CN102942576B - 头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，所述的头孢米诺钠新晶型化合物用粉末X射线衍射测定法测定以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无特征衍射峰，该新型结晶形式为无定型，在171℃-173℃的温度下熔融。此结晶形式的药品，熵值大，溶解性好，生物利用度高，不仅具有更好的溶解稳定性，而且利用新型冷冻干燥技术，操作简便，适用于工业化生产；能够解决现有技术制得的头孢米诺钠晶体溶解速度慢，稳定性差，长时间放置有固体析出的缺陷。

Description

头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法。

背景技术：

头孢米诺钠其化学名称为：（6R，7S）-7β-[（S）-2-[（2-氨基-2-羧乙基）硫] 乙酰氨基]-7α- 甲氧基-3-[1- 甲基-1H-四唑-5-基）甲基]-8-氧-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式：C16H20N7NaO7S3，分子量：541.56。其化学结构式为：

头孢米诺钠不仅对细菌增殖期，对稳定期初期也发挥杀菌作用。头孢米诺钠是在增殖钝化条件下也显示杀菌作用的头霉素类制剂，对细菌增殖期及稳定期均显示抗菌作用，低于MIC浓度也有杀菌作用，短时间内溶菌。包括厌氧菌在内的抗菌谱均适用。头孢米诺钠对G-、G+均有较广泛的抗菌活性，大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌属等日常检出率较高的菌种以及厌氧菌的拟杆菌属显示很强抗菌力。另外，对各种细菌产生的β-内酰胺酶极其稳定。

专利申请201110172359.3公开了一种头孢米诺钠六水合物及其制备方法和含有该水合物的药物组合物。该头孢米诺钠六水合物以头孢米诺钠原料制备而得。将头孢米诺钠加入丙酮与水体积比为2~5.5:1的混合溶剂中，制成混悬液，滴加盐酸使其溶解后，滴加异辛酸钠丙酮溶液，调节PH后，精制而得。该种方法方便简单，且制得的头孢米诺钠的六水合物更加稳定。

专利申请201110258681.8公开了一种头孢米诺钠结晶组合物及其组合物粉针，该头孢米诺钠晶型组合物是以头孢米诺钠为原料，在水：甲醇溶液中加热回流，再加入丙酮，然后滴加丙酮：乙醇溶液，最后用甲醇：乙醇溶液洗涤而得到。该头孢米诺钠具有良好的溶出效果，提高了头孢米诺钠的疗效。

采用现有技术的重结晶方法，得到的头孢米诺钠晶体虽然能够溶解于水，然而其溶解速度慢，稳定性差，长时间放置有固体析出。

药物的晶型影响着药物制剂的开发，同时不同晶型可能产生不同的生物利用效果，为了促进头孢米诺钠的开发和使用，所以研制一种具有良好的溶解速度，性能更加优良的头孢米诺钠供临床使用，是非常必要的。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种头孢米诺钠新晶型化合物及其制备方法，该头孢米诺钠新晶型组合物具有更好的溶解速率和稳定性，熵值大，生物利用度高。

本发明的另一个目的在于提供一种含有上述头孢米诺钠新晶型化合物的头孢米诺钠组合物粉针。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种头孢米诺钠新晶型化合物，其特征在于，所述的头孢米诺钠新晶型组合物用粉末X射线衍射测定法测定以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无特征衍射峰，该新型结晶形式为无定型，在171℃-173℃的温度下熔融，含此结晶形式组合物的药品，稳定性好，熵值大，溶解性好，生物利用度高。

一种头孢米诺钠新晶型化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤包括：

1）称取检验合格的头孢米诺酸，加入头孢米诺酸重量0.1～10倍的注射用水中；

2）搅拌状态下慢慢滴加异辛酸钠的水溶液，在0.5～3小时内加完；

3）待冷却后，调PH值到4.5～6.0；

4）加入总质量0.05%～0.5%的活性炭，2～4℃搅拌30分钟；

5）5μm钛棒过滤脱炭；

6）滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤膜除菌过滤制得头孢米诺钠溶液，澄明度、PH检查合格后备用；

7）将头孢米诺钠溶液注入已灭菌烘干不锈钢盘内；

8）放入真空冷冻干燥机，在-40℃以下经2小时速冻后真空干燥（干燥温度25℃以下，真空度10-50帕，时间30小时）；

9）干燥品经粉碎、过筛后得头孢米诺钠新晶型组合物的无菌冻干粉，包装。

一种含有头孢米诺钠新晶型化合物的头孢米诺钠组合物粉针，其特征在于，该组合物粉针组分为：头孢米诺钠新晶型组合物95-100份，甘露醇1-10份。

上述头孢米诺钠组合物粉针的组分进一步优选是，头孢米诺钠新晶型组合物100份，甘露醇3份。

所述的头孢米诺钠新晶型组合物粉针可以参考现有技术任何的粉针制备方法制备，本发明所优选的是：

1、在无菌车间内按处方量准确称量上述头孢米诺钠新晶型组合物无菌粉末和无菌甘露醇粉末，混合均匀；

2、将混合均匀的无菌原料加入分装机内，根据批生产指令调整装量，经检查合格后分装入瓶，扣上丁基胶塞。

3、经轧盖、灯检、包装后送检。

我国批准的注射用头孢米诺钠的用法用量为：1．静脉注射：在静脉注射时，每lg(效价)药物可用20ml注射用水、5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解。2．静脉滴注：在静脉滴注时，每1g(效价)药物可用100～500ml5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解，滴注1～2小时。推荐常用剂量为：成人每次lg(效价)，1日2次，可随年龄及症状适宜增减，对于败血症、难治性或重症感染症，1日可增至6g(效价)，分3～4次给药;儿童按体重计每次20mg(效价)/kg，1日3～4次。

