CN102311452A - 头孢克肟晶体、其制备方法及含有该晶体的片剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种头孢克肟晶体、其制备方法及含有该晶体的片剂组合物。所述的头孢克肟晶体能够显著改善其稳定性及溶解性。所述头孢克肟片剂组合物片芯由如下成分制备而成：头孢克肟晶体35～65份、淀粉17～29份、羟丙纤维素3～6份、羧甲淀粉钠3～5份、微晶纤维素7份～13.5份、淀粉钠0.3份～0.7份、硬脂酸镁0.3～0.7份。本发明所制备的头孢克肟片剂组合为稳定性好，有效成分含量稳定，是一种理想的头孢克肟制剂。

Description

头孢克肟晶体、其制备方法及含有该晶体的片剂组合物

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种头孢克肟晶体、其制备方法及含有该晶体的片剂组合物。

背景技术

头孢克肟(Cefixime)是日本开发的第三代口服头孢菌素，主要通过破坏细菌细胞壁的合成而产生杀菌作用。头孢克肟对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较广泛的抗菌作用，对流感嗜血杆菌和产酶***的抗菌活性强于头孢克洛，对大肠杆菌、肺炎杆菌和粘质沙雷菌引起的小鼠致死性感染的保护作用明显优于其他口服头孢类抗生素；头孢克肟对β-内酰胺酶稳定，血药浓度持久，血浆半衰期长，故头孢克肟可每日服用1～2次，服用方便；头孢克肟口服有效，无味无臭，在肺、胆、泌尿道等组织中浓度较高，主要用于治疗上、下呼吸道感染，胆道感染、泌尿道感染及急性淋菌性尿道炎以及耳、鼻、喉感染，有效率较高。

现有技术中公开了多种头孢克肟制剂，如：公开号：CN 101401810A公开了一种头孢克肟分散片的处方及其制备方法，处方为“每片含头孢克肟25～250mg，淀粉0～200mg，微晶纤维素0～200mg，低取代羟丙纤维素0～200mg，交联聚乙烯吡咯烷酮2～200mg，交联羧甲基纤维素钠0～200mg，微粉硅胶0～15mg，硬脂酸镁0.1～20mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊素0～15mg”，目前国内使用的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠绝大部分依赖进口，价格较贵，会提高药品的生产成本；十二烷基硫酸钠质轻，在生产过程中容易产生粉尘，该粉尘对眼及上呼吸道(如鼻腔)有一定的刺激性，因此对生产工人的健康有一定影响；所述的制备方法“滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材”，其中“滴加”多用于实验室操作，难于在大生产中推广应用；

授权公开号CN 100417383C公开了一种头孢克肟泡腾片及其制法，由于该处方含有了酸性化合物和碱性化合物，“泡腾片对湿气敏感”，因而对湿度的控制较严格，生产过程中“相对湿度控制在20％～40％为宜”、“应贮存在密闭、防潮的包装材料中；或贮存于衬以双层聚乙烯的普通容器中，另放硅胶袋”。湿度控制在20％～40％和包装的特殊防潮要求都会增加生产的成本，在南方一些潮湿天气环境更难控制湿度在20％～40％，另外对操作工人的健康也有不好的影响；生产过程中单独制粒和干法制粒也会增加生产成本。

授权公开号CN 100411621C公开了一种头孢克肟口腔崩解片及制法，由于该口腔崩解片所用辅料较多，导致主药含量偏低，“头孢克肟10％～20％”，这会导致片重过大和生产成本的增加。

CN200910041187.9提供一种头孢克肟分散片及其制备方法，本发明要解决的技术问题是使头孢克肟制剂具有较短的崩解时间、较好的溶出性能，同时具有较高的主药含量，降低生产成本，减少质量检测时间，减少生产环境的污染。上述头孢克肟分散片每片含头孢克肟40～420mg、淀粉0～100mg、预胶化淀粉0～250mg、甘露醇10～80mg、微晶纤维素0～150mg、羧甲淀粉钠10～60mg、聚维酮K302～20mg、硬脂酸镁0.4～10mg、甜菊素0～10mg、甜橙香精0～10mg。所述的头孢克肟分散片的制备方法，由以下步骤组成：(a)、按处方量称取淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、10％～90％处方量的羧甲淀粉钠，过筛，混合均匀，得混粉；(b)、在乙醇水溶液中加入聚维酮K30、甜菊素，溶解得粘合剂溶液；(c)、在步骤(a)混粉中加入步骤(b)中所得粘合剂溶液，湿法过筛制粒或快速搅拌制粒，干燥，整粒；(d)、取所得的颗粒，加入头孢克肟、剩余羧甲淀粉钠、甜橙香精、硬脂酸镁，混合均匀；(e)、压片。

