CN102933586A - 硝基咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于治疗和诊断分枝杆菌感染的新颖化合物。与相关的已知化合物相比，本发明的化合物具有增强的生物性质。本发明还提供可用于合成本发明的某些化合物的前体化合物和使用所述前体化合物获得这些化合物的方法。还提供了其中使用本发明的化合物的治疗和诊断的方法。

Description

硝基咪唑衍生物
发明的技术领域
本发明涉及具有抗分枝杆菌活性的化合物。
本发明的某些化合物可用于治疗分枝杆菌感染。本发明还提供在分枝杆菌感染的诊断中可用于体内成像的放射性标记的化合物。还提供了可用于制备本发明的某些化合物的方法和中间体。本发明还提供在治疗和诊断中使用本发明的化合物的方法。
相关技术描述
肺结核(TB)是由结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的空气传染病，其特别是在发展中国家引起高死亡率和发病率(Dye等，JAMA 1999; 282(7): 677-686)。由世界卫生组织制作的最新情况说明书报道TB新病例的数量在东南亚、东地中海和非洲每年持续增加(http://www. who .int/mediacentre/factsheets/fs 104/en/print, html)。包括两种类型的具有稠合噁唑或噁嗪环的新双环剂的抗结核硝基咪唑是在抗结核化学疗法领域中最激动人心的最新发展之一，且两种候选物已在人类临床试验中用于治疗药物敏感性和耐药性疾病两者(在这方面，读者可参看网址http://www.newtbdrugs.org/pipeline.php)。Sasaki等(J Med Chem 2006; 49(26): 7854-7860)已经报道了一系列在2-位具有各种苯氧基甲基和甲基的新颖光学活性的6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]-噁唑。发现有效且口服活性的特定化合物为用于治疗肺结核的有前途的候选物(OPC-67683)，其目前处于临床试验中：
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE002
富含蜡质分枝菌酸的分枝杆菌的细胞壁的独特结构是OPC-67683作用的靶标，其抑制甲氧基-分枝菌酸和酮基-分枝菌酸合成，不过是在显著较低的浓度下。
在最新出现了MTB的耐药菌株的情况下，仍然存在进一步改善用以治疗另外绝症的药剂的空间。
众所周知放射性标记的硝基咪唑用于缺氧成像。实例包括18F-米索硝唑(misonidazole)([18F]FMISO)和99mTcO(PnAO)-1-2-硝基咪唑(被称为BMS-181321)：
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE004
这些和其它放射性标记的硝基咪唑已被描述为特别可用于检测心肌缺氧症(Strauss等，J Nuc Cardiol 1995; 2: 437-445)。
为了控制感染以及确保对受感染患者的适当疗法，精确且迅速的诊断是重要的。当前，TB的明确诊断需要从取自患者的样品培养MTB。具有痰涂阳性结果的具有明显肺病体征和症状的患者不存在诊断问题。然而，在实验室中培养生长缓慢的MTB生物体可能存在困难。另外，HIV的出现已经导致痰涂阳性率(positivity)的可能性降低和非呼吸***疾病增加，使得在这些情况下更加难以容易地诊断(参见以下综述：Jeong & Lee，Am J Roent 2008; 191: 834-844；Davies & Pai Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(11): 1226-1234；和Lange & Mori Respirology 2010; 15: 220-240)。
已知体内成像方法可用于诊断TB。胸部X射线是用于筛查、诊断和治疗监测具有已知或疑似TB的患者的广泛使用的体内成像方法。胸部计算机断层摄影(CT)比常规X射线更敏感且可用以鉴别早期实质性病变或纵隔***肿大和确定肺结核中的疾病活性(Lee & Im AJR 1995; 164(6): 1361-1367)。
已经报道了核成像方法用于诊断和治疗监测TB。已经提出正电子发射断层摄影术(PET)示踪物18F-氟去氧葡萄糖([18F]FDG)用于诊断患有TB的患者的疾病活性和疗法监测(Demura等，Eur J Nuc Med Mol Imag 2009; 36: 632-639)。Roohi等(Radiochim Acta 2006; 94: 147-152)描述99mTc-标记的异烟肼衍生物，其使兔的结核病变局部化且在给予99mTc-标记的衍生物之后2小时使该病变显现。然而，该99mTc-标记的衍生物在被认为是活性药效团的位置处具有99mTc-螯合物，这是不理想的。
因此，在TB的治疗和诊断中存在改善策略的空间。
发明概述
本发明提供可用于治疗和诊断分枝杆菌感染的新颖化合物。与相关的已知化合物相比，本发明的化合物具有增强的生物性质。本发明还提供可用于合成本发明的某些化合物的前体化合物和使用所述前体化合物获得这些化合物的方法。还提供了其中使用本发明的化合物的治疗和诊断的方法。