根据规定的用法用量，且从方便临床用药，满足临床用药需要的角度确定。考虑到方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理、医生用药方便以及患者使用的顺应性，我们提供头孢米诺钠组合物粉针每瓶含0. 5克和1.0克所述的头孢米诺钠新晶型组合物。

针对上述头孢米诺钠新晶化组合物，我们制定了相关的检测方法：

1.红外光谱法：按《中国药典》2010年版二部附录IV C红外分光光度法，依法测定，记录光谱图。被测物质的分子在红外线照射下，只吸收与其分子振动、转动频率相一致的红外光谱，通过得到的红外图谱与《中国药典》2010版附录标准图谱对比，判断是否与标准图谱吸收峰特征一致，对头孢米诺钠新晶型组合物进行定性分析。

2. X射线粉末衍射：按《中国药典》2010年版二部附录IX F X射线粉末衍射法，依法测定，记录衍射图。由于无定型固体无周期性结构，不能对X射线产生衍射效应，根据粉末衍射图判断头孢米诺钠新晶型组合物的新型结晶形式是否为无定型。

本发明提供的头孢米诺钠新晶型化合物及制备方法与现有技术的重结晶方法，及现有技术制得的头孢他啶组合物及其粉针剂相比，有如下优点：

本发明提供的头孢米诺钠新晶型化合物为无定型，此结晶形式的药品，熵值大，溶解性好，生物利用度高，不仅具有更好的溶解稳定性，而且利用新型冷冻干燥技术，操作简便，适用于工业化生产。

本发明提供的含有头孢米诺钠新晶型组合物的头孢米诺钠组合物粉针，分装成每瓶含0.5克和1.0克所述的头孢米诺钠新晶型组合物，规格设计合理，方便对药品的管理，医生临床使用方便，患者用药顺应性好，疗效确切。

附图说明：

图1为注射用头孢米诺钠无菌粉末的红外检测图谱；

图2为注射用头孢米诺钠无菌粉末的X-射线衍射图谱；

图3为本发明的头孢米诺钠新晶型组合物溶解性对比图。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例1

一、处方：

头孢米诺酸 （95%）      1140克

注射用异辛酸钠（98%）   332克

注射用水                3249毫升

二、生产工艺：

按无菌操作要求，分别将332g异辛酸钠溶于2000ml水中、1140g头孢米诺酸溶于1249ml水中形成异辛酸钠溶液和头孢米诺酸溶液，将异辛酸钠溶液缓慢加入头孢米诺酸溶液中（上述两溶液水温控制在5-8℃），并不断搅拌30min，待反应完全后，加入0.1%活性炭并搅拌，调节pH为4.5-6.0，经0.45μm和0.22μm滤膜过滤后装入冻干大盘（液面高度3-4cm），立即送入真空冷冻干燥箱冻干，先将板层温度降至-40℃以下，送入制品，在2小时内使制品温度达到-41℃并保温2小时，箱内真空度维持在10-20Pa，后开始升温，在20小时内制品温度升至0℃，后每两小时升温1.5℃，在制品温度15℃时保温3小时。当制品（注射用头孢米诺钠无菌粉）水分低于1%后出箱粉碎包装。

三、制品（注射用头孢米诺钠无菌粉末）检测：

1、红外图谱与头孢米诺对照品红外图谱对比，其吸收峰特征一致，图谱如图1所示；

2、X-射线衍射图谱与市售品X-射线衍射图谱对比，其特征峰消失，显示为另一种晶型，此晶型为无定型，图谱如图2所示；

实施例2

一、处方

头孢米诺酸 （95%）      1140克

注射用异辛酸钠（98%）   332克

注射用水                3249毫升

二、生产工艺：

按无菌操作要求，分别将332g异辛酸钠溶于2000ml水中、1140g头孢米诺酸溶于1249ml水中形成异辛酸钠溶液和头孢米诺酸溶液，将异辛酸钠溶液缓慢加入头孢米诺酸溶液中（上述两溶液水温控制在5-8℃），并不断搅拌30min，待反应完全后，加入0.1%活性炭并搅拌，调节pH为4.5-6.0，经0.45μm和0.22μm滤膜过滤后装入冻干大盘（液面高度3-4cm），立即送入真空冷冻干燥箱冻干，先将板层温度降至-45℃以下，送入制品，在2小时内使制品温度达到-50℃并保温2小时，箱内真空度维持在10-20Pa，后开始升温，在30小时内制品温度升至-1℃，后每小时升温1℃，在制品温度5℃时保温4小时。当制品（注射用头孢米诺钠无菌粉）水分低于1%后出箱粉碎包装。

