性参数。
实现具体体外释放速率的一种尝试中，可使用上述方式的组合。例如，如果认为从延长释放基质的释放太快，还可应用延长释放包衣。作为补充或替代，可向已包含延长释放基质的颗粒中添加其他延长释放基质材料例如疏水聚合物(优选乙基纤维素)和/或脂肪醇，并随后将这些颗粒与其他延长释放基质材料一起压缩成例如片剂。在一个优选的实施方案中，此类延长释放基质制剂用这样的延长释放基质制剂包衣并随后用作多颗粒制剂。
可配制本文描述的根据本发明的药物组合物以提供每mg氢***酮施用量约1162h＊pg/ml至约2241h＊pg/ml(优选约1328至约2075h＊pg/ml)的平均AUCt以及每mg氢***酮施用量约122pg/ml至约234pg/ml(优选约139至约218pg/ml)的平均Cmax以及约1h至约4.5h、优选约1.5h至约4h并且更优选约1.5h至约3h的tmax。这些值优选是指向健康对象单剂量施用。优选地，在禁食状态下施用。Cmax、AUCt和tmax的平均值是指几何平均数。
“Cmax值”表示活性剂氢***酮的最大血浆浓度。
“tmax值”表示达到Cmax的时间点。换句话说，tmax是观察到的最大血浆浓度的时间点。
“AUC(曲线下面积)”值与浓度曲线的面积相对应。AUC值与吸收到血液循环中活性剂的总量成比例，因此是生物利用度的度量。
“AUCt值”是从施用之时间至最后可测量浓度之时间的血浆浓度时间曲线下面积的值。通常使用线性梯形法(linear trapezoidal method)计算AUCt值。
如果测量针对健康对象(其可以是健康人)的药物代谢动力学参数(例如，平均tmax、cmax和AUCt)，通常通过测量受试人群(约16至24个健康人对象)中血浆值随时间的发展而获得所述参数。管理机构(例如，欧洲药品评价局(European Agency for the Evaluation of MedicinalProducts，EMEA)或者食品及药品管理局(Food and DrugAdministration，FDA)将通常会接受获自例如16或24位受试者的数据。但是，包括较少参与者(例如，8至16位参与者)的初始试验也是可接受的。
本上下文中的术语“健康”受试者是指典型的雄性或雌性，通常为白种人血统(Caucasian origin)，具有平均的身高、体重和生理参数(例如，血压等)值。根据基于且根据临床试验国际协调会议(InternationalConference for Harmonization of Clinical Trials，ICH)推荐的包括和排除标准来选择用于本发明目的的健康人对象。对于本发明的目的而言，可根据实施例7中所制定的包括和排除标准来鉴定健康对象。
因此，纳入标准(inclusion criteria)包括例如≥18且≤45之间的年龄；19～29kg/m2范围内的BMI，以及60～100kg范围内男性体重和55～90kg范围内的女性体重；女性必须的非哺乳、非妊娠的，并且在接受所研究药物之前24小时内提供阴性的尿β-hCG妊娠测试；通常健康状态良好，证据是对病史、物理检查、临床实验室测试、生命体征和ECG等没有明显异常的发现。
排除标准(exclusion criteria)包括例如所研究药物(studymedication)第一次给药3个月内暴露于任何试验药品(investigationaldrug)或安慰剂；所研究药物第一次给药之前30天内任何显著的疾病；研究前筛查时鉴定出病史、身体检查或实验室分析的任何临床显著异常；所研究药物第一次给药之前21天内使用任何处方药物(除了用于绝经后女性的HRT和避孕药)，或者所研究药物第一次给药之前7天内使用非处方药物，包括酸控制剂、维生素、草药产品和/或矿物质补充剂；正在发生已知干扰胃肠药物吸收(例如，延迟胃排空、吸收不良综合征)、分布(例如，肥胖)、代谢或***(例如，肝炎、肾小球性肾炎)的医疗状况；正在发生研究者认为可影响对象安全完成所述研究的医学状况或有其病史；癫痫病史，对此对象需要药理治疗；目前每天超过5只香烟的吸烟史；有证据表明根据DSM-IV标准滥用活性物质或其使用史或者滥用酒精的对象；报告每天规律摄入2次或更多次酒精或者筛查时血液酒***平≥0.5％的对象；所研究药物第一次给药之前3个月捐献超过500mL血液或血液制品或者其他大失血；在筛查时所收集的尿标本中预研究筛查已知对氢***酮、纳洛酮或相关化合物等敏感的乙醇、阿片、巴比妥类、安非他明、咖啡因代谢物、***、丙氧芬、苯环利定(phencyclidine)、苯二氮
类和***素中的任何阳性结果。可优选地用包含至少氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选与这些药物活性剂合并以形成延长释放基质之至少一种延长释放材料的延迟释放药物组合物来获得前述药物代谢动力性数据；其中使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
1h时：按重量计25至55％的药物活性剂，
2h时：按重量计45至75％的药物活性剂，
3h时：按重量计55至85％的药物活性剂，
4h时：按重量计60至90％的药物活性剂，
6h时：按重量计70至100％的药物活性剂，
8h时：按重量计超过85％的药物活性剂，
10h时：按重量计超过90％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且其是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
可甚至更优选地用包含至少氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选与这些药物活性剂合并以形成延长释放基质之至少一种延长释放材料的延迟释放药物组合物来获得前述药物代谢动力性数据；其中使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm在500或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的氢***酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
1h时：按重量计30至50％的药物活性剂，
2h时：按重量计50至70％的药物活性剂，
3h时：按重量计60至80％的药物活性剂，
4h时：按重量计65至85％的药物活性剂，
6h时：按重量计75至95％的药物活性剂，
8h时：按重量计超过90％的药物活性剂，
10h时：按重量计超过100％的药物活性剂。
所述药物活性剂可优选地是氢***酮HCl和纳洛酮HCl，并且其是优选的。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量包含这些活性剂，重量比为约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3。如下文中所描述的那样，所述组合物可以是醇抗性的。
可使用至少包括以下的制作方法获得下文中所提及的延长释放药物组合物：
a)生产颗粒，所述颗粒包含：至少一种延长释放材料、至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，
b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)之颗粒；
c)任选地添加另外的延长释放材料；
d)任选地对步骤a)、步骤b)或步骤c)的所述颗粒进行压制以获得片剂形式的经口延长释放药物组合物，
e)任选地对步骤d)的所述经压制颗粒进行热处理；
f)任选地将延长释放包衣置于步骤a)、b)或c)的颗粒上或者置于步骤d)或e)中获得的整体式组合物上；
g)任选地将所获得的组合物固化。
要理解的是，至少所述压制步骤c)产生包含延长释放基质之片剂形式的经口延长释放药物组合物。然而，步骤a)中获得的颗粒还可已经包含延长释放基质。
还可使用至少包括以下步骤的制造方法获得下文中所提及的延长释放药物组合物：
a)生产颗粒，所述颗粒包含：至少一种延长释放材料、至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，
b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)之颗粒；
c)任选地对步骤a)或步骤)的所述颗粒进行热处理；
d)任选地将延长释放包衣置于步骤a)、b)或c)的颗粒上；
e)任选地将所获得的组合物固化。
本领域技术人员知晓用于生产根据步骤a)之颗粒的不同方式和方法。
在一个实施方案中，可通过湿法制粒或干法制粒来生产这样的颗粒。因此，对于生产颗粒，步骤a)可包括以下步骤：
aa)将延长释放材料与至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物和至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以及任选地与可药用赋形剂相混合，
ab)将步骤aa)的所述混合物湿法或干法制粒以获得颗粒，并且任选地使其成球，
ac)使步骤ab)的所述颗粒干燥。
所述可药用赋形剂可包括上文中所提及的填充剂、黏合剂、润滑剂、释放速率调节剂、成球剂、抗黏着剂等。然而，这些赋形剂中的一些(例如润滑剂)可在之后的阶段添加(见下文)。
可用不同的技术以获得这样的颗粒。可使用例如鼓式制粒(drumgranulation)或流化床制粒。
作为替代或补充，生产根据步骤a)的颗粒包括以下步骤：
aa)将延长释放材料与至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物和至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以及任选地与可药用赋形剂相混合，
ab)将步骤aa)的所述混合物挤出以获得颗粒，
ac)使步骤ab)的所述颗粒干燥。
所述可药用赋形剂可包括上文中所提及的填充剂、黏合剂、润滑剂、释放速率调节剂、成球剂、抗黏着剂等。然而，这些赋形剂中的一些(例如润滑剂)可在之后的阶段添加(见下文)。
可用不同的挤出机技术以获得挤出颗粒。例如，可使用单螺杆或双螺杆挤压机。对于双螺杆挤压机，可使用任选地具有桨装置的反向旋转或共旋转螺杆。
如上文中所提及的那样，可在与所述至少一种药物活性剂混合之前将可通过湿法制粒挤出而制造颗粒干燥。
通常情况下，在范围为约0.5％至约5.0％的湿度、范围为约20℃至约90℃的温度下进行干燥，并且时间范围为约10分钟至约3小时。可优选在环境湿度、范围为约40℃至约90℃的温度下进行干燥，并且时间范围为约15分钟至约2小时。
随后可任选地对颗粒进行筛选以选择基本均匀大小的颗粒。压制之前选择基本均匀大小的颗粒可改善最终延长释放药物组合物的延长释放特性，因为活性剂和颗粒随后呈现出更均匀的分布，这可防止释放特征谱中的不规则性。通常会认为至少约70％、优选至少约80％、更优选至少约90％的颗粒具有相同的平均大小是基本均匀的大小。