发明详述
化合物
一方面，本发明提供式I化合物：
其中：
R1不存在或为C1-4烷基；
R2为卤素同位素；且
X为-O-或-NH-。
除非另作说明，否则单独或以组合的术语“烷基”是指优选含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。所述基团的实例包括甲基、乙基和丙基。
术语“卤素同位素”是指卤素的任何放射性或非放射性同位素(在本文中也分别称为“放射性卤素”和“非放射性卤素”)。术语放射性和非放射性取其通常已知的含义，即“放射性”是指通过原子核的自发衰变释放或能够释放以粒子或射线(如α、β和γ射线)形式的辐射能。术语“非放射性”是指没有放射性。术语“卤素”合适地指选自碘、氟、氯和溴的原子，优选指碘和氟且最优选指碘。
R1优选为C1-4烷基且最优选为甲基。
X优选为-O-。
在一个优选的实施方案中，R2为选自123I、131I和77Br的发射γ的放射性卤素。对于该实施方案，所述发射γ的放射性卤素优选为123I。
在另一优选的实施方案中，R2为选自17F、18F、75Br、76Br和124I的发射正电子的放射性卤素。对于该实施方案，所述发射正电子的放射性卤素选自18F和124I且最优选为124I。
在又一优选的实施方案中，R2为选自127I、79Br、81Br、19F的非放射性卤素。对于该实施方案，所述非放射性卤素优选选自127I和19F且最优选为127I。
如果在本发明的化合物中存在手性中心或另一形式的异构中心，则本发明涵盖所述异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的本发明的化合物可作为外消旋混合物或作为富含对映异构体的混合物使用，或外消旋混合物可使用众所周知的技术分离且个别对映异构体可单独使用。在一个优选的实施方案中，单独使用个别对映异构体。优选本文定义的化合物的个别对映异构体具有式Ia：
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE008
其中R11、R12和X1分别如在本文中对于R1、R2和X合适且优选地定义。
前体化合物
另一方面，本发明提供用于制备式I化合物的前体化合物，其中R2为如上定义的放射性卤素，其中所述前体化合物为式II化合物：
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE010
其中：
R21如上文对于式I的R1所定义；
R22为非放射性碘或溴；有机金属衍生物，诸如三烷基锡烷或三烷基硅烷；有机硼化合物，诸如硼酸酯或有机三氟硼酸盐，或选自氨基、羟基、硝基、溴代基、碘代基、三C1-3-烷基铵、季铵、重氮、碘
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE012
、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯(triflate)；且
X2如上文对于式I的X所定义。
“前体化合物”包括放射性标记的化合物的非放射性衍生物，其经设计使得与适宜化学形式的可检测标记物的化学反应在特定部位发生；可在最少数量的步骤(理想地，单一步骤)中进行；且不需要显著的纯化(理想地，无需进一步纯化)以得到所需的放射性标记的化合物。在本发明的上下文中，术语“放射性标记的化合物”是指式I化合物，其中R2为放射性卤素。所述前体化合物为合成的且可以良好的化学纯度方便地获得。为了便于部位特异性反应，本发明的前体化合物可任选包含合适的保护基团。
术语“保护基团”是指这样的基团，其抑制或遏制不希望的化学反应但被设计为反应性足以使其可以在足够温且不改变分子其余部分的条件下从目标官能团上裂解，以获得所需产物。保护基团为本领域的技术人员所熟知且描述在“Protective Groups in Organic Synthesis”, Theorodora W. Greene和Peter G. M. Wuts, (第四版，John Wiley & Sons, 2007)中。
“有机金属衍生物”为含有金属的有机取代基(substituent)，特别是其中金属原子直接键合到碳原子的有机取代基。在本发明的上下文中，该术语优选涉及三烷基锡烷和三烷基硅烷取代基。术语“三烷基锡烷”是指部分-Sn-(烷基)3，其中各烷基相同且其中术语烷基如上定义且优选为C1-6烷基，最优选为甲基或丁基，且最特别优选为丁基。术语“三烷基硅烷”是指部分-Si-(烷基)3，其中所述(烷基)3部分如对于三烷基锡烷所定义。
术语“有机硼化合物”(也称作有机硼烷化合物)是指如下取代基，其为BH3的有机衍生物。“硼酸酯”为衍生自属于较大类别的有机硼烷的含有碳-硼键的烷基或芳基取代的硼酸的取代基，其中术语烷基和芳基如在本文中所定义。“有机三氟硼酸盐”为含有具有通式[RBF3]-的阴离子的衍生自有机硼化合物的取代基。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“溴代基”是指溴取代基。
术语“碘代基”是指碘取代基。
术语“季铵”是指基团-NR3，其中各个R为烷基或芳基，其中术语烷基和芳基如在本文中所定义。优选各个R为烷基，最优选为C1-3烷基。
