CN102911174A - 1H-吡唑[4,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯及其6-溴取代化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯和6-溴-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯的制备方法，其特征是包括：用中间体（V）和亚硝酸钠在酸性条件下反应，它们是制备多种激酶抑制剂的关键中间体。本发明制备方法反应条件温和，操作简便，后处理也比较简单，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯和6-溴-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯以及6-溴取代化合物是重要的药物中间体，报道的多种激酶抑制剂均以此为关键中间体。
对于1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（化合物I-1），专利WO2003027111报道该化合物的中间体（化合物V-1）的合成方法如下：
试剂和条件：（a）NaH，二甲亚砜（DMSO），收率：70％；（b）LiCl，DMSO，H2O，收率：92％；（c）Pd/C，H2，收率：94％。
对于6-溴-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（化合物I-2）的制备没有文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（I-1）和6-溴-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（I-2）的方法。
本发明的制备方法包括：
其中R代表H或Br。
其中化合物V与亚硝酸钠的摩尔比优选1.0∶1.0～1.0∶2.0。
由化合物V制备化合物I时，反应温度优选-5℃～0℃。
酸优选稀硫酸或者稀盐酸。
本步反应条件温和，操作简便，后处理也比较简单，收率高，大于90%。
与对比文件不同，本发明优选采用下列方法制备中间体（V）：
再由V采用上述方法制备得到化合物（I），即化合物（I）由以下方法制备：
其中R代表H或Br。
其中由化合物II制备化合物IV时，化合物II∶碱∶乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选1.0∶1.0～2.5∶1.5～2.5。
由化合物II制备化合物IV时，碱优选乙醇钠或者氢化钠；溶剂优选乙醇，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
由化合物IV制备化合物V时，催化剂优选钯碳、氢氧化钯或雷尼镍；溶剂优选甲醇、乙酸乙酯或乙醇。
由化合物V制备化合物I优选条件同前。
制备化合物IV的方法用一步法替代了专利WO2003027111中报道的两步法，操作简单，后处理简化，收率提高了20％左右。
具体实施方式
实施例1
化合物IV-1的合成：
向5L四颈瓶中加入17％乙醇钠（EtONa）（514.7g，1.286mol,1.0eq.）的乙醇（EtOH） 溶液，再加入700mL EtOH。冰浴降温后，向反应瓶中滴加乙酰乙酸乙酯（167.5g，1.286mol,1.0eq.）的EtOH（725mL）溶液，滴加完毕后升至室温搅拌30min。随后在冰浴条件下，滴入化合物II-1（204.25g，1.29mol,1.0eq.）的THF（1250mL）溶液，滴加完毕后，升温至回流，反应10h。反应完全后，将反应液浓缩后，倒入冰水中。以EA萃取，无水Na2SO4干燥有机相。减压浓缩，得化合物IV-1红色油状物227.7g，收率84.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.80(q，J＝1.52Hz，J＝3.20Hz,1H)，8.44(q，J＝1.52Hz，J＝6.76Hz,1H)，7.48(q，J＝4.76Hz，J＝3.52Hz,1H)，4.34(s,2H)，4.18-4.24(q，J＝7.12Hz,2H)，1.27(t，J＝7.12Hz,3H)。
化合物V-1的合成：
在2L单口瓶中，以1.3L甲醇（MeOH）将80.0g化合物IV-1溶解，然后加入15.0g Pd/C（10％），常温下通入H2搅拌反应。控制反应时间约3h。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物V-1浅黄色晶体68.0g，收率为99.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.02(q，J＝1.56Hz，J＝2.92Hz,1H)，7.00-7.07(m,2H)，4.19(q，J＝7.12Hz,2H)，4.11(br,2H)，3.85(s,2H)，1.29(t，J＝7.12Hz,3H)。
化合物I-1的合成：
在2L四颈瓶中以1.1 L 25％H2SO4将化合物V-1（48.0g,0.27mol,1.0eq.）完全溶解后，冰盐浴使其降温至0℃。以120mL水将NaNO2（22.8g,0.33mol,1.2eq.）溶解，再缓慢滴入体系中，控制温度不超过0℃，滴完后在此温度下继续搅拌0.5h。然后升至室温再搅拌1h，反应完后，将反应液pH值调至7～8。有大量黄色固体析出，过滤，得到滤饼烘干，得化合物I-1为黄色固体46.4g，纯度：99％，收率：90.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.10(br，1H)，8.70(q，J＝1.20Hz，J＝3.08Hz,1H)，8.13(q，J＝1.20Hz，J＝7.32Hz,1H)，7.46(q，J＝4.32Hz，J＝4.20Hz,1H)，4.40(q，J＝7.12Hz,2H)，1.36(t，J＝7.12Hz,3H)。