优选地，选择以下平均大小的颗粒：范围为约100μm至约2mm，更优选范围为约100μm至约1mm，甚至更优选范围为约100μm至约600μm。可使用具有合适筛孔尺寸的筛子进行选择。
在一些实施方案中，在对大小进行选择之前可碾磨所述颗粒。碾磨可提高选择步骤的收率并且提高颗粒用于随后压制步骤的适合性。对于碾磨，可使用例如旋转锤磨(rotary hammer mill)或者顶部/底部驱动的锥形磨(conical mill)。
尽管可通过湿法制粒来生产颗粒，至少在延长释放基质中要包含氢***酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的情况中，可优选无水制造步骤及方法，例如，无水挤出。当制造延长释放基质时优选无水制造步骤及方法在于这对氢***酮或纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的化学稳定性具有有益的影响。一旦这样的延长释放基质中已包含活性剂，任选额外应用例如延长释放包衣无需无水的方式。要理解的是，术语“无水制造”表示可在不存在大量水的情况下进行产生延长释放基质的方法。这并不意味着所使用的组分不包含分子结合水。因此，即使以无水方式(例如，挤出)进行该方法，盐酸纳洛酮可以以二水合物的形式提供，以及填充剂例如乳糖可以以乳糖一水合物的形式提供，尽管无水乳糖可以是优选的。对于与颗粒一起压制药物活性剂，可使用典型的压片设备，例如Fette或Kilian压片机。
当压制颗粒和活性剂时，还可包括可药用赋形剂，因为它们在本领域中经常使用。例如，可添加润滑剂、抗黏着剂、黏合剂等。对于润滑剂，以前述量使用硬脂酸镁和/或滑石粉可以是有利的。
如上文中所提及的那样，还可使根据本发明的延长释放药物剂型额外地经受上文中已描述的热处理步骤。
可通过本领域中普通的方法(例如，流化床喷雾)来产生所述延长释放包衣。
如上文所述，本发明在一些实施方案中涉及包含氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的经口延长释放药物组合物，其包含重量比范围为约2∶1至约1∶3(优选约2∶1、1∶1、1∶2或1∶3)的氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物。要理解的是，尤其是对于这些实施方案，氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物可包含在独特的药物组合物中，可随后同时或顺序施用所述组合物以提供这种固定比例的益处。
现在参照具体实施例来举例说明本发明。但是，这些实施例不应被解释为限制。
实施例
实施例1：
制造表1所示组成的片剂。
＊所显示的量是指所用固体的量。
在双圆锥式混合机(double cone mixer)中将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45或尤特奇RSPO混合10分钟。
随后，使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。
所述挤出机的温度分布如下：
| 挤出机类型 | 双螺杆 |
| 加热区1(进料区) | 25℃ |
| 加热区2 | 50-55℃ |
| 加热区3 | 73-83℃ |
| 加热区5-10 | 70-80℃ |
| 模头 | 50-55 |
进料器速率为10-15kg/h。螺杆速度设定为150-250rpm。模板设计允许多股挤出。使用压缩空气以冷却传送带上所挤出的条(strand)。
随后，辗磨所述条以获得颗粒。对于辗磨，使用具有1.25mm筛网的Retsch碾磨仪。这产生了主要在100至600μm范围内的基本单峰大小分布的颗粒。
随后将颗粒与作为润滑剂而包含的硬脂富马酸钠混合。此外，包含羟丙甲纤维素K100M作为释放调节剂。将这些组分再混合5分钟。随后使用Kilian压片机将颗粒压制成片剂。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F880/99、F880/105和F893/31的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表2中，体外释放表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表2
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl，0.1N HCl w/o 40％EtOH＝不含40％乙醇的0.1N HCl pH 1.2；值为6次测量的平均值。
进一步评价所述片剂的醇抗性。为此，使用欧洲药典桨法在具有40％EtOH的500模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1N HCl，pH 1.2)中以75rpm测定体外释放速率。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表3中，体外释放速率表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表3
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl，0.1N HCl w 40％EtOH＝含有40％乙醇的0.1N HCl pH 1.2；值为6次测量的平均值。
实施例2
制造表4所示组成的片剂
表4
在双圆锥式混合机中将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素混合10分钟。
随后，使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。
所述挤出机的温度分布如下：
| 挤出机类型 | 双螺杆 |
| 加热区1(进料区) | 25℃ |
| 加热区2 | 50-55℃ |
| 加热区3 | 73-83℃ |
| 加热区5-10 | 70-80℃ |
| 模头 | 50-55 |
进料器速率为10-15kg/hr。螺杆速度设定为150-250rpm。模板设计允许多股挤出。使用压缩空气以冷却传送带上所挤出的条。
随后，辗磨所述条以获得颗粒。对于辗磨，使用具有1.25mm筛网的Retsch碾磨仪。这产生了主要在100至600μm范围内的基本单峰大小分布的颗粒。
随后将颗粒与作为润滑剂而包含的硬脂富马酸钠混合。此外，包含羟丙甲纤维素K100M作为释放调节剂。将这些组分再混合5分钟。随后使用Kilian压片机将颗粒压制成片剂。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F880/77、F880/83和F880/89的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
进一步评价片剂F880/77、F880/83和F880/89的醇抗性。为此，使用欧洲药典桨法在具有40％EtOH的500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1N HCl，pH 1.2)中以75rpm测定体外释放速率。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表5至6中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表5
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
表6
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl，0.1N HCl w 40％EtOH＝含有40％乙醇的0.1N HCl pH 1.2，n.d.＝未测定；值为6次测量的平均值。
实施例3：
制造表7所示组成的颗粒。
表7
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。
随后，使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。
所述挤出机的温度分布如下：
| 挤出机类型 | 双螺杆 |
| 加热区1(进料区) | 25℃ |
| 加热区2 | 50-55℃ |
| 加热区3 | 73-83℃ |
| 加热区5-10 | 70-80℃ |
| 模头 | 50-55 |
进料器速率为10-15kg/hr。螺杆速度设定为150-250rpm。模板设计允许多股挤出。使用压缩空气以冷却传送带上所挤出的条。
辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂并在55℃热处理30分钟。
图1示出例如PN3450的情况，其中热处理延长基质提高制剂的物理稳定性，例如减少裂缝的出现以及提高片剂的完整性。对本文中提及的其他经热处理的片剂进行类似的观察。这可有利地影响制剂的体外释放特性(尤其是在体内环境中)，因为裂缝可例如以不可预期的方式影响释放特性(由于例如突然改变片剂的表面)。此外，片剂的硬度通常提高6kP至10至11kP。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂PN3450、PN3451和PN3452的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表9中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表9
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
随后，将片剂PN350、PN3451和PN3452置于PVC泡罩中并在25℃且60％RH下贮藏3个月或者在40℃且75％RH下贮藏1、2和3个月。
初始时或贮藏之后测试所有片剂的总相关物质。
结果见表10。
表10
实施例4：
制造表11所示组成的颗粒。
表11
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。
随后，使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。
在55℃将片剂F923/16热处理15分钟。将经热处理的片剂标记为F922/58A。
在55℃将片剂F923/16热处理30分钟。将经热处理的片剂标记为F922/58B。
在55℃将片剂F923/16热处理45分钟。将经热处理的片剂标记为F922/58C。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F923/16及其经热处理的对应物的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表12中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表12