得到的头孢米诺钠新晶型化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱相同，红外图谱与头孢米诺对照品红外图谱一致。

实施例3

头孢米诺钠新晶型组合物组合物粉针的制备：称取实施例1制备的头孢米诺钠新晶型组合物500g，甘露醇15g，紫外灭菌，混匀，再将无菌原料加入分装机内，按照规格0.5g/瓶（按头孢米诺（C16H21N7O7S3）计）调整装量，经检查合格后分装入瓶，扣上丁基胶塞，轧盖，成品包装入库并送检。

一、溶解度试验

该试验说明了本发明提供的头孢米诺钠新晶型组合物具有很好的溶解性。

样品分类（2.5g为例）：

样品1：实施例1制备的产品

样品2：市售注射用头孢米诺钠（结晶型）（A厂）

样品3：市售注射用头孢米诺钠（结晶型）（B厂）

方法：在25℃时，分别将1ml、3ml、5ml、7ml、9ml及11ml纯化水注入样品中，震摇3分钟，然后过滤，干燥，称重，计算其溶解百分比，结果如图3所示；

由上可知，样品1的溶解性最好，在5ml时已经全部溶解，样品2、样品3的溶解性比样品1差；结果可以表明，本发明的头孢米诺钠新晶型组合物比市售的注射用头孢米诺钠的溶解性更好。

二：溶解速率试验

该试验说明了本发明提供的头孢米诺钠新晶型组合物具有很好的溶解速率。

样品分类（2.5g为例）：

样品1：实施例1制备的产品

样品2：市售注射用头孢米诺钠（结晶型）（A厂）

样品3：市售注射用头孢米诺钠（结晶型）（B厂）

方法：分别取三种样品各25克，倒入到100ml烧杯中，取50ml纯化水加入到烧杯中，利用磁力搅拌器搅拌，记录溶解时间，结果如下：

样品	完全溶解时间
		1	23s
2	46s
		3	48s

由上表可知，样品1的完全溶解时间比样品2和样品3的溶解时间要短，样品1的溶解速度要好于样品2和样品3，结果可以表明，本发明的头孢米诺钠新晶型组合物具有很好的溶解速度，有利于临床使用。

三：稳定性试验

该试验说明了本发明提供的头孢米诺钠新晶型组合物具有很好的稳定性。

样品分类（0.5g为例）：

样品1：实施例3制备的产品

样品2：市售注射用头孢米诺钠（结晶型）（A厂）

样品3：市售注射用头孢米诺钠（结晶型）（B厂）

方法：依据《中国药典》2010年版二部附录XIX C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，再根据注射用头孢米诺钠质量标准及注射剂稳定性考察项目表所列考察项目，对本品的初步稳定性进行了考察，考察项目包括性状、PH值、有关物质、含量、聚合物、可见异物、无菌等。

加速试验：分别在40℃，RH=75%的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6个月分别取样，按考察项目检查，将试验结果与0月比较，结果见下表：

长期稳定性试验：分别在25℃，RH=60%条件下放置，于0、3、6、9、12个月取样，按考察项目检查，将试验结果与0月比较。结果见下表：

从以上两表可以看出，样品1、样品2、样品3的稳定性无显著性差异，都在加速6月和长期12月中符合质量标准，本发明提供的头孢米诺钠新晶型组合物稳定性良好，各项指标（有关物质、含量、pH值等）在12个月内均未发生显著变化。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (3)

1.一种头孢米诺钠晶型化合物，其特征在于，所述的头孢米诺钠晶型化合物用X射线粉末衍射测定法测定以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱无特征衍射峰且如图2所示，该结晶形式为无定型，在171℃-173℃的温度下熔融。

2.一种权利要求1所述头孢米诺钠晶型化合物的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤包括：

1)称取检验合格的头孢米诺酸，加入头孢米诺酸重量0.1～10倍的注射用水中；

2)搅拌状态下慢慢滴加异辛酸钠的水溶液，在0.5～3小时内加完；

3)待冷却后，调PH值到4.5～6.0；

4)加入总质量0.05％～0.5％的活性炭，2～4℃搅拌30分钟；

5)5μm钛棒过滤脱炭；

6)滤液经0.45μm、0.22μm微孔滤膜除菌过滤制得头孢米诺钠溶液，澄明度、PH检查合格后备用；

7)将头孢米诺钠溶液注入已灭菌烘干不锈钢盘内；

8)放入真空冷冻干燥机，在-40℃以下经2小时速冻后真空干燥；

9)干燥品经粉碎、过筛后得到所述的头孢米诺钠晶型化合物，为无菌冻干粉形式，对其进行包装。

3.一种含有权利要求1所述的头孢米诺钠晶型化合物的头孢米诺钠组合物粉针，其特征在于，该组合物粉针组分为：头孢米诺钠晶型化合物95-100份，甘露醇1-10份。