CN102906071B

CN102906071B - 制备取代的吡啶-2-酮的方法

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Publication number: CN102906071B
Application number: CN201180021480.4A
Authority: CN
Inventors: J.克吕格; D.格罗斯巴赫; H.保尔森; W.科罗
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2010-04-29
Filing date: 2011-04-26
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2031-04-26
Also published as: US8802860B2; EP2563762A1; JP5776127B2; ES2547152T3; CA2797604A1; DE102010028362A1; CN102906071A; EP2563762B1; HK1181384A1; WO2011134963A1; JP2013528579A; US20130116443A1

Abstract

本发明涉及一种用于制备取代的3-(2-羟基乙基)-1-[4-硝基苯基]吡啶-2(1H)-酮的方法，所述该化合物用作制备药物的重要中间体化合物。

Description

制备取代的吡啶-2-酮的方法

本发明涉及一种用于制备取代的3-(2-羟基乙基)-1-[4-硝基苯基]吡啶-2(1H)-酮的方法，所述化合物用作制备药物的重要中间体化合物。

化合物5-氯-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二甲基苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺由WO 2008/155032 已知并对应于通式(Ia)

,

和化合物5-氯-N-[((5S)-3-{4-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3-甲基苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]噻吩-2-碳酰胺由WO 2008/155033已知和对应于通式 (IIb)

。

通式(Ia)和(IIb)的化合物是凝血因子Xa和凝血酶(因子IIa)的双重抑制剂，其特别可充当抗凝血剂。该化合物不但抑制了凝血酶而且抑制了因子Xa，并且通过抑制凝血酶在凝块上的产生和活性，防止它们的潜在生长。

WO 2008/155032也描述了一种制备通式(Ia)和(IIb)的化合物的方法：

为制备通式(Ia)的化合物，使 3-溴吡啶-2(1H)-酮(III)与1-氟-2,5-二甲基-4-硝基苯(IV)反应得到3-溴-1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(V)。然后，将(V)用三丁基乙烯基锡和四(三苯基膦)钯转化成 1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-3-乙烯基吡啶-2(1H)-酮(VI)。通过(VI)的硼氢化和氧化产生1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮(VII)。为了保护羟基基团，使(VII)在碱存在下与叔丁基(氯)二苯基硅烷反应，得到3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(VIII)。(VIII)中的硝基还原产生1-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2(1H)-酮(IX)。然后(IX)与(S)-环氧邻苯二甲酰亚胺(X)反应得到2-[(2R)-3-({4-[3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二甲基苯基}氨基)-2-羟基丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(XI)。由(XI)开始，闭环成为噁唑烷酮和裂解去邻苯二甲酰亚胺基团产生1-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2,6-二甲基苯基}-3-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)吡啶-2(1H)-酮(XII)，其与5-氯噻吩-2-碳酰氯(XIII) 反应得到N-[((5S)-3-{4-[3-(2-{[叔丁基-(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二甲基苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯噻吩-2-甲酰胺 (XIV)。(XIV)中的保护基团裂解产生5-氯-N-[((5S)-3-{4-[3-(2-羟基乙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二甲基苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基]噻吩-2-甲酰胺 (IIa)，其与反式-4-氨基己醇 (XV)反应得到5-氯-N-{[(5S)-3-{4-[3-{2-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二甲基苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺 (Ia)。

然而，由WO 2008/155032所知的此方法在反应的实施中具有多种缺点，当以工业规模制备通式(I)和(II)的化合物时，该方法具有特别不利的效果。WO 2008/155032中描述的合成已经证明在合成步骤(V)到(VI) (Stille偶联反应)和(VI)到(VII) (硼氢化作用) 中是特别不利的。

这样，工业规模上实施不允许有毒的试剂。这本身是不利的；另外，这些有毒物质必须从终产物(I)和/或(II)中除去，直到在每种情况下常规来说低于允许的在产物中的最大限度值，这意味着额外的花费。另外，试剂应当容易和成本有效地获得。

因此，本发明的目的在于提供一种在工业规模上制备通式(I或Ia)和(II或IIb)的化合物的简化的方法，同时避免了有毒试剂。

Kwong等在Org. Lett., 2007, 9, 3469-3472中描述了碘代芳族化合物和丙二酸二乙酯与碘化亚铜(Kupferiodid)在2-吡啶羧酸和碳酸铯存在下、室温下在二噁烷中反应。Kwong等以3.0当量过量使用了碳酸铯，不但造成了高的成本，也大大造成了盐载量(Salzfracht)。