实施例2
化合物IV-1的合成：
向5L四颈瓶中加入化合物II-1（204.25g，1.29mol,1.0eq.）的四氢呋喃（THF）（750mL）溶液，分批加入NaH（60％）（128.4g，3.22mol,2.5eq.），加完后室温下搅拌1h，向反应瓶中滴加乙酰乙酸乙酯（418.7g,3.21mol,2.5eq.）的THF（525mL）溶液，滴加完毕后，升温至回流，反应10h。反应完全后，将反应液浓缩后，倒入冰水中。以EA萃取，无水Na2SO4干燥有机相。浓缩得化合物IV-1红色油状物248.1g，收率91.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.80(q，J＝1.52Hz，J＝3.20Hz,1H)，8.44(q，J＝1.52Hz，J＝6.76Hz,1H)，7.48(q，J＝4.76Hz，J＝3.52Hz,1H)，4.34(s,2H)，4.18-4.24(q，J=7.12Hz,2H)，1.27(t，J=7.12Hz,3H)。
化合物V-1的合成：
在2L单口瓶中，以1.3L MeOH将80.0g化合物IV-1完全溶解。随后加入10.0g Pd(OH)2/C（10％），常温下通入H2搅拌反应1h。反应完全后，过滤，滤液浓缩得到化合物V-1浅黄色晶体68.0g，收率为99.3％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.02(q，J＝1.56Hz，J＝2.92Hz,1H)，7.00-7.07(m,2H)，4.19(q，J=7.12Hz,2H)，4.11(br,2H)，3.85(s,2H)，1.29(t，J=7.12Hz,3H)。
化合物I-1的合成：
在2L四颈瓶中以1L25％盐酸将化合物V-1（48.0g,0.27mol,1.0eq.）完全溶解后，冰盐浴使其降温至-5℃。以150mL水将NaNO2（38.0g,0.56mol,2.0eq.）溶解，再缓慢滴入体系中，控制温度不超过-5℃，滴完后在此温度下继续搅拌30min。然后升至室温再搅拌1h，将反应液pH值调至7～8，过滤，得到滤饼烘干得化合物I-1为黄色固体49.1g，纯度：99％，收率：95.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)14.10(br，1H)，8.70(q，J＝1.20Hz，J＝3.08 Hz,1H)，8.13(q，J＝1.20Hz，J＝7.32Hz,1H)，7.46(q，J＝4.32Hz，J＝4.20Hz,1H)，4.40(q，J=7.12Hz,2H)，1.36(t，J=7.12Hz,3H)。
实施例3
化合物IV-2的合成：
向1L四颈瓶中加入17％EtONa（51.47g，0.1286mol,1.0eq.）的EtOH溶液，再加入70mLEtOH。冰浴降温后，向反应瓶中滴加乙酰乙酸乙酯（16.75g，0.1286mol,1.0eq.）的EtOH（72.5mL）溶液，滴加完毕后升至室温搅拌30min。随后在冰浴条件下，滴入化合物II-2（30.63g，1.29mol,1.0eq.）的THF（125mL）溶液，滴加完毕后，升温至回流，反应10h。反应完全后，将反应液浓缩后，倒入冰水中。以EA萃取，无水Na2SO4干燥有机相。减压浓缩，得化合物IV-2红色油状物31.32g，收率84.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.86(s，1H)，8.04(s，1H)，8.59(s，1H)，4.30(s，2H)，4.00(q，2H)，1.29(t，3H)。
化合物V-2的合成：
在1L单口瓶中，以300mL MeOH将30.0g化合物IV-2溶解，然后加入3g Pd/C（10％），常温下通入H2搅拌反应。控制反应时间约3h。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩得到化合物V-2浅黄色晶体26.6g，收率为99.0％。
化合物I-2的合成：
在2L四颈瓶中以1.1L 25％H2SO4将化合物V-2（24.0g，0.135mol,1.0eq.）完全溶解后，冰盐浴使其降温至0℃。以120mL水将NaNO2（19g,0.275mol,2.0eq.）溶解，再缓慢滴入体系中，控制温度不超过0℃，滴完后在此温度下继续搅拌0.5h。升至室温再搅拌1h，将 反应液pH值调至7～8。有大量黄色固体析出，过滤，得到滤饼烘干，得化合物I-1为黄色固体23.2g，纯度：99％，收率：90.0％。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)8.76(d，J＝1.96Hz，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，4.41(q，2H)，1.35(t，3H)。
实施例4
化合物IV-2的合成：
500mL四口瓶中加入乙酰乙酸乙酯（32.53g，0.25mol，2.5eq.），以200mLDMF溶解，冰浴下慢慢加入NaH(10.0g,0.25mol，2.5eq.)，控制反应温度低于20℃，加毕，室温下反应30分钟。之后冰水浴加入化合物II-2(23.74g，0.1mol，1.0eq.)，控制反应温度低于5℃，加毕，室温下8h，反应结束后，将反应液倾入600mL水中，以EA萃取（500mL×2），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物III-2棕色油状物34.5g，收率92.5％。