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例5：
制备具有延长释放基质且组成与实施例3相当但包含20mg乙基纤维素的片剂。随后使这些片剂经受不同的热处理。
F922/70C：在55℃热处理45分钟
F922/70D：在55℃热处理60分钟
F922/70E：在55℃热处理75分钟
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F922/70C、F922/70D和F922/70E的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表13中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表13
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例6
制备具有延长释放基质并且组成与实施例3相当但包含20mg乙基纤维素的片剂F906/46。随后使这些片剂经受不同的热处理。
F906/95B：F906/46在55℃热处理15分钟
F906/95C：F906/46在55℃热处理55分钟
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F906/46、F906/95B和F906/95C的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表14中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表14
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例7
制造表15所示组成的片剂。
表15
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。
辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。随后在55℃将所述片剂热处理30分钟。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F933/67、F933/69、F933/71和F933/73的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表16中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表16
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例8
制造具有与实施例1至7类似之组成的片剂F918/109并在55℃固化60分钟。将其在25℃且60°相对湿度(RH)下贮藏1个月或者在40℃且75％RH下贮藏1个月。
制造具有与实施例1至7类似之组成的片剂F919/77并在55℃固化30分钟。将其在40℃且75％RH下贮藏1或2个月。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm在初始时或贮藏之后分析片剂F918/109和F919/77的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表17和18中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表17
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
表18
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例9
与实施例1至8类似地生产片剂F899/29、F899/39和F908/93。
随后，将片剂F899/29和F899/39置于Duma fos容器中，并在25℃且60％RH下或者在40℃且75％RH下贮藏1、2或5个月。将片剂F908/93置于PVC容器或置于PVC包被的PVdC泡罩中并在25℃且60％RH下或者在40℃且75％RH下贮藏1、2或5个月。
初始时或贮藏之后测试所有片剂的总相关物质。
结果见表19和表20。
表19
| 片剂 | F899/29 | F899/29 | F899/39 | F899/29 |
| 容器 | Duma fos | Duma fos | Duma fos | Duma fos |
| 贮藏 | 25℃/60％RH | 40℃/75％RH | 25℃/60％RH | 40℃/75％RH |
| 初始 | 0,05％ | 0.05％ | 0.16％ | 0.16％ |
| 1个月--- | 0.09％--- | 0.17％ | ||
| 2个月--- | 0.26％--- | 0.24％ | ||
| 5个月 | 0.17％ | 0.30％ | 0.10％ | 0.24％ |
表20
| 片剂 | F908/93 | F908/93 | F908/93 | F908/93 |
| 容器 | PVC | PVC | PVS/PVdC | PVC/PVdC |
| 贮藏 | 25℃/60％RH | 40℃/75％RH | 25℃/60％RH | 40℃/75％RH |
| 初始 | 0,10％ | 0.10％ | 0.10％ | 0.10％ |
| 1个月 | 0.21％ | 0.24％ | 0.40％ | 0.31％ |
| 2个月 | 0.25％ | 0.30％ | 0.65％ | 0.46％ |
| 5个月--- | 0.49％--- | 0.64％ |
实施例10
制造表21所示组成的片剂。
表21
＊所显示的量是指所使用固体的量
＊＊包衣期间蒸发
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。随后在55℃将所述片剂热处理45分钟。随后施加包衣。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F933/107B、F929/73B、F929/85B和F929/79B的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表22中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表22
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例11
制造表23所示组成的片剂。
表23
＊所显示的量是指所使用固体的量
＊＊包衣期间蒸发
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。随后在55℃将所述片剂热处理45分钟。随后施加包衣。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F941/07B、F929/91C和F929/97C的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表24中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表24
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
进一步评价所述片剂F929/91C和F929/97C的醇抗性。为此，使用欧洲药典桨法在具有40％EtOH的500模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm测定体外释放速率。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表25中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表25
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl，0.1N HCl w 40％EtOH＝含有40％乙醇的0.1N HCl pH 1.2，n.d.＝未测定
实施例12
制造表26所示组成的片剂。
表26
＊所显示的量是指所使用固体的量
＊＊包衣期间蒸发
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。在55℃将片剂F941/60B热处理45分钟。在55℃将片剂F944/86热处理30分钟。随后施加包衣。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F941/60B、F945/06、F944/86和F945/30的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表27中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表27
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例13
制造表28所示组成的片剂。
表28
＊所显示的量是指所使用固体的量
＊＊包衣期间蒸发
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。随后在55℃将片剂热处理45分钟。随后施加包衣。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F941/07B、F944/49和F929/103的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表29中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表29
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例14
制造表30所示组成的片剂。
表30
＊所显示的量是指所使用固体的量
＊＊包衣期间蒸发
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。
随后在55℃将所述片剂热处理30分钟。随后施加包衣。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂F944/90和F944/101D的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表31中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表31
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
制造类似于F994/101D的片剂。在片剂F994/101B中，包衣所引起的增重为约5mg。片剂F994/101E与片剂F994/101D相同，只是已在施加包衣之后在55℃固化30分钟。也测试了这些片剂的体外释放。