CN200810226599.5公开了一种头孢克肟分散片及其制备方法。先称取头孢克肟，淀粉，微晶纤维素，部分交联聚乙烯吡咯烷酮，部分交联羧甲基纤维素钠，部分低取代一羟丙纤维素，混合均匀。滴加5％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18～24目筛制粒。湿颗粒于50～80℃条件下进行干燥，用18～24目筛整粒，加入剩余交联聚乙烯吡咯烷酮，剩余交联羧甲基纤维素钠，剩余低取代一羟丙纤维素，硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片，即得所需的头孢克肟分散片。本发明的头孢克肟分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散，溶出度高，服用和携带方便的特点。所述的分散片每片含有头孢克肟25～250mg，淀粉0～200mg，微晶纤维素0～200mg，低取代羟丙纤维素0～200mg，交联聚乙烯吡咯烷酮2～200mg，交联羧甲基纤维素钠0～200mg，微粉硅胶0～15mg，硬脂酸镁0.1～20mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊糖0～15mg。

头孢克肟在水中的溶解性能差，制成普通片剂溶出迟缓，起效慢。因此现有技术中普遍认为头孢克肟做成分散片或崩解片更适宜。而分散片中应当用较多种类和较大用量的崩解剂，并普遍采用价格昂贵的进口崩解剂，导致成本增高，销售价格居高不下，增大了广大低收入群体用药的经济负担。辅料中普遍采用十二烷基硫酸钠严重影响了生产的环境，伤害了工人的身体健康。口腔崩解片倾向于使用较大量的辅料，在辅料用量较大的前提下无法避免主药含量偏低的缺陷。

此外由于头孢克肟结构上的β-内酰胺环，在吸潮、受热下易水解开环产生降解产物，而逐渐失效，有关物质检查不合格，氧化或者降解产物的产生也增加了临床用药的不良反应。因此，改善头孢克肟的稳定性具有重大意义。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种头孢克肟晶体，为了实现第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢克肟晶体，所述的头孢克肟晶体的熔点为215-217℃。

所述头孢克肟晶体使用粉末X射线衍射测定法测定，X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°和23.8°显示。

本领域技术人员知道，由于头孢克肟不溶于水，因此，限制了头孢克肟制剂在胃肠道的快速释放和吸收速，此外，头孢克肟结构上的β-内酰胺环，在吸潮、受热下易水解开环产生降解产物，而逐渐失效，导致的有效成分含量低，同时氧化或者降解产物的产生也增加了临床用药的不良反应等多种缺陷。现有技术主要通过改变头孢克肟剂型和制备方法来解决上述问题。如将头孢克肟做成分散片、泡腾片等速释剂型，通过使用大量的辅料(崩解剂)促进其崩解，达到合格的溶出度，或者采用直压法制片，避免头孢克肟在湿法造粒过程中出现的水解等问题。

采用上述技术方案虽然一定程度上能够改善头孢克肟溶出度和稳定性，但效果不明显。将头孢克肟制备成分散片或者泡腾片虽有助于头孢克肟的快速释放，但由于现有技术中采用的都是湿法造粒的制备方法，因此，无法克服头孢克肟本身稳定性差的缺陷。而即使采用直接压片法来制备头孢克肟分散片或泡腾片，由于头孢克肟的流动性差，也难以制备出质量合格的头孢克肟片。

有鉴于此，发明人在对头孢克肟制剂进行了长期的大量研究后，意外的发现将头孢克肟制备成某种晶体后，其在水中的溶解度能够显著提高，更重要的，即使是采用湿法造粒，也能维持非常好的稳定性，有效解决了现有头孢克肟制剂出现的各种问题，获得了意想不到的技术效果。

本发明所采用的头孢克肟晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°、23.8°和24.2显示(见图1)。

