CN102942608A

CN102942608A - 一种水溶性二吡咯化合物的制备方法及用途

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Publication number: CN102942608A
Application number: CN2012105062857A
Authority: CN
Inventors: 刘天军; 崔艳丽; 洪阁; 于祚维
Original assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Current assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2012-12-03
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2032-12-03
Also published as: CN102942608B

Abstract

本发明公开的水溶性二吡咯化合物、制备方法及用途。水溶性二吡咯化合物具有如下结构：

Description

一种水溶性二吡咯化合物的制备方法及用途

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于治疗恶性肿瘤的水溶性二吡咯化合物、制备方法及用途。特别是涉及通过将糖基苯甲醛、2，4-二甲基吡咯、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌与三氟化硼反应，得到二吡咯化合物，再进行溴代或碘代反应，最后用甲醇钠脱乙酰基得到水溶性二吡咯化合物，以及此水溶性二吡咯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是目前严重威胁人类健康的三大杀手之一。据不完全统计，全世界每年肿瘤发病为1600万人，死亡为1000万人，且随着环境污染等诸多因素的影响，恶性肿瘤的发病率和死亡率还在逐步上升。WHO专家预计到2020年，全球肿瘤病人将增加到1470万人。最新统计资料表明，我国每年约有160万人患肿瘤，近130万人死于肿瘤，肿瘤死亡率已占总死亡人口的五分之一，因此肿瘤防治研究的任务任重而道远。

目前肿瘤临床治疗仍以化疗、放疗、手术和生物防治为主，其中化疗是***的主要手段。尽管多年来化学合成的抗肿瘤药物不断出现，在肿瘤治疗中发挥相当的作用。但其严重的毒副作用，导致在杀死肿瘤细胞的同时，人体正常组织和***也遭到严重的破坏。因此，寻找毒性低、疗效高的先导化合物，开发新一代的抗肿瘤药物，一直是各国药物化学家关注的焦点，我国也将抗肿瘤药物的研究和开发作为优先发展的领域。

二吡咯(Dipyrromethene Boron Difluoride，简称BODIPY)是一类新型的荧光化合物，具有较高的摩尔消光系数(ε)和荧光量子产率

良好的光稳定性，对化学环境不敏感等优点。同时也存在一些缺陷，例如发射波长一般都小于600nm、水溶性差等，需要进一步的结构修饰，以满足实际应用的需要。目前对的二吡咯修饰的焦点主要集中在两方面：其一是在二吡咯母体上进行溴代或碘代，利用溴、碘的重原子效应，提高单线态氧产率，增强光毒性；其二是延长共轭体系，使吸收波长红移，在生物体内达到足够深度，增强光动力治疗效果。近年来，虽然二吡咯在结构上已有相当大的改善，吸收波长和单线态氧产率均有大幅度提高，但水溶性问题仍未解决。

在以往研究的基础上，我们设计以糖基修饰二吡咯母体，并对吡咯4位上的氢进行溴代或碘代，合成了一系列水溶性二吡咯化合物，不但提高水溶性和单线态氧产量，还在光动力治疗研究中发现水溶性二吡咯化合物本身就具有一定的抗肿瘤活性。体内外研究显示水溶性二吡咯化合物对肿瘤的生长具有显著的抑制作用，并呈剂量依赖关系，且毒性低，是一类很有希望的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有水溶性的二吡咯化合物。

本发明的第二个目的是提供一种水溶性二吡咯化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种水溶性二吡咯化合物作为抗肿瘤药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

一种水溶性二吡咯化合物具有下述结构：

其中，R₁处于苯环的邻位或间位或对位，为木糖基，或***糖基，或核糖基，或来苏糖基，或核酮糖基，或木酮糖基，或葡萄糖基，或果糖基，或甘露糖基，或半乳糖基，或赤藓糖基，或苏阿糖基，或阿洛糖基，或阿卓糖基，或古罗糖基，或艾杜糖基，或塔罗糖基，或乳糖基；