术语“重氮”是指-N+≡N基团。
术语“碘”在本发明的上下文中是指离子RI+，其中R为任何有机残基。R优选为芳基，其中术语“芳基”是指在环体系中具有5-12个碳原子、优选5-6个碳原子的芳族环或环体系，例如苯基或萘基。
术语“甲苯磺酸酯”是指基团-O-S(O2)-对甲苯。
术语“甲磺酸酯”是指基团-O-S(O2)-甲基。
术语“三氟甲磺酸酯”是指基团-O-S(O2)-CF3。
上文对于式I的R1和X提供的优选的实施方案同样分别适于式II的R21和X2。
在一个优选的实施方案中，本发明的前体化合物具有式IIa：
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE014
其中：
R31如上文对于式II的R21所定义；
R32如上文对于式II的R22所定义；
X3如上文对于式II的X2所定义。
本发明的前体化合物可通过遵循Nagarajan等(1989 Eur J Med Chem; 24: 631-633)描述的方法通过如在以下方案1中所说明的2,4-二硝基咪唑(1)与被取代的环氧乙烷(2)的反应来获得：
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE016
方案1
其中R11、R12和X1如在本文中合适且优选地定义。R42为R12基团或由合适保护基团保护的R12基团，其中该保护基团在1和2的步骤(i)的反应后在方案1的步骤(ii)中除去以在脱保护之后获得本发明的前体化合物。R42或者可为化学基团或其适当受保护的形式，其可在完成步骤(i)之后在步骤(ii)中使用已知的有机化学方法转化成R12基团。
在备选中，本发明的前体化合物可通过遵循由Sasaki等(2006 J Med Chem; 49 (26):7854-7860)描述的方法获得，其中，如下文在方案2中所说明，2-氯-5-硝基咪唑起始材料(3)转化成相应的环氧化物(4)且随后与所需的苯酚(X1 = -NH-)或苯胺(X1 = -NH-)(5)反应以获得本发明的前体化合物：
Figure 201180026696X100002DEST_PATH_IMAGE018
方案2
在方案2中，R11、R12、R42和X1如上文对于方案1所述。
本发明的前体化合物理想地以无菌无热源形式提供。所述前体化合物因此可用于制备包含本发明的化合物(其中R2为放射性卤素)以及适合哺乳动物给予的生物相容性载体的放射性药物组合物，这构成如下文更详细描述的本发明的另一方面。
所述前体化合物还适合作为组分包含在用于制备所述药物组合物的试剂盒或盒中。本发明的这些方面也在下文更详细地论述。
制备化合物的方法
在常规改进的情况下，获得本发明的前体化合物的上述方法也可用以获得式I化合物，其中R2为非放射性卤素同位素。
在另一实施方案中，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，其中所述化合物包含放射性卤素，且其中所述方法包括本文定义的前体化合物与所述放射性卤素的合适来源的反应。本文定义的式I化合物和式II的前体化合物的合适且优选方面同样适于本发明的该方面。
术语“所述放射性卤素的合适来源”是指以这样的化学形式的放射性同位素，其与前体化合物的取代基具有反应性使得放射性同位素变得共价连接到前体化合物。体内成像剂领域的技术人员将熟悉适用于本发明的放射性卤素的来源。读者可参看详细介绍该领域的“Handbook of Radiopharmaceuticals”(2003; Wiley: Welc和Redvanly编)。
前体化合物与放射性卤素的合适来源的“反应”步骤包括使这两种反应物一起在适合以尽可能高的放射化学产率(RCY)形成所需化合物的反应条件下。获得本发明的特定化合物的合成路径提供于以下实验部分中。
引入放射性卤素的方法由Bolton (2002 J LabCompRadiopharm; 45: 485-528)描述。
本领域中已知，为了引入放射性同位素(其可为发射γ的放射性卤素或发射正电子的放射性卤素)，所述前体合适地包含以下反应性基团：非放射性前体卤素原子，诸如芳基碘或芳基溴(以容许放射性碘交换)；活化的芳基环(例如，苯酚或苯胺基团)；咪唑环；吲哚环；有机金属化合物(例如，三烷基锡或三烷基甲硅烷基)；或有机化合物，诸如三氮烯或对于亲核取代的良好离去基团，诸如碘
Figure DEST_PATH_IMAGE012AA
盐。引入放射性卤素的方法由Bolton (2002 J LabCompRadiopharm; 45: 485-528)描述。放射性卤素、特别是碘可连接的合适芳基的实例如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
两者含有容许放射性碘便于取代到芳环上的取代基。含有放射性碘的备选取代基可通过经由放射性卤素交换直接碘化来合成，其中放射性碘离子为放射性碘的合适来源，例如：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中R2为放射性碘，式II的优选前体化合物包括经历亲电碘化的R22处的衍生物。其实例为有机金属衍生物，诸如三烷基锡烷(例如，三甲基锡烷基或三丁基锡烷基)或三烷基硅烷(例如，三甲基甲硅烷基)或有机硼化合物(例如，硼酸酯或有机三氟硼酸盐)。