在表32中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表32
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例15
制造表33所示组成的片剂。
表33
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。
辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。随后在55℃将所述片剂热处理30分钟。随后施加包衣。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂PN3450、PN3451、F944/78、F944/82和F945/69的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表34中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表34
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
实施例16
制造表35所示组成的片剂。
表35
＊所显示的量是指所使用固体的量
＊＊包衣期间蒸发
将氢***酮HCl和纳洛酮HCl与无水乳糖、硬脂醇、羟丙基纤维素以及作为延长释放聚合物的乙基纤维素N45混合。在双圆锥式混合机中将这些组分混合10分钟。随后，如上文所述使用加热的双螺杆挤出机将混合物熔化挤出。辗磨颗粒并在转鼓混合机中将经辗磨的颗粒与硬脂酸镁和滑石粉混合。随后，将经混合的颗粒压制成片剂。随后在55℃将片剂热处理60分钟。随后用装有1.2mm喷嘴之Manesty空气雾化喷雾器施加包衣，调整喷嘴以使其产生均匀喷雾图案且位于距离片剂床(tabletbed)约15厘米处。
随后使用欧洲药典桨法在500ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1NHCl，pH 1.2)中以75rpm分析片剂PN3642、PN3643、PN 3644和PN3645的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表36中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表36
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值。
进一步评价所述片剂PN3642、PN3643、PN3644、PN3645的醇抗性。为此，使用欧洲药典桨法在具有40％EtOH的500模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1N HCl，pH 1.2)中以75rpm测定体外释放速率。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC于220nm进行分析。
在表37中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。
表37
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl，0.1N HCl w 40％EtOH＝含有40％乙醇的0.1N HCl pH 1.2，n.d.＝未测定；值为6次测量的平均值。
随后，将片剂PN3642、PN3643、PN3644和PN3645置于PVC泡罩中并在40℃且75％RH下贮藏1、2和3个月。
初始时或贮藏之后测试所有片剂的总相关物质。
结果见表38。
表38
初始时或贮藏之后还测试所有片剂的已知相关物质。这些是去甲羟***酮、氢***酮N-氧化物、假氢***酮、纳洛酮N-氧化物、假纳洛酮。所有已知物质低于检出限或是低于定量限。
实施例17
在15位禁食状态的健康对象中的公开标签单剂量研究中测试与片剂PN3462相应的片剂。平均AUCt/h＊pg/ml为7675.9，平均Cmax(pg/ml)为664.6、平均tmax为1.9h。
实施例18
生产具有延长释放包衣的具有表39组成的制剂。
表39
对于制剂A，由溶于水的氢***酮和纳洛酮、欧巴代澄清(OpadryClear)产生溶液。随后在具有Wurster柱的流化床干燥器中将该溶液喷洒在微晶纤维(MXX)珠上。这产生了立即释放(immediate-release，IR)珠。随后在具有Wurster柱的流化床干燥器中用苏丽丝(Surelease)分散体和Kollicoat IR喷洒IR珠，从而形成延长释放珠。随后用欧巴代澄清
水溶液喷洒所述延长释放珠。欧巴代保护珠免于结块。随后将所述珠封入胶囊。
对于制剂B，由溶于水的氢***酮和纳洛酮、欧巴代澄清(OpadryClear)
产生溶液。随后在具有Wurster柱的流化床干燥器中将该溶液喷洒在微晶纤维(MXX)珠上。这产生了立即释放(immediate-release，IR)珠。随后在具有Wurster柱的流化床干燥器中用苏丽丝(Surelease)分散体和Kollicoat IR喷洒IR珠，从而形成延长释放珠。随后用欧巴代澄清
水溶液喷洒所述延长释放珠。欧巴代保护珠免于结块。随后在60℃的出口温度和喷水下在流化床干燥器中将珠固化2小时。随后用欧巴代澄清包衣进行包衣并与二氧化硅混合，随后封入胶囊。
随后使用USP篮法在没有酶的000ml模拟胃液(SGF)溶出介质(0.1N HCl，pH 1.2)中以100rpm分析制剂A和B的体外释放行为。在各时间点抽取等份量的溶出介质并通过HPLC/UV进行分析。
在表40中，体外释放数据表示为百分比(基于所测试的活性物质的标记含量)。括号中的值表示当测试六片时观察到的范围。
表40
Hm＝氢***酮HCl，Nal＝纳洛酮HCl；值为6次测量的平均值，括号中的值表示所观察到的范围。
在禁食条件下进行的单剂量pK研究中相对于Hydromorph ContinTM测试控制释放珠剂型制剂A和制剂B。结果的总结见图2。
该结果显示，所有三种制剂都是生物等效的。优选制剂A，因为其产生与参比制剂最接近的tmax。
因此，当根据本发明的剂型是控制释放珠剂型时，优选：(i)制造期间不使其经受固化步骤，以及(ii)其含有2∶1的氢***酮/纳洛酮重量比(这已通过在健康、非依赖、经历过阿片样物质的娱乐性药物使用者中评价纳洛酮对静脉内氢***酮滥用之潜力的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围交叉研究而确证)。
实施例19
该实施例示出水性制造方法。制造表41所示组成的颗粒。
表41
＊所显示的量是指所使用固体的量
＊＊通过干燥除去颗粒的水
＊＊＊该量是指无水颗粒的重量
这些量是指氢***酮HCl和纳洛酮HCl。
为了获得颗粒，使用Silverson高剪切混合器将羟丙甲纤维素5.2mPas与纯水混合，直至完全溶解。随后，在加热至60℃并保持混合的过程中添加40-55％单硬脂酸甘油酯。当混合物达到60℃时，停止加热，在继续混合下将混合物冷却至＜54℃。向尤特奇NE 40D分散体中添加滑石粉，同时用Heidolph桨式搅拌机搅拌，直至完全分散。随后在桨搅拌下向尤特奇NE 40D/滑石粉分散体中添加羟丙甲纤维素/单硬脂酸甘油酯分散体，直至获得均匀的混合物。维持搅拌。
将乙基纤维素、乳糖和盐酸氢***酮或盐酸纳洛酮置于AeromaticFielder S2流化床制粒机中。
流化床制粒的条件如下：
装置： Aeromatic-Fielder S2流体化床制粒机
喷嘴直径： 1.8mm
喷雾压力： 过滤室
气流速度(m/s)： 4-6
进气温度(℃)： 30-40
喷雾速率(g/min×kg)：30-50
喷雾时间(min)： 120
产物温度(℃)： 24-26
随后在＜28℃在流化床制粒机中将颗粒干燥20-30分钟，直至水分含量低于2％w/w。随后使用筛孔尺寸为1mm的Demi Finex摇筛机将颗粒过筛。随后使用Quadra Comil 197S辗磨颗粒。
随后将颗粒压成片剂(见表42)。
表42
这些量是指氢***酮HCl和纳洛酮HCl。
为了获得片剂，使用Apex圆锥型混合机将颗粒与氢***酮HCl或纳洛酮HCl以及硬脂酸镁混合。通过使用Kilian旋转压片机以高至50,000片/小时的压片速度压制混合物而获得片剂。
在对流烘箱中，在60℃将片剂F888/72固化1h。将经固化的片剂标记为F892/15。
在60℃将片剂F888/83固化1h。将经固化的片剂标记为F892/16。
在ICH强化条件下，使片剂F892/15和F892/16进一步地经受延长贮藏，即在25℃/60％RH下贮藏7个月。
对于F892/15，总相关物质之量为0.28％。氢***酮N-氧化物的量为0.18％。
对于F892/16，总相关物质之量为0.56％。氢***酮N-氧化物的量为0.14％。去甲羟***酮的量为0.10％。纳洛酮N-氧化物的量为0.06％。
本发明的一些实施方案涉及：
1.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且
c)其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
2.根据1的药物组合物，其中所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并从而形成延长释放基质。
3.根据1或2的药物组合物，其中将延长释放包衣置于活性成分氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物上。
4.根据1、2或3的药物组合物，其中氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3的重量比存在于所述药物组合物中。
5.根据1、2、3或4的药物组合物，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及蜡。
6.根据5的药物组合物，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
7.根据6的药物组合物，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
8.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物，优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
9.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
10.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
11.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