上述晶体与现有技术中头孢克肟晶体的X-射线粉末衍射图不同。

本领域技术人员知道，结晶的过程中，溶剂的选择(单一或复合)、结晶温度，搅拌速度，搅拌方式，过饱和度的选择，养晶的时间，溶媒滴加的方式和速率等都是关键因素，都对晶体的质量产生影响，头孢克肟易溶于甲醇、二甲亚砜，略溶于丙酮，难溶于乙醇，几不溶于水、醋酸乙酯、***、己烷中。发明人根据头孢克肟在各种溶剂中的溶解度差异，经过无数筛选试验，最终确定了如下所述头孢克肟晶体的制备方法：

(1)将头孢克肟溶于四氢呋喃中，得到浓度为0.04-0.16g/ml的头孢克肟四氢呋喃溶液；

(2)在搅拌下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液出现浑浊，维持溶液的温度为25-35℃；

(3)在搅拌下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；

(4)静置，在10-15℃下养晶，过滤，滤饼用60-70％的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。

其中步骤2中的搅拌速度为160-200r/min，所述步骤3中的搅拌速度为60-90r/min；流加速度为10-15ml/min。

其中，本发明所述的“头孢克肟”或“现有技术中普通的头孢克肟”可以采用《中国抗生素杂志》2010年5月第35卷第5期，“头孢克肟的合成工艺研究”中公开的制备方法所得的头孢克肟。以上述头孢克肟为原料，制备本发明所述的头孢克肟晶体。

搅拌速度是结晶过程中一个非常重要的操作因素，对结晶成核与晶体生长都有影响。大量实验表明流体力学条件对溶析结晶过程产品的粒度、晶形有显著影响。结晶过程一般都有搅拌来保证一定水平的混合，搅拌转速过低，析出的结晶体不能均匀悬浮在母液中，局部过饱和度增大，对结晶过程的传热、传质都不利；搅拌转速过高，晶浆内流体剪应力增大，易二次成核，致使产品的粒度分布不均匀，甚至出现双峰。另外，溶析过程易发生聚结，搅拌转速低时，粒子聚结严重，溶剂包藏明显，致使产品的纯度、晶形、粒度分布等均受到影响。本发明考察了不同搅拌速度对头孢克肟晶体稳定性和在水中溶解性的影响。最终结果表明：控制步骤2中的搅拌速度为160-200r/min，步骤3中的搅拌速度为60-90r/min，优选步骤2中的搅拌速度为180r/min，步骤3中的搅拌速度为75r/min为最佳操作条件。

本发明步骤2中通过严格控制溶液处于适宜晶体生长的最佳温度以促进晶体的生长，获得高质量的晶体。整个步骤2中保持液体的温度为25-35℃，优选30℃。

本发明中，将纯净水在一个较快的搅拌速度下滴加入头孢克肟的四氢呋喃溶液中，这样能够减少晶核形成时间；晶核形成后，为避免过饱和浓度瞬时过高，晶体析晶过快，产生粘团，在过饱和溶液析出晶体后，在一个较低的转速下加入析出剂——体积比为：5∶18-5∶11的乙醇和***的有机混合溶液，优选1∶3-5∶12；使微细晶体逐步长大，形成均匀粒度大小的晶体，同时使吸附于晶体的杂质逐步脱离晶体而达到纯化。其中有机混合溶液与四氢呋喃的体积比为2∶3-4∶3。优选1∶1.同时，采用本发明的转速，可以形成高质量的头孢克肟晶体。

本发明选择了乙醇/***的复合析出剂，通过控制较低的析出剂的流加速度10-15ml/min，避免爆发成核，以得到较大的晶核，通过抑制成核速率，使晶体充分长大而得到均与饱满的晶体。析出晶体后养晶一段时间是很必要的，一方面养晶可以使新晶核在结晶液中充分分散，结晶液表面的小晶体不断被冲刷进入结晶体系中成为新的晶核，为生长提供更多的表面积，另一方面使新晶核不断长大，充分消耗体系的过饱和度。本发明中的静置养晶为在10-15℃下养晶3-5小时，优选在12℃下养晶4小时可以得到稳定性好，质量均一的头孢克肟晶体。

本发明的第三目的在于提供一种含上述头孢克肟晶体的头孢克肟片剂组合物，所述头孢克肟片剂组合物片芯由如下成分制备而成：头孢克肟晶体35～65份、淀粉17～29份、羟丙纤维素3～6份、羧甲淀粉钠3～5份、微晶纤维素7份～13.5份、淀粉钠0.3份～0.7份、硬脂酸镁0.3～0.7份。