R₂＝H或Br或I；

M＝B或Zn或Cu或Fe其它金属元素；

X＝F或Cl或OCH₃或OCH₂CH₃；

一种水溶性二吡咯化合物的制备方法，其特征是①通过将糖基苯甲醛、2，4-二甲基吡咯、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌与三氟化硼反应，得到二吡咯化合物；②N-溴代丁二酰亚胺或碘/氢碘酸进行溴代或碘代反应；③甲醇钠脱乙酰基得到水溶性二吡咯化合物。

上述方法优选的是：①将0.9-1.5g糖基苯甲醛和0.5-2.4g 2，4-二甲基吡咯溶于40-50mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应10-20min，然后加入0.7-3.4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应1-1.5h，再向反应液中加入1.3-12mL三乙胺，反应15-30min后再加入1.1-11mL的三氟化硼***，反应4-8h，终止反应，纯化分离得到二吡咯化合物。②将0.8-1.3g二吡咯化合物、0.7-3.6gN-溴代丁二酰亚胺和0.3-1.6g偶氮二异丁腈溶于50mL四氯化碳中，80℃下回流反应30min，纯化分离得到溴代二吡咯化合物。③将0.78-1.8g二吡咯和0.63-1.3g碘溶于50mL乙醇中，再加入0.35-0.7g氢碘酸，60℃下回流反应20min。用硫代硫酸钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，纯化分离得到碘代二吡咯化合物。④将0.8g二吡咯化合物或溴代二吡咯化合物或碘代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物。

所述糖基苯甲醛为邻或间或对位含有糖基的苯甲醛，其中所述糖基为木糖基，或***糖基，或核糖基，或来苏糖基，或核酮糖基，或木酮糖基，或葡萄糖基，或果糖基，或甘露糖基，或半乳糖基，或赤藓糖基，或苏阿糖基，或阿落糖基，或阿卓糖基，或古罗糖基，或艾杜糖基，或塔罗糖基，或乳糖基。

一种水溶性二吡咯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的水溶性二吡咯化合物，制备方法简便、快速。二吡咯经此方法结构修饰后，化学性质稳定，水溶性有很大的提高，且具有较好的生物利用度和抗肿瘤效果。

附图说明

图1为本发明实施例1水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图2为本发明实施例1水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图3为本发明实施例2水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图4为本发明实施例2水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图5为本发明实施例3水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图6为本发明实施例3水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图7为本发明实施例4水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图8为本发明实施例4水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图9为本发明实施例5水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图10为本发明实施例5水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图11为本发明实施例6水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图12为本发明实施例6水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图13为本发明实施例7水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图14为本发明实施例7水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图15为本发明实施例8水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图16为本发明实施例8水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图17为本发明实施例9水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图18为本发明实施例9水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图19为本发明实施例10水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图20为本发明实施例10水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图21为本发明实施例11水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图22为本发明实施例11水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图23为本发明实施例12水溶性二吡咯化合物的质谱图。

图24为本发明实施例12水溶性二吡咯化合物的核磁共振氢谱。

图25为本发明实施例1-6水溶性二吡咯化合物对HepG-2肝癌细胞的抗肿瘤作用。

图26为本发明实施例1-6水溶性二吡咯化合物对HGC-27胃癌细胞的抗肿瘤作用。

图27为本发明实施例1-6水溶性二吡咯化合物对H460肺癌细胞的抗肿瘤作用。

图28为本发明实施例3水溶性二吡咯化合物对体内小鼠H₂₂肝癌的抗肿瘤作用实验结果图。

图29为本发明实施例3水溶性二吡咯化合物对体内小鼠H₂₂肝癌的抗肿瘤作用实验结果照片。

具体实施方式

实施例1

①将0.9g 4-葡萄糖苯甲醛，0.5g 2，4-二甲基吡咯溶于40mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应10min，然后加入0.7g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应1h，再向反应液中加入1.3mL三乙胺，反应15min后再加入1.1mL三氟化硼***，反应4h，终止反应，纯化分离得到葡萄糖二吡咯化合物；

②将0.8g葡萄糖二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物0.70g，收率70.05％，表征图谱见图1、图2，Glu-P-OH结构式如下：