12.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
13.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
14.根据1、2、3、4、5、6或7中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
15.根据1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂。
16.根据15的药物组合物，其中所述填充剂是无水乳糖。
17.根据15或16的药物组合物，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
18.根据15、16或17的药物组合物，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
19.根据15、16、17或18的药物组合物，其中使用羟丙基甲基纤维素、阴离子(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如尤特奇RSPO)和/或黄原胶作为释放速率调节剂。
20.根据15、16、17、18或19的药物组合物，其中使用微晶纤维素作为成球剂。
21.根据1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、
17、18、19或20中任一项的药物组合物，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
22.根据1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
23.根据1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
24.根据1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
25.根据1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于约3％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
26.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1至约1∶3范围的重量比(优选约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3)存在于所述药物组合物中。
27.根据26的药物组合物，其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
28.根据26或27的药物组合物，其中所述至少一种延长释放材料与至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并以形成延长释放基质。
29.根据26、27或28的药物组合物，其中延长释放包衣置于活性成分氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物上。
30.根据26、27、28或29的药物组合物，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及蜡。
31.根据30的药物组合物，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
32.根据31的药物组合物，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
33.根据26、27、28、29、30、31或32中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物，优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
34.根据26、27、28、29、30、31或32中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
35.根据26、27、28、29、30、31或32中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
36.根据26、27、28、29、30、31或32中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇以及至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
37.根据26、27、28、29、30、31或32中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
38.根据26、27、28、29、30、31或32中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
39.根据26、27、28、29、30、31或32中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
40.根据26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂。
41.根据40的药物组合物，其中所述填充剂是无水乳糖。
42.根据40或41的药物组合物，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
43.根据40、41或42的药物组合物，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
44.根据40、41、42或43的药物组合物，其中使用羟丙基甲基纤维素、阴离子(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如尤特奇RSPO)和/或黄原胶作为释放速率调节剂。
45.根据40、41、42、43或44的药物组合物，其中使用微晶纤维素作为成球剂。
46.根据26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、38、39、40、41、42、43、44或45中任一项的药物组合物，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
47.根据26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、38、39、40、41、42、43、44、45或46中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
48.根据26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、38、39、40、41、42、43、44、45、46或47中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
49.根据26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47或48中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
50.根据26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于约3％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
51.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并以形成延长释放基质。
52.根据51的药物组合物，其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
53.根据51或52的药物组合物，其中延长释放包衣置于活性成分氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物上。
54.根据51、52或53的药物组合物，其中氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3的重量比存在于所述药物组合物中。
55.根据51、52、53或54的药物组合物，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及蜡。
56.根据55的药物组合物，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
57.根据56的药物组合物，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
58.根据51、52、53、54、55、56或57中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物，优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
59.根据51、52、53、54、55、56、57或58中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
60.根据51、52、53、54、55、56、57或58中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
61.根据51、52、53、54、55、56、57或58中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
62.根据51、52、53、54、55、56、57或58中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
63.根据49、50、51、52、53、54或55中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
64.根据51、52、53、54、55、56、57或58中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
65.根据51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63或64中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂。
66.根据65的药物组合物，其中所述填充剂是无水乳糖。
67.根据65或66的药物组合物，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
68.根据65、66或67的药物组合物，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