对于亲电放射性碘化，式II的前体化合物的R22优选包括：活化的有机金属前体化合物(例如，三烷基锡、三烷基甲硅烷基或有机硼化合物)。前体化合物和将放射性碘引入有机分子的方法由Bolton (2002 J Lab Comp Radiopharm; 45: 485-528)描述。合适的硼酸酯有机硼化合物及其制备由Kabalaka等(2002 Nucl Med Biol; 29: 841-843和2003 Nucl Med Biol; 30: 369-373)描述。合适的有机三氟硼酸盐及其制备由Kabalaka等(2004 Nucl Med Biol 2004; 31 : 935-938)描述。用于放射性碘化的式II的优选前体化合物在R22处包含有机金属前体化合物，最优选三烷基锡且特别为三丁基锡。
放射性溴化可通过类似于上文对于放射性碘化所描述的那些方法的方法实现。Kabalka和Varma已经综述了用于合成包括放射性溴化化合物的放射性卤代化合物的合成的合成方法(1989 Tetrahedron; 45(21): 6601-21)。
在放射性卤素为18F时使用的方法详细描述在放射性药物手册(Handbook of Radiopharmaceuticals, 2003; Wiley: Welch和Redvanly编)的第6章中。18F具有相对短的半衰期，且因此在包含18F的化合物的合成中需要特殊的考虑因素。
用18F标记可通过自前体化合物亲核置换(nucleophilic displacement)离去基团来实现。以这种方式，所述前体化合物可在一个步骤中通过与[18F]-氟离子(18F-)的合适来源反应而被标记，其通常可由核反应18O(p,n)18F作为水溶液获得且通过加入阳离子反荷离子且随后除去水以形成18F的合适来源而使其具有反应性。放射性氟原子经由直接共价键连接到芳族环。自芳基重氮盐、芳基硝基化合物或芳基季铵盐亲核置换18F-氟化物为合适的路径。优选地，在希望加入放射性氟的情况下，所述前体化合物的R22为选自羟基、硝基、溴代基、碘代基、三C1-3-烷基铵、季铵、重氮、碘
Figure DEST_PATH_IMAGE012AAA
、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团且所述放射性卤素的合适来源为18F-氟化物(18F-)。
在一个实施方案中，所述制备方法为自动的。可用于该自动方法的盒构成下文更详细描述的本发明的另一方面。
试剂盒和盒
在又一方面，本发明提供用于制备本发明化合物的试剂盒，其中R2为放射性卤素，所述试剂盒包含在本文中定义的本发明的前体化合物，以使得与放射性卤素的无菌来源的反应在最少数量的操作下产生所需的化合物。所述考虑因素特别重要，其中放射性同位素具有相对短的半衰期且为了便于操作，因而对于放射性药物学家的辐射剂量降低。前体化合物优选以冻干形式存在于所述试剂盒中，且用于重构所述试剂盒的反应介质优选为生物相容性载体。用于本发明的试剂盒的前体化合物的合适且优选的实施方案如上文对于本发明的前体化合物所提供。
“生物相容性载体”为本发明的所得放射性标记的化合物悬浮或溶解于其中的流体，特别是液体，以使得组合物具有生理学耐受性，即可将其给予哺乳动物身体，而没有毒性或过度不适。所述生物相容性载体合适地为可注射的载体液体，诸如无菌无热原的注射用水；水溶液，诸如盐水(其可有利地平衡以使得用于注射的最终产物为等渗的或非低渗的)；一种或多种张度调节物质的水溶液(例如，具有生物相容性反荷离子的等离子体阳离子的盐)、糖(例如，葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如，山梨醇或甘露醇)、二醇(例如，甘油)或其它非离子多元醇物质(例如，聚乙二醇、丙二醇等)。生物相容性载体还可包括生物相容性有机溶剂，诸如乙醇。所述有机溶剂可用于溶解更亲脂的化合物或制剂。生物相容性载体优选包括无热原的注射用水或等渗盐水。用于静脉内注射的生物相容性载体的pH合适地在4.0-10.5范围内。
在本发明的试剂盒中，所述前体化合物优选存在于密封容器中，所述密封容器允许维持无菌完整性和/或放射安全性，任选加上惰性的顶空气体(例如，氮气或氩气)，同时允许通过注射器添加和取出溶液。优选的密封容器为隔膜密封小瓶，其中用顶封(通常为铝)压紧气密封盖。所述密封容器具有额外的优势：如果需要，封盖可经受住高温例如以更换顶空气体或除去溶液中的气体。
用于所述试剂盒中的前体化合物可在无菌生产条件下使用以提供所需的无菌无热源物质。所述前体化合物或者可在非无菌条件下使用，接着使用例如γ-照射、高压灭菌、干热或化学处理(例如，用环氧乙烷)来最终灭菌。优选所述前体化合物以无菌无热源形式提供。最优选所述无菌无热源前体化合物提供在如上所述的密封容器中。
优选所述试剂盒的所有组分为一次性的以使操作期间污染的可能性最小化并确保无菌和品质保证。
具体地讲，[18F]-放射性示踪剂现在常在自动化放射性合成装置上方便地制备。存在数种这类装置的市售实例，包括Tracerlab?和Tracerlab?(GE Healthcare)。这类装置通常包括其中进行放射性化学的“盒”(往往为一次性的)，将其安装到所述装置以进行放射性合成。所述盒通常包括流体途径、反应容器和用于接收试剂小瓶的端口以及放射性合成清除步骤后使用的任何固相提取柱(cartridge)。