令人惊奇的是，现在已发现通过改变由WO 2008/155032已知的合成过程中某些反应参数，也可以良好的产率和纯度大量地制备通式(I或Ia)和(II或IIb)的化合物。为此，合成步骤(V)到(VI)中的Stille偶联反应被铜催化的丙二酸酯加成反应、皂化反应和脱羧反应代替，合成步骤(VI)到(VII)中的硼氢化反应通过用硼烷配合物简单还原来进行。这些合成步骤允许合成有效地按比例放大，因此，在此过程中，使用更加成本有效、易得和较小毒性的试剂。

本发明提供一种用于制备通式(VII)的化合物的方法，

其中

R¹ 是氢或C₁-C₃-烷基

和

R² 是C₁-C₃-烷基，

或

R¹ 是氢

和

R² 是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基，

其特征在于：在硼烷配合物存在下将通式(XVI)化合物中的羧基还原，

其中

R¹ 是氢或C₁-C₃-烷基

和

R² 是C₁-C₃-烷基，

或

R¹ 是氢

和

R² 是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基。

优选的是一种制备通式(VII)的化合物的方法，其中 R¹是氢或甲基和R²是甲基，或R¹是氢和R²是甲氧基或甲氧基甲基，其特征在于：在硼烷配合物存在下将通式(XVI)化合物中的羧基还原，其中 R¹ 是氢或甲基和R²是甲基，或R¹ 是氢和R² 是甲氧基或甲氧基甲基。

非常特别优选的是制备通式(VII)的化合物的方法，其中 R¹是甲基和R²是甲基，其特征在于：在硼烷配合物存在下将通式(XVI)化合物中的羧基还原，其中 R¹是甲基和R²是甲基。

羧基在硼烷配合物存在下的还原在溶剂中进行，优选在常压下在0℃直到溶剂回流的温度下进行。

溶剂是，例如，醚如二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚、或其它溶剂如二氯甲烷或甲苯，优选2-甲基四氢呋喃。

硼烷配合物是，例如，硼烷-二甲硫、硼烷-四氢呋喃、硼烷-二乙基苯胺或儿茶酚硼烷，优选硼烷-二乙基苯胺。

硼烷配合物以过量使用，优选使用1－5 当量的硼烷配合物，特别优选2当量的硼烷配合物。

在本发明一个优选的实施方案中，反应温度为0℃－50℃，反应温度特别优选为15℃－25℃。

当实施本发明的方法时，在加入氯化钠之后，优选通过萃取将二乙基苯胺从通过盐酸调节成酸性的水相中分离出来。优选用乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯进行萃取。

这样，可以避免在WO 2008/155032和WO 2008/155033中所用的硼氢化作用。硼氢化作用通常在高度稀释下进行并且试剂很昂贵。由于必须奉行高的安全标准，所以随后的氧化步骤在工业规模上是复杂的。

本发明还提供一种制备通式(XVI)的化合物的方法，

其中

R¹ 是氢或C₁-C₃-烷基

和

R² 是C₁-C₃-烷基，

或

R¹ 是氢

和

R² 是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基，

其特征在于：将通式(V)的化合物以一锅法首先在铜催化剂存在下与丙二酸酯和碱进行反应，然后与碱和水反应，

其中

R¹ 是氢或C₁-C₃-烷基

和

R² 是C₁-C₃-烷基，

或

R¹ 是氢

和

R² 是 C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基。

优选的是制备通式(XVI)的化合物的方法，其中 R¹ 是氢或甲基和R²是甲基，或R¹ 是氢和R² 是甲氧基或甲氧基甲基，其特征在于：将通式(V)的化合物以一锅法首先在铜催化剂存在下与丙二酸酯反应，然后与碱反应，在通式(V)中 R¹ 是氢或甲基和R²是甲基，或R¹ 是氢和R² 是甲氧基或甲氧基甲基。

非常特别优选的是制备通式(XVI)的化合物的方法，其中 R¹是甲基和R²是甲基，其特征在于：将通式(V)的化合物以一锅法首先在铜催化剂存在下与丙二酸酯反应，然后与碱反应，其中 R¹是甲基和R²是甲基。

在铜催化剂存在下与丙二酸酯和碱反应的第一步在溶剂中进行，优选在常压下在15℃直到溶剂回流的温度下进行。

溶剂是，例如，二噁烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃，优选二噁烷。

铜催化剂例如是预先制备的双(2-吡啶羧酸根合（carboxylato）)铜(II)配合物或其各种水合物形式、或由碘化亚铜(Kupferiodid)、氯化铜(Kupferchlorid)、溴化铜(II)、三氟甲磺酸铜(II)或硫酸铜(II)与2-吡啶羧酸原位制备的铜催化剂，优选预先制备的双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物。