69.根据65、66、67或68的药物组合物，其中使用羟丙基甲基纤维素、阴离子(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如尤特奇RSPO)和/或黄原胶作为释放速率调节剂。
70.根据65、66、67、68、68或69的药物组合物，其中使用微晶纤维素作为成球剂。
71.根据51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70中任一项的药物组合物，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
72.根据51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70或71中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
73.根据51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71或72中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至40％醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
74.根据51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72或73中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
75.根据51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73或74中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于约3％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
76.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)所述药物组合物提供醇抗性。
77.根据76的药物组合物，其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
78.根据76或77的药物组合物，其中所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并以形成延长释放基质
79.根据76、77或78的药物组合物，其中将延长释放衣置于活性成分氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物上。
80.根据76、77、78或79的药物组合物，其中氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3的重量比存在于所述药物组合物中。
81.根据76、77、78、79或80的药物组合物，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及蜡。
82.根据81的药物组合物，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
83.根据82的药物组合物，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
84.根据76、77、78、79、80、81、82或83中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物，优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
85.根据76、77、78、79、80、81、82或83中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
86.根据76、77、78、79、80、81、82或83中任一项的药物组合物，
其至少包含：
a)至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
87.根据76、77、78、79、80、81、82或83中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇以及至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
88.根据76、77、78、79、80、81、82或83中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
89.根据76、77、78、79、80、81、82或83中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
90.根据76、77、78、79、80、81、82或83中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
91.根据76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂。
92.根据91的药物组合物，其中所述填充剂是无水乳糖。
93.根据91或92的药物组合物，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
94.根据91、92或93的药物组合物，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
95.根据91、92、93或94的药物组合物，其中使用羟丙基甲基纤维素、阴离子(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如尤特奇RSPO)和/或黄原胶作为释放速率调节剂。
96.根据91、92、93、94或95的药物组合物，其中使用微晶纤维素作为成球剂。
97.根据76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95或96中任一项的药物组合物，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
98.根据76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96或97中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
99.根据76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97或98中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
100.根据76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
101.根据76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于约3％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
102.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
103.根据102的药物组合物，其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
104.根据102或103的药物组合物，其中所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并以形成延长释放基质
105.根据102、103或104的药物组合物，其中将延长释放衣置于活性成分氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物上。
106.根据102、103、104或105的药物组合物，其中氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3的重量比存在于所述药物组合物中。
107.根据102、103或104、105或106的药物组合物，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及蜡。
108.根据107的药物组合物，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
109.根据108的药物组合物，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
110.根据102、103或104、105、106、107、108或109中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物，优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
111.根据102、103或104、105、106、107、108或109中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
112.根据102、103或104、105、106、107、108或109中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
113.根据102、103或104、105、106、107、108或109中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇以及至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
114.根据102、103或104、105、106、107、108或109中任一项的药
物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
115.根据102、103或104、105、106、107、108或109中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
116.根据102、103或104、105、106、107、108或109中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
117.根据102、103或104、105、106、107、108、109、111、112、113、114、115或116中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂。
118.根据117的药物组合物，其中所述填充剂是无水乳糖。