另一方面，本发明因此提供用于自动合成包含18F的式I化合物的盒，其中所述盒包括：
(i) 含有包含离去基团的前体化合物的容器，其中所述离去基团如在本文中对于本发明的前体化合物所定义；和
(ii) 用于用18F-氟化物(18F-)的合适来源洗脱所述容器的设备。
所述盒可另外包括：
(iii) 用于除去过量的18F-氟化物(18F-)的离子交换柱。
药物组合物
另一方面，本发明提供包含所述式I化合物以及以适合哺乳动物给予的形式的生物相容性载体的药物组合物。
当在所述药物组合物中的式I化合物的R2为放射性卤素时，所述药物组合物为放射性药物组合物且所述生物相容性载体如上文关于本发明的试剂盒所定义。所述放射性药物组合物可经胃肠外给予，即通过注射给予，且其最优选为水溶液。这类组合物可任选含有其它成分，诸如缓冲剂；药学上可接受的溶解剂(例如，环糊精或表面活性剂诸如普卢兰尼克(Pluronic)、吐温(Tween)或磷脂)；药学上可接受的稳定剂或抗氧化剂(诸如，抗坏血酸、龙胆酸或对氨基苯甲酸)。在本发明的化合物提供为放射性药物组合物的情况下，制备所述化合物的方法还可包括获得放射性药物组合物所需要的步骤，例如除去有机溶剂、加入生物相容性缓冲剂和任何任选的其它成分。对于胃肠外给予，还需要采用确保该放射性药物组合物无菌且无热源的的步骤。
在本文中对于其中R2为放射性卤素的式I化合物所述的合适且优选的实施方案同样适于本发明的放射性药物组合物。
在药物组合物包含其中R2为非放射性卤素的式I化合物的情况下，生物相容性载体可为固态或液态的药学上可接受的无毒载体。所述药物载体可为无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物经静脉内给予时，水为优选的载体。也可使用盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液作为液体载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、碳酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。这些组合物可呈溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、持续释放制剂等形式。合适的药物载体描述在“Remington's Pharmaceutical Sciences”(第十八版，E. W. Martin编辑：1990 Mack Publishing)中。所述组合物可含有有效治疗量的所述化合物以及合适量的载体以提供恰当给予宿主的形式。虽然静脉内注射是非常有效的给药形式，但是可使用其它模式，例如口服给药。
体内成像和诊断
又一方面，本发明提供体内成像方法，其包括：
(a) 给予其中R2为放射性卤素的式I化合物；
(b) 允许所述化合物结合到在所述受试者中存在的任何分枝杆菌的细胞壁上；
(c) 通过适当的体内成像程序信号检测，所述信号由所述化合物中包含的放射性卤素发射；
(d) 产生表示所述信号的位置和/或量的图像；和
(e) 确定在所述受试者中分枝杆菌的分布，其中所述分布与由所述放射性卤素发射的所述信号直接相关。
所述“给予”步骤优选胃肠外进行且最优选静脉内进行。静脉内路径是贯穿受试者的身体递送该化合物的最有效方式，且也不代表对受试者身体的实质性物理干预。术语“实质性”是指需要专业的医学专门技术进行的干预或需承担实质性健康危险(即使用所需要的专业护理和专门技术进行时也如此)的干预。所述化合物优选作为在本文中定义的本发明的药物组合物给予。本发明的体内成像方法还可理解为包括对已经预给予所述化合物的受试者进行的上文定义的步骤(b)-(e)。在该实施方案中，所述化合物优选作为本发明的放射性药物组合物给予。
在所述给予步骤之后且在所述检测步骤之前，允许所述化合物结合到在所述受试者体内的分枝杆菌上。例如，当受试者为完整的哺乳动物时，该化合物将动态穿过哺乳动物身体，与其中的各种组织接触。该化合物一旦接触到任何分枝杆菌，这两种实体结合使得该化合物自其中存在分枝杆菌的组织的清除比自其中不存在任何分枝杆菌的组织的清除耗时久。当能够将与分枝杆菌特异性结合的化合物检测为与具有分枝杆菌的组织结合的化合物相对于与没有任何分枝杆菌的组织结合的化合物的比率的结果时，将达到某一时间点。这是进行检测步骤的最佳时间。
本发明方法的“检测”步骤包括借助于对由放射性卤素发射的信号敏感的检测器检测所述信号。该检测步骤还可理解为获取信号数据。单光子发射断层摄影术(SPECT)和正电子发射断层摄影术(PET)为在本发明的方法中使用的合适的体内成像程序。当R2为发射γ的放射性卤素时，SPECT为合适的，而当R2为发射正电子的放射性卤素，PET为合适的。
本发明方法的“产生”步骤通过对获取的信号数据应用重建算法以产生数据集的计算机来进行。随后处理该数据集以产生显示信号的位置和/或量的图像，所述信号由在所述体内成像方法中使用的化合物中所包含的放射性卤素发射。所发射的信号与分枝杆菌的存在直接相关，以使得所述“确定”步骤可通过评价所产生的图像来进行。