实施例2

①将1.5g 4-葡萄糖苯甲醛，2.4g 2，4-二甲基吡咯溶于50mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应20min，然后加入3.4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.5h，再向反应液中加入12mL三乙胺，反应30min后再加入11mL三氟化硼***，反应8h，终止反应，纯化分离得到葡萄糖二吡咯化合物；

②将1.3g葡萄糖二吡咯化合物、3.6g N-溴代丁二酰亚胺和1.6g偶氮二异丁腈溶于50mL四氯化碳中，80℃下回流反应30min，纯化分离得到葡萄糖溴代二吡咯化合物。

③将0.8g葡萄糖溴代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物1.20g，收率54.83％，表征图谱见图3、图4，Glu-Br-OH结构式如下：

实施例3

①将1.2g 4-葡萄糖苯甲醛，1.5g 2，4-二甲基吡咯溶于45mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应15min，然后加入2.1g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.3h，再向反应液中加入6.7mL三乙胺，反应23min后再加入6.1mL三氟化硼***，反应6h，终止反应，纯化分离得到葡萄糖二吡咯化合物；

②将1.8g葡萄糖二吡咯化合物和1.3g碘溶于50mL乙醇中，再加入0.7g氢碘酸，60℃下回流反应20min。用硫代硫酸钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，纯化分离得到葡萄糖碘代二吡咯化合物。

③将0.8g葡萄基碘代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物1.09g，收率54.49％，表征图谱见图5、图6，Glu-I-OH结构式如下：

实施例4

①将0.9g 4-乳糖苯甲醛，0.5g 2，4-二甲基吡咯溶于40mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应10min，然后加入0.7g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应1h，再向反应液中加入1.3mL三乙胺，反应15min后再加入1.1mL三氟化硼***，反应4h，终止反应，纯化分离得到乳糖二吡咯化合物；

②将0.8g乳糖二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物0.57g，收率70.60％，表征图谱见图7、图8，Lac-P-OH结构式如下：

实施例5

①将1.5g 4-乳糖苯甲醛，2.4g 2，4-二甲基吡咯溶于50mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应20min，然后加入3.4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.5h，再向反应液中加入12mL三乙胺，反应30min后再加入11mL三氟化硼***，反应8h，终止反应，纯化分离得到乳糖二吡咯化合物；

②将0.8g乳糖二吡咯化合物、0.7g N-溴代丁二酰亚胺和0.3g偶氮二异丁腈溶于50mL四氯化碳中，80℃下回流反应30min，纯化分离得到乳糖溴代二吡咯化合物。

③将0.8g乳糖溴代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物0.9g，收率54.05％，表征图谱见图9、图10，Lac-Br-OH结构式如下：

实施例6

①将1.2g 4-乳糖苯甲醛，1.5g 2，4-二甲基吡咯溶于45mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应15min，然后加入2.1g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.3h，再向反应液中加入6.7mL三乙胺，反应23min后再加入6.1mL三氟化硼***，反应6h，终止反应，纯化分离得到乳糖二吡咯化合物；

②将0.78g乳糖二吡咯化合物和0.63g碘溶于50mL乙醇中，再加入0.35g氢碘酸，60℃下回流反应20min。用硫代硫酸钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，纯化分离得到乳糖碘代二吡咯化合物。

③将0.8g乳糖碘代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物0.81g，收率54.56％，表征图谱见图11、图12，Lac-I-OH结构式如下：

实施例7

①将0.9g 4-木糖苯甲醛，0.5g 2，4-二甲基吡咯溶于40mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应10min，然后加入0.7g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应1h，再向反应液中加入1.3mL三乙胺，反应15min后再加入1.1mL三氟化硼***，反应4h，终止反应，纯化分离得到木糖二吡咯化合物；

②将0.8g木糖二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物0.79g，收率70.69％，表征图谱见图13、图14，Xyl-P-OH结构式如下：

实施例8

①将1.5g 4-木糖苯甲醛，2.4g 2，4-二甲基吡咯溶于50mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应20min，然后加入3.4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.5h，再向反应液中加入12mL三乙胺，反应30min后再加入11mL三氟化硼***，反应8h，终止反应，纯化分离得到木糖二吡咯化合物；