化合物V-2的合成：
500mL四口瓶中，加入化合物IV-2（22.8g，79mmol，1.0eq.），以250mL EA溶解，加入10g雷尼镍，常温常压通氢气反应2h，反应结束。滤除催化剂，减压蒸馏，得化合物V-2白色固体19.9g，收率99.5％。
化合物I-2的合成：
250mL单口瓶中，加入化合物V-2（12.0g，46.3mmol，1.0eq.），以120mL 25％H2SO4溶解，之后于0℃滴加NaNO2（3.19g，46.3mmol，1.0eq.）的水溶液15mL，加毕，于0℃反应1h，反应结束后，氨水调pH=8～9，有大量固体析出，抽滤，滤饼水洗，烘干，得化合物I-2淡黄色固体11.7g，纯度：99％，收率：93％。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)8.76(d， J＝1.96Hz，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，4.41(q，2H)，1.35(t，3H)。
实施例5
化合物IV-2的合成：
500mL四口瓶中加入乙酰乙酸乙酯（32.53g，0.25mol，2.5eq.），以200mLDMSO溶解，冰浴下慢慢加入NaH(4.8g，0.12mol，1.2eq.)，控制反应温度低于20℃，加毕，室温下反应30分钟。之后冰水浴加入化合物II-2(23.74g，0.1mol，1.0eq.)，控制反应温度低于5℃，加毕，室温下7h，反应结束后，将反应液倾入500mL水中，以EA萃取（500mL×2），合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物III-2棕色油状物33.7g，收率90.5％。化合物V-2的合成：
500mL四口瓶中，加入化合物IV-2（22.8g，79mmol，1.0eq.），以250mL甲醇溶解，加入7.0g Pd/C（10％），常温常压通氢气反应2小时，过滤，减压蒸馏，得化合物V-2白色固体18.7g，收率93.5％。
化合物I-2的合成：
250mL单口瓶中，加入化合物V-2（12.0g，46.3mmol，1.0eq.），以120mL25％盐酸溶解，之后于-5℃滴加NaNO2（6.38g，92.6mmol，2.0eq.）的水溶液30mL，加毕，于-5℃反应1h，反应结束后，调pH=8～9，有大量固体析出，抽滤，滤饼烘干，得化合物I-2淡黄色固体11.36g，纯度：99％，收率：90.0％。1H NMR(400M Hz，DMSO-d6)δ(ppm)8.76(d，J=1.96Hz，1H)，8.48(d，J=1.8Hz，1H)，4.41(q，2H)，1.35(t，3H)。
Claims (8)
1.一种化合物（I）的制备方法，包括∶
其中R代表H或Br。
2.一种化合物（I）的制备方法，包括：
其中R代表H或Br。
3.权利要求1或2的制备方法，其中化合物V与亚硝酸钠的摩尔比为1.0∶1.0～1.0∶2.0。
4.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物V制备化合物I时，反应温度为-5℃～0℃。
5.权利要求1或2的制备方法，其中由化合物V制备化合物I时，酸为稀硫酸或者稀盐酸。
6.权利要求2的制备方法，其中由化合物II制备化合物IV时，化合物II∶碱∶乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.0∶1.0～2.5∶1.5～2.5。
7.权利要求2的制备方法，其中由化合物II制备化合物IV时，碱为乙醇钠或者氢化钠；溶剂为乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
8.权利要求2的制备方法，其中由化合物IV制备化合物V时，催化剂为钯碳、氢氧化钯或雷尼镍；溶剂为甲醇、乙酸乙酯或乙醇。
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| CN110642781A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-01-03 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法 |
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2012
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Non-Patent Citations (1)
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| CN110642781A (zh) * | 2019-11-06 | 2020-01-03 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法 |
| CN110642781B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-03-11 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种3-氟-4-甲基吡啶-2-羧酸的合成方法 |
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