丙二酸酯是，例如，丙二酸二乙基酯、丙二酸二苄基酯、丙二酸二叔丁基酯或丙二酸乙基酯钾盐，优选丙二酸二乙基酯。

碱是，例如，叔丁醇钠或叔丁醇钾，碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，氟化铯或氢化钠，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾，特别优选叔丁醇钠。

在本发明一个优选的实施方案中，在上游步骤中将丙二酸酯用碱脱质子化，然后向反应混合物中加入通式(V)的化合物和催化剂。

在本发明一个优选的实施方案中，在脱质子化的上游步骤中，在80℃－100℃的温度下，优选在90℃的温度将丙二酸酯滴加到叔丁醇钾在二噁烷中的悬浮体中。

在本发明一个优选的实施方案中，在用叔丁醇钾作为碱情况下，通式(V)的化合物以0.1－0.4 摩尔浓度的浓度使用，优选以0.15－0.3 摩尔浓度的浓度使用。

在本发明一个优选的实施方案中，在用叔丁醇钠作为碱情况下，通式(V)的化合物以0.2－0.6摩尔浓度的浓度使用，优选以0.25－0.4 摩尔浓度的浓度使用。

在本发明一个优选的实施方案中，铜催化剂单独制备并以铜配合物的形式将其加入到反应中。为此目的，使氯化铜(II)与2-吡啶羧酸在丙酮/乙醇混合物中反应并加入0.1%浓度的尿素溶液(Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal Chemistry, 35(9), 695-702; 2005)。所需要的铜配合物(双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物)由反应混合物中以晶体形式定量制得，在氮气下将其吸滤过滤出来并用丙酮洗涤。

在制备[1-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]乙酸的情况下令人惊奇地发现，此预先制备的双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物比由碘化亚铜和2-吡啶羧酸原位制备的催化剂的活性高几个数量级。例如，在使用原位制备的催化剂以叔丁醇钾介导的方法中，需要20 mol%的碘化亚铜和40 mol%的2-吡啶羧酸，以便起始化合物在8小时内完全反应得到产物。相反，如果相同的批料使用10 mol%单独制备的双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物进行，则在其它条件相同的情况下反应4小时后完成。证明了在使用叔丁醇钠介导的反应的情况下此效果甚至更加显著。使用20 mol% 碘化亚铜和40 mol% 2-吡啶羧酸原位制备催化剂时导致8小时后仅有48%的转化率，而7.5 mol%双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物在3.5小时内产生99％的转化率。

在本发明一个优选的实施方案中，使用3.0－4.0当量的丙二酸二乙基酯，优选使用3.5当量的丙二酸二乙基酯。

与Kwong等在 Org. Lett., 2007, 9, 3469-3472中描述的方法相比，此方法的优点在于，铜催化剂单独制备并以晶体形式加入到反应混合物中。使用此催化剂的反应迅速得多并且使用更少量的催化剂。另外，可以省去碳酸铯，碳酸铯昂贵并且会带来大的盐载量。

与碱反应的第二步在与水结合的溶剂中进行，优选在15℃－40℃的温度下在常压下进行。

溶剂是，例如，二噁烷/水或四氢呋喃/水，优选二噁烷/水。

碱是，例如，碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。

在本发明一个优选的实施方案中，在第一阶段与丙二酸酯的铜催化反应之后将所得的反应混合物浓缩，并滤出不溶的组分，之后在第二阶段将该反应混合物与碱反应。

在本发明一个优选的实施方案中，通过洗涤作为中间体形成的二丙二酸钠盐的水溶液将通式(XVI)的化合物纯化，随后将该水溶液酸化以便能够进行脱羧化，并用二氯甲烷将通式 (XVI)的化合物从该水溶液中萃取出来。

在本发明一个优选的实施方案中，在随后的步骤中将所得的通式(XVI)化合物的粗产物由二噁烷和甲基叔丁基醚的混合物中重结晶以进一步纯化。

通式(I)－(V)和(VIII)－(XV)的化合物的制备也如 WO 2008/155032和WO 2008/155033中已经公开的那样进行。

通式(V)的化合物转化成通式(XVI)的化合物的反应也可分两个阶段进行，就是首先将通式(V)的化合物在铜催化剂存在下与丙二酸酯和碱反应，并将该反应混合物进行反应和后处理而得到通式(XVII)的化合物，