②将1.1g木糖二吡咯化合物、2.2g N-溴代丁二酰亚胺和1.0g偶氮二异丁腈溶于50mL四氯化碳中，80℃下回流反应30min，纯化分离得到木糖溴代二吡咯化合物。

③将0.8g木糖溴代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物1.35g，收率54.33％，表征图谱见图15、图16，Xyl-Br-OH结构式如下：

实施例9

①将1.2g 4-木糖苯甲醛，1.5g 2，4-二甲基吡咯溶于45mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应15min，然后加入2.1g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.3h，再向反应液中加入6.7mL三乙胺，反应23min后再加入6.1mL三氟化硼***，反应6h，终止反应，纯化分离得到木糖二吡咯化合物；

②将1.3g木糖二吡咯化合物和1.0g碘溶于50mL乙醇中，再加入0.6g氢碘酸，60℃下回流反应20min。用硫代硫酸钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，纯化分离得到木糖碘代二吡咯化合物。

③将0.8g木糖碘代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物1.26g，收率55.16％，表征图谱见图17、图18，Xyl-I-OH结构式如下：

实施例10

①将0.9g 4-半乳糖苯甲醛，0.5g 2，4-二甲基吡咯溶于40mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应10min，然后加入0.7g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应1h，再向反应液中加入1.3mL三乙胺，反应15min后再加入1.1mL三氟化硼***，反应4h，终止反应，纯化分离得到半乳糖二吡咯化合物；

②将0.8g半乳糖二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物0.71g，收率71.05％，表征图谱见图19、图20，Gal-P-OH结构式如下：

实施例11

①将1.5g 4-半乳糖苯甲醛，2.4g 2，4-二甲基吡咯溶于50mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应20min，然后加入3.4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.5h，再向反应液中加入12mL三乙胺，反应30min后再加入11mL三氟化硼***，反应4h，终止反应，纯化分离得到半乳糖溴代二吡咯化合物；

②将0.8g半乳糖二吡咯化合物、0.7g N-溴代丁二酰亚胺和0.3g偶氮二异丁腈溶于50mL四氯化碳中，80℃下回流反应30min；纯化分离得到半乳糖溴代二吡咯化合物；

③将0.8g半乳糖溴代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物1.21g，收率55.29％，，表征图谱见图21、图22，Gal-Br-OH结构式如下：

实施例12

①将1.2g 4-半乳糖苯甲醛，1.5g 2，4-二甲基吡咯溶于45mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应15min，然后加入2.1g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应1.3h，再向反应液中加入6.7mL三乙胺，反应23min后再加入6.1mL三氟化硼***，反应6h，终止反应，纯化分离得到半乳糖二吡咯化合物；

②将0.78g半乳糖二吡咯化合物和0.63g碘溶于50mL乙醇中，再加入0.35g氢碘酸，60℃下回流反应20min。用硫代硫酸钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，纯化分离得到半乳糖碘代二吡咯化合物。

③将0.8g半乳糖碘代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物1.1g，收率54.99％，表征图谱见图23、图24，Gal-I-OH结构式如下：

实施例13

由实施例1-6所得水溶性二吡咯化合物抗肿瘤的体外评价，包括如下步骤：

(1)将常规培养方法培养的处于生长对数期的肝癌细胞HepG-2，用胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，用含10％胎牛血清的1640培养基配成悬液，接种在96孔板培养，1×10⁴个细胞/孔，置CO₂培养箱中孵育24h使细胞贴壁。

(2)倾去培养液，每孔依次加入按倍数关系配制的一系列浓度递增的药物溶液100μL，浓度依次为0.39，0.78，1.56，3.125，6.25，12.5μM，每个浓度4个副孔，CO₂培养箱中孵育72h。

(3)每孔加入50μL MTT(1mg/mL)，继续培养4h。倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解颜色结晶。

(4)酶标仪上检测各孔在490nm波长处光吸收值，以无化合物孵育培养的细胞作为空白对照。计算细胞存活率(％)＝给药组OD值/空白对照组OD值×100％(见图25)