119.根据117或118的药物组合物，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
120.根据117、118或119的药物组合物，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
121.根据117、118、119或120的药物组合物，其中使用羟丙基甲基纤维素、阴离子(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如尤特奇RSPO)和/或黄原胶作为释放速率调节剂。
122.根据117、118、119、120或121的药物组合物，其中使用微晶纤维素作为成球剂。
123.根据102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121或122中任一项的药物组合物，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
124.根据102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122或123中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
125.根据102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123或124中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
126.根据102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124或125中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于约3％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
127.经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于约3％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
128.根据127的药物组合物，其中所述延长释放药物组合物是经热处理的。
129.根据127或128的药物组合物，其中所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并以形成延长释放基质
130.根据127、128或129的药物组合物，其中将延长释放衣置于活性成分氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物上。
131.根据127、128、129或130的药物组合物，其中氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3的重量比存在于所述药物组合物中。
132.根据127、128、129、130或131的药物组合物，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及蜡。
133.根据132的药物组合物，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
134.根据133的药物组合物，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
135.根据127、128、129、130、131、132、133或134中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物，优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
136.根据127、128、129、130、131、132、133或134中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
137.根据127、128、129、130、131、132、133或134中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
138.根据127、128、129、130、131、132、133或134中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
139.根据127、128、129、130、131、132、133或134中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
140.根据127、128、129、130、131、132、133或134中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
141.根据127、128、129、130、131、132、133或134中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物(优选至少一种中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇
至少一种纤维素醚(优选至少一种疏水纤维素醚(例如，乙基纤维素))以及至少一种脂肪醇作为延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中
c)所述氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物与所述延长释放材料合并以形成延长释放基质。
142.根据127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140或141中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂。
143.根据142的药物组合物，其中所述填充剂是无水乳糖。
144.根据142或143的药物组合物，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
145.根据142、143或144的药物组合物，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
146.根据142、143、144或145的药物组合物，其中使用羟丙基甲基纤维素、阴离子(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如尤特奇RSPO)和/或黄原胶作为释放速率调节剂。
147.根据142、143、144、145或146的药物组合物，其中使用微晶纤维素作为成球剂。
148.根据127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146或147中任一项的药物组合物，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
149.根据127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147或148中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
150.根据127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148或149中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
151.根据127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150中任一项的药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物；并且其中
c)在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
152.根据1至151中任一项的药物剂型，其中使用盐酸氢***酮和盐酸纳洛酮。
153.根据1至152中任一项的药物剂型，其中使用约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约48mg或约64mg盐酸氢***酮。
154.根据1至153中任一项的药物剂型，其中使用约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg、约96mg、约128或约256mg的盐酸纳洛酮。
155.根据1至154中任一项之经口延长释放药物组合物的制造方法，其至少包括以下步骤：
a)生产颗粒，所述颗粒包含：至少一种延长释放材料、至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，
b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)之颗粒；
c)任选地添加其他延长释放材料，
d)任选地对步骤a)、b)或c)的所述颗粒进行压制以获得片剂形式的经口延长释放药物组合物；
e)任选地对所述经压制颗粒进行热处理；
f)任选地将延长释放包衣置于步骤a)、b)或c)的颗粒上或者置于步骤d)或e)中获得的整体式组合物上；
g)任选地将所获得的组合物固化。
156.根据155的方法，其中步骤a)包括以下步骤：
aa)将延长释放材料与至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物和至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以及任选地与填充剂、润滑剂、黏合剂、释放速率调节剂、成球剂和/或抗黏着剂混合；
ab)将步骤aa)的所述混合物湿法或干法制粒以获得颗粒；
ac)将步骤ab)的所述颗粒干燥。
157.根据156的方法，其中通过旋转盘制粒或流化床制粒进行至少步骤ab)。
158.根据155的方法，其中步骤a)包括以下步骤：
aa)将延长释放材料与至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物和至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以及任选地与成球剂、填充剂、润滑剂、黏合剂、释放速率调节剂和/或抗黏着剂混合；
ab)将步骤aa)的所述混合物挤出以获得颗粒，并任选地使步骤ab)的所述颗粒成球；
ac)将步骤ab)的所述颗粒干燥。
159.根据155至158中任一项的方法，其中在范围为约0.5％至约5.0％的适度、范围为约20℃至约90℃的温度下进行步骤ac)中的干燥，并且时间范围为约10分钟至约3小时。
160.根据155至159中任一项的方法，其中在步骤b)中选择平均大小范围为约100μm至约2mm的颗粒。