本发明的“受试者”可为任何人或动物受试者。优选本发明的受试者为哺乳动物。最优选所述受试者为体内完整的哺乳动物身体。在一个特别优选的实施方案中，本发明的受试者为人。所述体内成像方法可用于已知或疑似具有与分枝杆菌感染相关的病理病况的受试者中。优选所述方法涉及对已知或疑似患有由结核分枝杆菌引起的肺结核的受试者的体内成像，且因此用于诊断所述病况的方法中。在已知受试者患有由结核分枝杆菌引起的肺结核的情况下，本发明的体内成像方法可在用于所述受试者的治疗方案的过程期间重复地进行，所述方案包括给予药物以对抗由结核分枝杆菌引起的肺结核。
本发明另外提供诊断在受试者中的分枝杆菌感染的方法，其中所述方法包括本文定义的体内成像方法，以及将分枝杆菌的分布归因于分枝杆菌感染的又一步骤(vi)。术语“分枝杆菌感染”在本文中定义为由分枝杆菌引起的感染。所述诊断方法优选用以诊断由结核分枝杆菌引起的肺结核。
在又一方面，本发明提供用于体内成像方法的本文中合适且优选地定义的放射性药物组合物，其中所述体内成像方法如在本文中合适且优选地定义。
本发明还提供用于诊断方法中的本文中合适且优选地定义的放射性药物组合物，其中所述诊断方法如在本文中合适且优选地定义。
治疗
在又一方面，本发明提供治疗分枝杆菌感染的方法，其包括给予其中R2为非放射性卤素的式I化合物。优选所述化合物作为药物组合物给予。其中R2为非放射性卤素的式I化合物的合适药物组合物如上文定义。关于本发明的体内成像和诊断方法，所述分枝杆菌感染优选为由结核分枝杆菌引起的肺结核。
如在本文中的实验实施例中所呈现，其中R2为非放射性卤素的本发明的式I化合物具有良好的抗结核分枝杆菌活性，且因此具有使其可潜在地用于抗结核分枝杆菌治疗的性质。
上文结合式I化合物所呈现的作为非放射性卤素的R2的合适且优选的实施方案同样适于本发明的治疗方法。
在一个实施方案中，所述治疗方法还可包括组合给予本发明的化合物与对于肺结核的其它已知治疗。所述其它治疗的非限制性实例包括异烟肼、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。
实施例简述
实施例1描述未标记的现有技术化合物(R)-2-甲基-6-硝基-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑的合成。
实施例2描述在实施例1中制备的现有技术化合物的碘化形式(R)-2-((4-碘苯氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑，即其中R2为非放射性碘的本发明的式I化合物的合成。
实施例3描述用于评价在实施例1和2中获得的化合物的体外筛选方法。
实施例4描述(R)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑，即其中R2为非放射性氟的本发明的式I化合物的合成。
实施例5描述(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(三丁基锡烷基)苯氧基) 甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑，即本发明的前体化合物的合成。
实施例中使用的缩写表
ATP 三磷酸腺苷
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
HPLC 高效液相色谱
IC50 半最大抑制浓度
LCMS 液相色谱质谱
LORA 低氧回收测定
MABA 微板阿拉马蓝测定(microplate alamar blue assay)
MIC 最低抑制浓度
RBF 圆底烧瓶
VERO “verda reno”是指世界语中的“绿色肾”；用以指从非洲绿猴(Cercopithecus aethiops)中提取出的肾上皮细胞的细胞系。
实施例
实施例1：合成(R)-2-甲基-6-硝基-2-(苯氧基甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(现有技术化合物)
Figure DEST_PATH_IMAGE024
(R)-2-氯-1-(2-甲基-2,3-环氧基丙基)-4-硝基咪唑遵循Sasaki等(2006 J Med Chem; 49: 7854-7860)描述的方法通过使市售的2-氯-5-硝基咪唑起始材料转化成相应的环氧化物来获得。将(R)-2-氯-1-(2-甲基-2,3-环氧基丙基)-4-硝基咪唑(57.7mg，0.267mmol)和苯酚(20.12mg，0.214mmol)置于50ml RBF中且溶解于2ml DMF中。将反应混合物冷却到0℃且随后向其中小心地加入NaH (16.48mg，0.256mmol)。随后使温度升高到50℃且将反应物质搅拌24-36小时。反应使用HPLC/LCMS检查完成且将反应物质在旋转蒸发器上浓缩。随后取干燥的物质在CombiFlash (Teledyne Isco)色谱***上(使用DCM-甲醇溶剂体系)纯化。随后取纯化的物质使用DCM-己烷溶剂体系重结晶以产生作为产物的浅黄色粉末。产量 = 7.4mg；纯度 = 96%；1H NMR (CDCl3): δ 1.8 (dd (J=3.0,9.0), 2H,CH2), 4.22 (d (J=9), 1H, CH2), 4.5 (d (J=9), 1H, CH2), 6.86 (d (J=9.0), 2H, ArH), 7.6 (t (J=6.0, 1H, ArH), 7.33 (d (J=6.0), 2H, ArH), 7.6 (s, 1H, ArH); MS: m/z 276 (M+l, 100%)。