其中

R¹ 是氢或C₁-C₃-烷基

和

R² 是C₁-C₃-烷基,

或

R¹ 是氢

和

R² 是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基,

和

R³ 是乙基、叔丁基或苄基，

和，在第二阶段，使通式(XVII)的化合物与碱和水反应得到通式 (XVI)的化合物。

第一阶段中的反应象一锅法中第一步的反应一样进行，第二阶段中的反应象一锅法中第二步的反应一样进行。

合成流程：

本发明提供了通式(XVI)的化合物和其盐、其溶剂合物和其盐的溶剂合物，

其中

R¹ 是氢或C₁-C₃-烷基

和

R² 是C₁-C₃-烷基,

或

R¹ 是氢

和

R² 是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基。

本发明还提供了通式(XVI)的化合物，其中 R¹ 是氢或甲基和R²是甲基，或R¹ 是氢和R² 是甲氧基或甲氧基甲基。

本发明还提供了通式(XVI)的化合物，其中 R¹是甲基和R² 是甲基。

根据本发明的化合物是通式(XVI)的化合物和其盐、其溶剂合物和盐的溶剂合物；下面所述通式的由通式(XVI)包括的化合物和其盐、其溶剂合物和盐的溶剂合物，以及由通式(XVI)包括的和如下面工作实施例所述的化合物和其盐、其溶剂合物和盐的溶剂合物，条件是由通式(XVI)包括的和下面所述的化合物已经不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。

根据本发明的化合物根据它们的结构可以立体异构的形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此本发明包括对映异构体或非对映异构体以及它们各自的混合物。在立体异构上一致的组分可以用已知的方法从该对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出来。

如果根据本发明的化合物可以互变异构的形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。

在本发明的上下文中，优选的盐是根据本发明的化合物的生理上可接受的盐。然而，还包括其本身不适合于药物应用但是可以例如用于分离或纯化根据本发明的化合物的盐。

根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苯甲酸盐。

根据本发明的化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐类，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和由氨或具有1-16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，所述有机胺例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、亚乙基二胺、N-甲基哌啶和胆碱。

在本发明的上下文中，称为溶剂合物的是本发明化合物的那些形式，它们以固态或液态通过与溶剂分子的配位作用形成配合物。水合物是其中与水发生配位作用的溶剂合物的特殊形式。

下面借助优选的工作实施例更详细地说明本发明，然而，并不对其有任何限制。除非另外声明，所有的数量数据都指的是重量百分比。

工作实施例

缩写

CDI 羰基二咪唑

d 双重峰(NMR中)

DC 薄层色谱

DCI 直接化学离子化(MS中)

dd 双组双重峰(NMR中)

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

d 天

d. Th. 理论上(用于产率)

eq. 当量

ESI 电喷雾离子化(MS中)

h 小时

HPLC 高压高效液相色谱

LC-MS 液相色谱质谱联用

m 多重峰(NMR中)

min 分钟

MS 质谱

NMP N-甲基吡咯烷酮

NMR 核磁共振谱

RP 反相(HPLC中)

RT 室温

R_t 保留时间(HPLC中)

s 单峰(NMR中)

THF 四氢呋喃。

NMR谱：全部谱都用四甲基硅烷作为内标(δ = 0)校准。

HPLC，LC-MS和GC-MS法:

方法1 (HPLC): 柱：Zorbax SB-Aq 3 mm x 150 mm，3.5 μm；温度：45℃；洗脱液A：由1.36 g/l 磷酸二氢钾和1.15 g/l磷酸(85%浓度)组成的缓冲水溶液；洗脱液B：乙腈；梯度：0-20 min 95% A 至20% A，20-25 min 20% A；流速：0.5 ml/min； 210 nm 下UV检测。

方法2 (HPLC)：柱：Zorbax SB-Aq 3 mm x 150 mm，3.5 μm；温度：45℃; 洗脱液A：由1.36 g/l磷酸二氢钾和0.68 ml磷酸(85%浓度)/l水组成的缓冲水溶液；洗脱液B: 乙腈；梯度：0-3 min 80% A至45% A，3-13 min 45% A至20% A，13-25 min 20% A；流速：0.5 ml/min；220 nM下UV检测。

方法3 (HPLC): 仪器: 带有DAD检测器的HP 1100；柱: Kromasil 100 RP-18，60 mm x 2.1 mm，3.5 μm；洗脱液A：5 ml高氯酸(70%浓度)/l水；洗脱液B: 乙腈；梯度：0 min 2% B，0.5 min 2% B，4.5 min 90% B，6.5 min 90% B，6.7 min 2% B，7.5 min 2% B；流速：0.75 ml/min；温度：30℃；210 nm下 UV检测。