161.根据155至160中任一项的方法，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
162.根据155至160中任一项的方法，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及蜡。
163.根据162的方法，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
164.根据163的方法，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
165.根据权利要求155至164中任一项的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和至少一种抗黏着剂。
166.根据155至165中任一项的方法，其中所述填充剂是无水乳糖。
167.根据155至166中任一项的方法，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
168.根据155至167中任一项的方法，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
169.根据155至168中任一项的方法，其中使用羟丙基甲基纤维素、阴离子(甲基)丙烯酸(共)聚合物(例如，尤特奇RSPO)和/或黄原胶作为释放速率调节剂。
170.根据155至169中任一项的方法，其中使用微晶纤维素作为成球剂。
171.根据155至170中任一项的方法，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计5至45％的药物活性剂，
2h时：按重量计15至55％的药物活性剂，
3h时：按重量计30至70％的药物活性剂，
4h时：按重量计35至75％的药物活性剂，
6h时：按重量计40至80％的药物活性剂，
8h时：按重量计50至90％的药物活性剂，
10h时：按重量计60至100％的药物活性剂，
12h时：按重量计65至100％的药物活性剂。
172.根据155至171中任一项的方法，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至40％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以100rpm使所述剂型在500或900ml模拟胃液(具有高至0％乙醇)中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
173.根据155至172中任一项的方法，其中使用盐酸氢***酮和盐酸纳洛酮。
174.根据155至172中任一项的方法，其中使用约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约48mg或约64mg盐酸氢***酮。
175.根据155至172中任一项的方法，其中使用约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg、约96mg、约128或约256mg的盐酸纳洛酮。
176.可通过根据权利要求155至175中任一项的方法获得的药物组合物。
Claims (24)
1.一种经口延长释放药物组合物，其至少包含：
a)至少一种延长释放材料；
b)至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，其中氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以约2∶1、约1∶1、约1∶2或约1∶3的重量比存在于所述药物组合物中。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种延长释放材料与氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及纳洛酮或者其可药用盐或衍生物合并从而形成延长释放基质。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述延长释放材料选自包括以下的组：疏水或亲水聚合物、源自蛋白质的材料、树胶、取代或未取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成的油以及天然及合成的蜡。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所述延长释放材料是纤维素醚、基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物和/或脂肪醇。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中延长释放材料是中性的基于(甲基)丙烯酸的(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇。
6.根据权利要求2、3、4或5中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物还包含至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述填充剂是无水乳糖。
8.根据权利要求6或7的药物组合物，其中使用硬脂酸镁和/或滑石粉作为润滑剂。
9.根据权利要求6、7或8的药物组合物，其中使用羟丙基纤维素作为黏合剂。
10.根据权利要求2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的药物组合物，其中所述延长释放基质是经热处理的。
11.根据权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的药物组合物，其中热处理发生在约30℃至约95℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约10分钟至约3小时。
12.根据权利要求2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项的药物组合物，其中延长释放包衣置于所述延长释放基质上。
13.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm在500或900ml模拟胃液中测量时所述组合物以以下体外释放速率释放药物活性剂：
1h时：按重量计25至55％的药物活性剂，
2h时：按重量计45至75％的药物活性剂，
3h时：按重量计55至85％的药物活性剂，
4h时：按重量计60至90％的药物活性剂，
6h时：按重量计70至100％的药物活性剂，
8h时：按重量计超过85％的药物活性剂，
10h时：按重量计超过90％的药物活性剂。
14.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13中任一项的药物组合物，其中使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在具有高至40％乙醇的500或900ml模拟胃液中体外溶出0.5、1或2小时之后释放药物活性剂之量与使用欧洲药典桨法在37℃以75或100rpm使所述剂型在具有0％乙醇的500或900ml模拟胃液中体外溶出0.5、1或2小时之后释放所述活性剂之量的比值为约2∶1或更低、约1.5∶1或更低、约1∶1或更低、约1∶1.2或更低、约1∶1.4或更低、约1∶1.6或更低、约1∶1.8或更低、约1∶2或更低、约1∶2.5或更低、约1∶3或更低或者约1∶5或更低。
15.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中任一项的药物组合物，其中在强化条件下贮藏之后所述药物组合物以与使所述药物组合物经受强化条件之前基本相同的释放速率释放药物活性剂。
16.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中任一项的药物组合物，其中在强化条件下贮藏之后所述药物组合物具有低于约4％的与氢***酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
17.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物是多颗粒制剂。
18.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17中任一项的药物组合物，其中使用盐酸氢***酮和盐酸纳洛酮。
19.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中任一项的药物组合物，其中以等同于约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约48mg或约64mg无水盐酸氢***酮的量使用盐酸氢***酮。
20.根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19中任一项的药物组合物，其中以等同于约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg、约96mg、约128mg或约256mg无水盐酸纳洛酮的量使用盐酸纳洛酮。
21.根据权利要求1至20中任一项之经口延长释放药物组合物的制造方法，其至少包括以下步骤：
a)生产颗粒，所述颗粒包含：至少一种延长释放材料、至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物以及至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物，
b)任选地选择大小基本均匀的步骤a)之颗粒；
c)任选地添加另外的延长释放材料；
d)任选地对步骤a)、b)或c)的所述颗粒进行压制以获得片剂形式的经口延长释放药物组合物；
e)任选地对步骤a)、b)、c)或d)的所述经压制颗粒进行热处理；
f)任选地用延迟释放包衣进行包衣；
g)任选地将所述组合物固化。
22.根据权利要求20的方法，其中步骤a)包括以下步骤：
aa)将延长释放材料与至少氢***酮或者其可药用盐或衍生物和至少纳洛酮或者其可药用盐或衍生物以及任选地与至少一种填充剂、至少一种润滑剂、至少一种黏合剂、至少一种释放速率调节剂、至少一种成球剂和/或至少一种抗黏着剂相混合；
ab)将步骤aa)的所述混合物干燥制粒或挤出以获得颗粒；
ac)任选地将步骤ab)的所述颗粒干燥。
23.根据权利要求21或22中任一项的方法，其中热处理发生在环境湿度以及约40℃至约90℃的温度范围内，并且持续的时间范围为约15分钟至约90分钟。
24.通过根据权利要求21至23中任一项之方法获得的经口延长释放药物组合物。
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