优选：

所述头孢克肟片剂组合物片芯由如下成分制备而成：头孢克肟晶体40～60份、淀粉18～27.5份、羟丙纤维素3.5～5.3份、羧甲淀粉钠3.2～4.8份、微晶纤维素8.5份～12.7份、淀粉钠0.4份～0.6份、硬脂酸镁0.4～0.6份；

更优选：

头孢克肟晶体50份、淀粉23份、羟丙纤维素4.4份、羧甲淀粉钠4份、微晶纤维素10.6份、淀粉钠0.5份、硬脂酸镁0.5份。

本发明的第四目的在于提供一种上述头孢克肟片剂组合物的制备方法，采用如下技术方案：

(1)原料预处理；

(2)粘合剂配制：把纯化水加入反应锅中，缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，备用；

(3)制粒：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、2/7-5/7的羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混，制粒，干燥；

(4)总混：向步骤(3)得到的颗粒添加硬脂酸镁及剩余的羟甲基淀粉钠，总混；

(5)测定头孢克肟含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层，分装即得。

所述的步骤1中的预处理为将各辅料粉碎，过80-120目筛；所述的步骤3为：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、4/7的羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混3分钟，制成粒径16～20目的颗粒，在65℃下干燥15-25分钟；步骤(5)所述包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的95％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的2～4％，干燥。

采取上技术方案，所制备的头孢克肟片的崩解度和溶出度显著提高，稳定性也大大增强。此外，本发明制备方法科学简单，适宜推广使用。

附图说明

图1本发明头孢克肟晶体的X-射线粉末衍射图

图2受试者服用各头孢克肟制剂后的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1头孢克肟晶体的制备

(1)秤取10Kg头孢克肟，溶于四氢呋喃中，得到浓度为0.10g/ml的头孢克肟四氢呋喃溶液；

(2)在180r/min的搅拌速度下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液不再澄清，维持溶液的温度为30℃；

(3)在75r/min的搅拌速度下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；流加速度为12ml/min；该有机混合溶液中乙醇与***的体积比为：1∶3；有机混合溶液与四氢呋喃的体积比为1∶1。

(4)静置，在12℃下养晶4小时，过滤，滤饼用65％的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。

如图1所示，所制备的头孢克肟晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°和23.8°显示。

实施例2头孢克肟晶体的制备

(1)秤取10Kg头孢克肟，溶于四氢呋喃中，得到浓度为0.06g/ml的头孢克肟四氢呋喃溶液；

(2)在160/min的搅拌速度下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液不再澄清，维持溶液的温度为28℃；

(3)在60r/min的搅拌速度下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；流加速度为10ml/min；该有机混合溶液中乙醇与***的体积比为：5∶18；有机混合溶液与四氢呋喃的体积比为2∶3。

(4)静置，在10℃下养晶3小时，过滤，滤饼用60％的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。

如图1所示，所制备的头孢克肟晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°和23.8°显示。

实施例3头孢克肟晶体的制备

(1)秤取10Kg头孢克肟，溶于四氢呋喃中，得到浓度为0.16g/ml的头孢克肟四氢呋喃溶液；

(2)在200r/min的搅拌速度下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液不再澄清，维持溶液的温度为32℃；

(3)在90r/min的搅拌速度下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；流加速度为15ml/min；该有机混合溶液中乙醇与***的体积比为：5∶11；有机混合溶液与四氢呋喃的体积比为4∶3。

(4)静置，在15℃下养晶5小时，过滤，滤饼用70％的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。

如图1所示，所制备的头孢克肟晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°和23.8°显示。

实施例4头孢克肟晶体的制备

(1)秤取10Kg头孢克肟，溶于四氢呋喃中，得到浓度为0.04g/ml的头孢克肟四氢呋喃溶液；

(2)在190r/min的搅拌速度下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液不再澄清，维持溶液的温度为29℃；

(3)在70r/min的搅拌速度下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；流加速度为13ml/min；该有机混合溶液中乙醇与***的体积比为：5∶16；有机混合溶液与四氢呋喃的体积比为3∶4。

(4)静置，在15℃下养晶3.5小时，过滤，滤饼用65％的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。

如图1所示，所制备的头孢克肟晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°和23.8°显示。

实施例5头孢克肟晶体的制备

(1)秤取10Kg头孢克肟，溶于四氢呋喃中，得到浓度为0.12g/ml的头孢克肟四氢呋喃溶液；

(2)在185r/min的搅拌速度下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液不再澄清，维持溶液的温度为30℃；