实施例2：合成(R)-2-((4-碘苯氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(实施例1的现有技术化合物的碘化衍生物)
Figure DEST_PATH_IMAGE026
使用如在实施例1中描述的方法，不同之处在于使用对碘苯酚(28.38mg，0.129mmol)代替苯酚。产量 = 4.2mg；纯度 = 96%；1H NMR (CDCl3): δ 1.8 (dd (J=3.0,9.0), 2H,CH2), 4.22 (d (J=9), 1H, CH2), 4.5 (d (J=9), 1H, CH2), 6.64 (d (j=9.0), 2H, ArH), 7.6 (m, 3H, ArH) ; MS: m/z 402 (M+l, 100%)。
实施例3：用于体外筛选化合物的方法
3 (i) 确定最小抑制浓度(MIC)的方法
使用微板阿拉马蓝测定(MABA)和低氧回收测定(LORA)两者进行筛选以得到肺结核分枝杆菌的MIC。
初始筛选使用MABA对在BACTEC 12B培养基(Becton Dickinson)中的结核分枝杆菌株H37Rv(美国典型培养物保藏中心号27294)进行。以十次二倍稀释通常自100μg/mL至0.19μg/mL测试化合物。MIC90定义为实现荧光相对于对照降低90%时的浓度。该值使用曲线拟合程序由剂量-反应曲线确定。将< 10μg/mL的任何MIC90值视为对于抗结核活性来讲为“活性的”。
3 (ii) 确定IC50的方法
VERO细胞毒性测定与TB剂量反应测定平行进行。在72小时暴露之后，使用Promega' s Cell Titer Glo Luminescent细胞存活力测定，即根据对存在的ATP进行定量来确定在培养基中活细胞的数目的均相方法来评定存活力。细胞毒性使用曲线拟合程序自剂量-反应曲线确定为IC50。
3 (iii) 确定计算的clogP的方法
使用Chemdraw Ultra 10.0 (Cambridge Soft Software)来确定计算的clogP值。
3 (iv) 体外筛选结果
化合物 MABA MIC (μg/ml) IC50(μg/ml) 计算的clogP
实施例1 1.329 >50 2.4
实施例2 <0.195 >50 3.63
上述筛选数据证明引入碘使MIC减小超过因数6，这意味着碘引入使母体化合物的活性令人惊讶地增加。
实施例4：合成(R)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑
Figure DEST_PATH_IMAGE028
将(R)-2-氯-1-((2-甲基环氧乙烷-2-基)甲基)-4-硝基-1H-咪唑(50.0mg，0.230mmol)转移到洁净干燥的RBF中且向其中加入无水DMF (2.0 ml)。向该物质中加入对氟苯酚(20.66mg，0.184mmol)且在氮气下搅拌10分钟。随后将混合物冷却到0℃且随后逐份加入氢化钠(60%)(8.84mg，0.221mmol)。允许***内含物在冷的条件下搅拌约10分钟且随后加热到50℃。在LC/MS上显示反应在30小时内完成。允许***内含物冷却到室温且随后在旋转蒸发器上浓缩。取由此得到的物质在CombiFlash***上使用DCM/甲醇作为梯度体系来纯化。随后将所得固体使用DCM/己烷体系重结晶以产生5mg (74.6%)作为带白色固体的产物。
LC-MS：对于C13H12FN3O4的m/z计算值：293.08；实验值：294 (M+H)+。
实施例5：合成(R)-2-甲基-6-硝基-2-((4-(三丁基锡烷基)苯氧基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑
Figure DEST_PATH_IMAGE030
根据实施例2制备的(R)-2-((4-碘苯氧基)甲基)-2-甲基-6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b]噁唑(25mg，0.0623mmol)、双(三丁基锡)(54.25mg，47μl，0.0935mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.11mg，0.004426mmol)的混合物溶于混合溶剂(2.0ml，1:1 二噁烷/三乙胺)中且在回流下搅拌36小时。在检查完成时，除去溶剂且向残余物中加入4-5ml水。随后使用乙酸乙酯萃取反应混合物，将其分离，干燥且蒸发。随后将残余物使用HPLC***纯化。然而，一旦纯化，化合物则不能自溶剂中分离，因为一旦自其中除去，分子则不稳定。由具有m/z 565 (M+H)+单峰的LC/MS***证实产物形成。

Claims (29)

1.式I化合物：
其中