实施例14

由实施例1-6所得水溶性二吡咯化合物抗肿瘤的体外评价，实验对象为胃癌细胞HGC-27，培养基为含10％胎牛血清的MEM培养基，实施步骤同实施例13。(见图26)

实施例15

由实施例1-6所得水溶性二吡咯化合物抗肿瘤的体外评价，实验对象为肺癌细胞H460，实施步骤同实施例13。(见图27)

实施例16

由实施例3所得水溶性二吡咯化合物治疗移植性肝癌H₂₂小鼠在体实验过程，包括如下步骤：

(1)在无菌条件下，抽取接种7天后的小鼠肝癌H₂₂种鼠的腹水，用无菌生理盐水按1∶3稀释，制成瘤细胞悬液，用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数法计数，调整细胞浓度为2×10⁷个/mL，以每只0.2mL接种于体重为18-22g健康昆明种小鼠的右前肢腋窝皮下，制成实体瘤动物模型。

(2)接种后24h将小鼠随机分为空白对照组和水溶性二吡咯化合物高、中、低剂量组，每组10只，分别称重。水溶性二吡咯化合物高、中、低剂量组按10mg/kg，5mg/kg，1mg/kg尾静脉注射，空白对照组尾静脉注射生理盐水0.2mL/只，连续给药12天。

(3)最后一次给药后24h，处死动物，称取小鼠体重，解剖瘤体、脾、肝，分别称重，计算抑瘤率(见图28)，抑瘤效果(见图29)

结果表明，此化合物对小鼠肝癌H22具有极其显著的抑制作用，10mg/kg剂量组肿瘤抑制率达到69.21％。

Claims

1.一种水溶性二吡咯化合物，其特征是具有下述结构：

R₂＝H或Br或I；

M＝B或Zn或Cu或Fe其它金属元素；

X＝F或Cl或OCH₃或OCH₂CH₃。

2.一种水溶性二吡咯化合物的制备方法，其特征是①通过将糖基苯甲醛、2，4-二甲基吡咯、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌与三氟化硼反应，得到二吡咯；②N-溴代丁二酰亚胺或碘/氢碘酸进行溴代或碘代反应；③甲醇钠脱乙酰基得到水溶性二吡咯化合物。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征是包括如下步骤：

①将0.9-1.5g糖基苯甲醛和0.5-2.4g 2，4-二甲基吡咯溶于40-50mL二氯甲烷中，在0.1mL三氟乙酸的催化下反应10-20min，然后加入0.7-3.4g 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌反应1-1.5h，再向反应液中加入1.3-12mL三乙胺，反应15-30min后再加入1.1-11mL的三氟化硼***，反应4-8h，终止反应，纯化分离得到二吡咯化合物。②将0.8-1.3g二吡咯化合物、0.7-3.6g N-溴代丁二酰亚胺和0.3-1.6g偶氮二异丁腈溶于50mL四氯化碳中，80℃下回流反应30min，纯化分离得到溴代二吡咯化合物。③将0.78-1.8g二吡咯和0.63-1.3g碘溶于50mL乙醇中，再加入0.35-0.7g氢碘酸，60℃下回流反应20min。用硫代硫酸钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，纯化分离得到碘代二吡咯化合物。④将0.8g二吡咯化合物或溴代二吡咯化合物或碘代二吡咯化合物溶解于40mL二氯甲烷中，滴加1M甲醇钠的甲醇溶液至TLC检测无原料，再滴加1M冰乙酸的甲醇溶液进行中和，纯化分离得到水溶性二吡咯化合物。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征是所述糖基苯甲醛为邻或间或对位含有糖基的苯甲醛，其中所述糖基为木糖基，或***糖基，或核糖基，或来苏糖基，或核酮糖基，或木酮糖基，或葡萄糖基，或果糖基，或甘露糖基，或半乳糖基，或赤藓糖基，或苏阿糖基，或阿落糖基，或阿卓糖基，或古罗糖基，或艾杜糖基，或塔罗糖基，或乳糖基。

5.权利要求1所述的水溶性二吡咯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。