(3)在80r/min的搅拌速度下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；流加速度为12ml/min；该有机混合溶液中乙醇与***的体积比为：5∶14；有机混合溶液与四氢呋喃的体积比为2∶3。

(4)静置，在12℃下养晶4.5小时，过滤，滤饼用60％的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。

如图1所示，所制备的头孢克肟晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°和23.8°显示。

实施例6头孢克肟片剂组合物的制备

称取如下重量的原料：

头孢克肟晶体50g、淀粉23g、羟丙纤维素4.4g、羧甲淀粉钠4g、微晶纤维素10.6g、淀粉钠0.5g、硬脂酸镁0.5g。

本实施例中头孢克肟片剂组合物采用如下方法制备而成：

(1)原料预处理；将各原料粉碎，羟丙基纤维素过80目筛，头孢克肟晶体、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠过100目筛，淀粉、微晶纤维素过120目筛；

(2)粘合剂配制：把纯化水加入反应锅中，缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，备用；

(3)制粒：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、4/7羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混3分钟，制成粒径18目的颗粒，在65℃下干燥20分钟；

(4)总混：向步骤(3)得到的颗粒添加硬脂酸镁及剩余的羟甲基淀粉钠，总混；

(5)测定头孢克肟含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层，包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的95％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的3％，干燥。分装即得。

本实施例中头孢克肟晶体为实施例1所制备。

实施例7头孢克肟片剂组合物的制备

称取如下重量的原料：

头孢克肟晶体35g、淀粉17g、羟丙纤维素3g、羧甲淀粉钠3g、微晶纤维素7gg、淀粉钠0.3g、硬脂酸镁0.3g；

本实施例中头孢克肟片剂组合物采用如下方法制备而成：

(1)原料预处理；将各原料粉碎，过80目筛；

(2)粘合剂配制：把纯化水加入反应锅中，缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，备用；

(3)制粒：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、2/7羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混3分钟，制成粒径16目的颗粒，在65℃下干燥15分钟；

(4)总混：向步骤(3)得到的颗粒添加硬脂酸镁及剩余的羟甲基淀粉钠，总混；

(5)测定头孢克肟含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层，包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的95％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的2％，干燥。分装即得。

本实施例中头孢克肟晶体为实施例2所制备。

实施例8头孢克肟片剂组合物的制备

称取如下重量的原料：

头孢克肟晶体65g、淀粉29g、羟丙纤维素6g、羧甲淀粉钠5g、微晶纤维素13.5g、淀粉钠0.7g、硬脂酸镁0.7g；

本实施例中头孢克肟片剂组合物采用如下方法制备而成：

(1)原料预处理；将各原料粉碎，过120目筛；

(2)粘合剂配制：把纯化水加入反应锅中，缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，备用；

(3)制粒：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、5/7羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混3分钟，制成粒径20目的颗粒，在65℃下干燥25分钟；

(4)总混：向步骤(3)得到的颗粒添加硬脂酸镁及剩余的羟甲基淀粉钠，总混；

(5)测定头孢克肟含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层，包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的95％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的4％，干燥。分装即得。

本实施例中头孢克肟晶体为实施例3所制备。

实施例9头孢克肟片剂组合物的制备

称取如下重量的原料：

头孢克肟晶体40g、淀粉18g、羟丙纤维素3.5g、羧甲淀粉钠3.2g、微晶纤维素8.5g、淀粉钠0.4g、硬脂酸镁0.4g；

本实施例中头孢克肟片剂组合物采用如下方法制备而成：

(1)原料预处理；将各原料粉碎，过100目筛；

(2)粘合剂配制：把纯化水加入反应锅中，缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，备用；

(3)制粒：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、3/7羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混3分钟，制成粒径16目的颗粒，在65℃下干燥22分钟；

(4)总混：向步骤(3)得到的颗粒添加硬脂酸镁及剩余的羟甲基淀粉钠，总混；

(5)测定头孢克肟含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层，包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的95％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的3.5％，干燥。分装即得。

本实施例中头孢克肟晶体为实施例4所制备。

实施例10头孢克肟片剂组合物的制备

称取如下重量的原料：

头孢克肟晶体60g、淀粉27.5g、羟丙纤维素5.3g、羧甲淀粉钠4.8g、微晶纤维素12.7g、淀粉钠0.6g、硬脂酸镁0.6g；

本实施例中头孢克肟片剂组合物采用如下方法制备而成：

(1)原料预处理；将各原料粉碎，过120目筛；

(2)粘合剂配制：把纯化水加入反应锅中，缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，备用；

(3)制粒：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、4/7羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混3分钟，制成粒径18目的颗粒，在65℃下干燥25分钟；