R1不存在或为C1-4烷基；
R2为卤素同位素；且
X为-O-或-NH-。
2.权利要求1所定义的化合物，其中R1为甲基。
3.权利要求1或权利要求2所定义的化合物，其中X为-O-。
4.权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其中R2为放射性卤素。
5.权利要求4所定义的化合物，其中所述放射性卤素为选自123I、131I和77Br的发射γ的放射性卤素。
6.权利要求5所定义的化合物，其中所述发射γ的放射性卤素为123I。
7.权利要求4所定义的化合物，其中所述放射性卤素为选自17F、18F、75Br、76Br和124I的发射正电子的放射性卤素。
8.权利要求7所定义的化合物，其中所述发射正电子的放射性卤素选自18F和124I。
9.权利要求1-3中任一项所定义的化合物，其中R2为选自127I、79Br、81Br、19F的非放射性卤素。
10.权利要求9所定义的化合物，其中所述非放射性卤素选自121I和19F。
11.权利要求1-10中任一项所定义的化合物，其具有式Ia：
其中：
R11如在权利要求1或权利要求2中对于R1所定义；
R12如在权利要求1或4-10的任一项中对于R2所定义；且
X1如在权利要求1或权利要求3中对于X基团所定义。
12.用于制备权利要求4所定义的式I化合物的前体化合物，其为式II化合物：
Figure 174138DEST_PATH_IMAGE003
其中：
R21如在权利要求1或权利要求2中对于R1所定义；
R22为非放射性碘或溴；有机金属衍生物，诸如三烷基锡烷或三烷基硅烷；有机硼化合物，诸如硼酸酯或有机三氟硼酸盐，或选自氨基、羟基、硝基、溴代基、碘代基、三C1-3烷基铵、季铵、重氮、碘
Figure 366085DEST_PATH_IMAGE004
、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯；且
X2如在权利要求1或权利要求3中对于X所定义。
13.权利要求12所定义的前体化合物，其具有式IIa：
Figure 570671DEST_PATH_IMAGE005
其中：
R31如在权利要求1或权利要求2中对于R1所定义；
R32如在权利要求12中对于R22所定义；
X3如在权利要求1或权利要求3中对于X所定义。
14.用于制备权利要求4所定义的化合物的方法，其中所述方法包括权利要求12或权利要求13所定义的前体化合物与所述放射性卤素的合适来源的反应。
15.权利要求14所定义的方法，其中所述前体化合物的R22为有机金属衍生物，诸如三烷基锡烷或三烷基硅烷，且其中所述放射性卤素的合适来源包括123I-放射性碘(123I-)。
16.权利要求14所定义的方法，其中所述前体化合物的R22为选自羟基、硝基、溴代基、碘代基、三C1-3-烷基铵、季铵、重氮、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯的离去基团，且其中所述放射性卤素的所述合适来源为18F-氟化物(18F-)。
17.用于实施权利要求14-16中任一项所定义的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包括含有所述前体化合物的小瓶。
18.用于自动实施权利要求16所定义的方法的盒，其中所述盒包括：
(i) 含有所述前体化合物的容器；和
(ii) 用于用18F-氟化物(18F-)洗脱所述容器的设备。
19.权利要求18所定义的盒，其还包括：
(iii) 用于除去过量的18F-氟化物(18F-)的离子交换柱。
20.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所定义的化合物以及以适合哺乳动物给予的形式的生物相容性载体。
21.体内成像方法，其包括：
(a) 给予权利要求4所定义的化合物；
(b) 允许所述化合物结合到在所述受试者中存在的任何分枝杆菌的细胞壁上；
(c) 通过由所述放射性卤素发射的体内成像程序信号检测；
(d) 产生表示所述信号的位置和/或量的图像；和
(e) 确定在所述受试者中分枝杆菌的分布，其中所述分布与所述信号直接相关。
22.权利要求21所定义的体内成像方法，其中所述给予步骤通过静脉内注射进行。
23.权利要求21或权利要求22所定义的体内成像方法，其中所述分枝杆菌为结核分枝杆菌。
24.权利要求23所定义的体内成像方法，其在用于所述受试者的治疗方案过程期间重复地进行，所述方案包括给予药物以对抗由结核分枝杆菌引起的肺结核。
25.用于诊断受试者中的分枝杆菌感染的方法，其中所述方法包括权利要求21-23中任一项所定义的体内成像方法以及将分枝杆菌的分布归因于分枝杆菌感染的又一步骤(vi)。
26.权利要求25所定义的诊断方法，其中所述分枝杆菌感染为由结核分枝杆菌引起的肺结核。
27.用于治疗分枝杆菌感染的方法，其中所述方法包括给予权利要求9所定义的化合物。
28.权利要求1-11中任一项所定义的化合物，其用于医疗方法中。
29.权利要求28所定义的化合物，其中所述医疗方法如在权利要求21-27中的任一项所定义。
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