(4)总混：向步骤(3)得到的颗粒添加硬脂酸镁及剩余的羟甲基淀粉钠，总混；

(5)测定头孢克肟含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层，包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的95％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的3％，干燥。分装即得。

本实施例中头孢克肟晶体为实施例5所制备。

为了进一步验证本发明所保护的头孢克肟片剂组合物的稳定性、安全性及其疗效，发明人对本发明作了一系列的研究试验，具体如下：

试验例1溶出度考察

实验组1：本发明实施例6，其中主药头孢克肟为实施例1所得头孢克肟晶体；

实验组2：本发明实施例7；其中主药头孢克肟为实施例2所得头孢克肟晶体；

对照组1：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用现有技术中的普通头孢克肟；

对照组2：CN101606913A所公开的实施例1；

对照组3：市售的头孢克肟片；国药准字H20060258。

照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)对各组进行溶出度的比较，结果见表1：

表1

结果表明：本发明头孢克肟片剂组合物具有良好的溶出度，在10分钟内基本上能100％溶出，实验组1和2相比，无显著性差异，但实施例6的溶出度略优；实验组1与对照组1相比，虽然采用相同的用量和制备方法，由于实验组1采用本发明制备的头孢克肟晶体，而对照组1采用现有技术的头孢克肟原料，溶出度也有显著性差异，实验组1在5min内溶出度达97.3，对照组1为50.1％；实验组与CN101606913A所公开的分散片(对照组2)溶出度相近，但实验组1和2较CN101606913A的分散片，辅料用量锐减，可见，本发明在大大减少辅料用量的前提下，得到了与分散片相当甚至更良好的溶出度；此外，与现有技术中的普通头孢克肟片剂(对照组3)相比，本发明的溶出度有了显著的改善，其溶出速率明显优于对照组3。

由于本发明的头孢克肟片剂组合物采用了本发明制备的头孢克肟晶体，且制备方法科学、合理，在辅料用量大大减少的前提下显著提高了溶出度。这是现有技术无法获得的有益效果。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

试验例2稳定性考察

实验组1：本发明实施例6，其中主药头孢克肟为实施例1所得头孢克肟晶体；

实验组2：本发明实施例7；其中主药头孢克肟为实施例2所得头孢克肟晶体；

对照组1：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用现有技术中的普通头孢克肟；

对照组2：CN101606913A所公开的实施例1；

对照组3：市售的头孢克肟片；国药准字H20060258。

方法：在温度30±2℃，相对湿度60±5％的条件下放置3个月，在实验的第1、2、3个月各取样一次，分别测定溶出度、含量，用高效液相色谱法检查降解产物，并观察分散片的外观性状，与0月结果对比，结果见表2。

溶出度测定方法同上。

含量测定和有关物质：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以四丁基氢氧化铵溶液(取10％四丁氢氧化铵溶液25ml，加水1000ml，摇匀，用1.5mol/L磷酸调节pH值至7.0)-四氢呋喃(775∶225)为流动相，检测波长为254nm。取头孢克肟分散片，精密称定，研细，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)溶解。摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。

表2：头孢克肟片剂组合物稳定性考察

结果表明：加速3个月稳定性考察后，头孢克肟片剂组合物的溶出度及含量均较对照组1、2、3高，有关物质含量较普通片低。所述的含量为稳定性考察检测时头孢克肟的含量与考察前片剂中头孢克肟含量的重量百分比。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

3、药代动力学参数研究

健康受试者24例(男性，年龄21.1±1.2岁，体重60.8±4.8kg，身高170.4±2.3cm)，经***检查，试验前身体健康，精神状态正常，肝肾功能正常。近二周内没有服用其他药物，试验前签署知情同意书。

24例受试者分成实验组、对照组1及对照组2，每组8人，分别服用本发明实施例6的头孢克肟片、采用现有技术中的普通头孢克肟按本发明实施例6的制备方法所得的头孢克肟片、市售的头孢克肟片(国药准字H20060258)。服药方法为：早晨8:00时服药200mg，用250ml温开水送服，两次服药间隔为一周。分别在服药后1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12h自上肢静脉取血，注入肝素化管中以每分钟4000转离心5分钟，即刻分离血浆，放入-20℃冰箱储存至进行血药浓度测定。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以四丁基氢氧化铵溶液(取10％四丁氢氧化铵溶液25ml，加水1000ml，摇匀，用1.5mol/L磷酸调节pH值至7.0)-四氢呋喃(775∶225)为流动相，检测波长为254nm。实验结果见图2。

从头孢克肟的平均血药浓度-时间曲线可以看出，本发明头孢克肟片剂组合物与现有技术相比，释放更快、吸收更好，体内生物利用度更高。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

Claims (10)

1.一种头孢克肟晶体，其特征在于，所述的头孢克肟晶体的熔点为215-217℃。

2.根据权利要求1所述的头孢克肟晶体，其特征在于：所述头孢克肟晶体使用粉末X射线衍射测定法测定，X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为11.6°、14.2°、15.3°、17.1°、19.3°、20.6°、21.5°、22.9°、23.6°和23.8°显示。

3.权利要求1或2所述的头孢克肟晶体的制备方法，其特征在于：所述的头孢克肟晶体采用如下方法制备而成：

(1)将头孢克肟溶于四氢呋喃中，得到浓度为0.04-0.16g/ml的头孢克肟四氢呋喃溶液；

(2)在搅拌下向头孢克肟的四氢呋喃溶液中滴加纯净水，至溶液出现浑浊，维持溶液的温度为25-35℃；

(3)在搅拌下向步骤2所得溶液中流加乙醇和***的有机混合溶液；

(4)静置，在10-15℃下养晶，过滤，滤饼用60-70％的乙醇溶液洗涤，真空干燥得头孢克肟晶体。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的搅拌速度为160-200r/min，所述步骤3中的搅拌速度为60-90r/min；流加速度为10-15ml/min。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机混合溶液中乙醇与***的体积比为：5∶18-5∶11，所述混合液与四氢呋喃的体积比为2∶3-4∶3。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的静置养晶为在10-15℃下养晶3-5小时。

7.一种含有权利要求1或2所述的头孢克肟晶体或权利要求3-6任一项所述制备方法制得的头孢克肟晶体的头孢克肟片剂组合物，其特征在于：所述头孢克肟片剂组合物片芯由如下成分制备而成：头孢克肟晶体35～65份、淀粉17～29份、羟丙纤维素3～6份、羧甲淀粉钠3～5份、微晶纤维素7份～13.5份、淀粉钠0.3份～0.7份、硬脂酸镁0.3～0.7份。

8.根据权利要求7所述的头孢克肟片剂组合物，其特征在于，所述头孢克肟片剂组合物片芯由如下成分制备而成：头孢克肟晶体40～60份、淀粉18～27.5份、羟丙纤维素3.5～5.3份、羧甲淀粉钠3.2～4.8份、微晶纤维素8.5份～12.7份、淀粉钠0.4份～0.6份、硬脂酸镁0.4～0.6份；优选头孢克肟晶体50份、淀粉23份、羟丙纤维素4.4份、羧甲淀粉钠4份、微晶纤维素10.6份、淀粉钠0.5份、硬脂酸镁0.5份。

9.权利要求7所述的头孢克肟片剂组合物的制备方法，其特征在于，所述头孢克肟 片剂组合物采用如下方法制备而成：

(1)原料预处理；

(2)粘合剂配制：把纯化水加入反应锅中，缓缓加入淀粉，边加边进行搅拌，加热煮熟，备用；

(3)制粒：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、2/7-5/7的羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混，制粒，干燥；

(4)总混：向步骤(3)得到的颗粒添加硬脂酸镁及剩余的羟甲基淀粉钠，总混；

(5)测定头孢克肟含量合格后计算应压片重；压片并包包衣层，分装即得。

10.根据权利要求9所述的头孢克肟片剂组合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤1中的预处理为将各辅料粉碎，过80-120目筛；所述的步骤3为：称取头孢克肟晶体、羟丙基纤维素、4/7的羟甲基淀粉钠、淀粉钠及微晶纤维素，混匀得混合粉末；将混合粉末加入粘合剂中湿混3分钟，制成粒径16～20目的颗粒，在65℃下干燥15-25分钟；步骤(5)所述包包衣层为用6％欧巴代包衣剂的95％乙醇溶液，空气流连续喷雾至包衣层重量为片芯重量的2～4％，干燥。 

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