方法4 (LC-MS): 仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.25 ml 99%浓度甲酸；洗脱液B：1 l乙腈+ 0.25 ml 99%浓度甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉：50℃；流速：0.40 ml/min；UV检测：210-400 nm。

方法5 (LC-MS): 仪器: Micromass Quattro Premier，带有Waters UPLC Acquity; 柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.5 ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+ 0.5 ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A；炉：50℃；流速：0.33 ml/min；UV检测：210 nm。

方法6 (LC-MS): MS 仪器类型：Micromass ZQ; HPLC 仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm；洗脱液A：1 l水+ 0.5 ml 50%浓度甲酸，洗脱液B：1 l乙腈+ 0.5 ml 50%浓度甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A；流速：0.0 min 1 ml/min，2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min；炉：50℃；UV检测：210 nm。

方法7 (GC-MS)：仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15 m x 200 μm x 0.33 μm；用氦的恒定流速：0.88 ml/min；炉：70℃; 入口: 250℃；梯度：70℃，30℃/min → 310℃ (保持3 min)。

实施例1:制备3-溴吡啶酮

在2小时内在35-40℃下，将 2.69 kg (16.8 mol)溴计量加入到5.0 kg (42.0 mol)溴化钾和1.60 kg (16.8 mol)2-羟基吡啶的溶液中。将混合物在35℃下搅拌1小时，然后冷却到22℃。用23%浓度的氢氧化钠水溶液将pH调节到pH 9.5，并通过吸滤器分离产物。用每次2 l水洗涤两次，和用每次1 l 1:1的水/甲醇洗涤两次。将产物在40℃下真空干燥至恒重。这样得到1.53 kg (52%)所需的产物。

HPLC (方法1): R_t = 13.9 min，97面积%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 6.14 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 11.95 - 12.29 (m, 1H)。

MS (TOF EI⁺): 173。

实施例2: 制备3-溴-1-(2-甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮

将125 g (718 mmol)3-溴吡啶酮、106 g (682 mmol)2-氟-5-硝基甲苯和183 g (862 mmol) 无水磷酸三钾在325 ml的NMP中的悬浮体在120℃下加热4小时。在90℃下，加入1250 ml水并在搅拌下将该混合物冷却到20℃。继续搅拌16小时，接着通过吸滤器分离。用每次500ml水洗涤两次，和用每次500ml 1:1的水/甲醇洗涤两次。最后，在40℃下真空干燥至恒重。这样得到178 g (80%)所需的产物。产物的纯度可通过例如由二噁烷或乙腈重结晶进一步提高至 ≥ 99面积%。

HPLC (方法1): R_t = 13.9 min，97面积%。

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.17 (s, 3H), 6.37 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.34 (d, 1H)。

MS (DCI-NH₃): [M+H]⁺ 309。

实施例3：制备[1-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]乙酸

在15 min内，将180 g丙二酸二乙酯滴加到 110 g (1.14 mmol)叔丁醇钠在700 ml二噁烷中的溶液中。将混合物用200 ml二噁烷稀释，在20℃下继续搅拌1小时。加入7.5 g (24 mmol)双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物和100 g (0.32 mol)3-溴-1-(2-甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮并将混合物加热到95℃。在3.5 h内，蒸馏出大约 300 ml二噁烷，将混合物冷却到20℃，加入900 ml水。将该混合物与108 ml浓氢氧化钠水溶液混合并在45℃下搅拌1h。在20℃下，加入800 ml二氯甲烷并将该混合物用硅藻土过滤。摒弃有机相，将水相与1 l二氯甲烷混合并用37%浓度的盐酸调节至pH 1。搅拌2 h直到气体停止逸出。用240 ml二氯甲烷萃取水相，将合并的有机相浓缩至大约250 ml。将该混合物与400 ml 二噁烷混合并再次浓缩至大约250 ml。重复此加工步骤。加入500 ml甲基-叔丁基醚并在0-5℃下将该混合物搅拌1 h。经由吸滤器吸滤，用每次100ml甲基-叔丁基醚洗涤两次，真空干燥至恒重。这样得到74.3 g (80%)所需的羧酸。

HPLC (方法1): R_t = 10.3 min，99面积%。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 2.14 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 6.38 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H)。

MS (DCI-NH₃): [M+H]⁺ 289。

实施例 4: 制备3-(2-羟基乙基)-1-(2-甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮

在20℃下，在20 min内，将56.8 g (348 mmol)硼烷-二甲基苯胺配合物滴加到50 g (174 mmol)[1-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]乙酸在100 ml 2-甲基-THF中的溶液中。将该混合物继续搅拌16 h，并用500 ml二氯甲烷稀释。在30 min内将此混合物计量加入到50 g氯化钠在500 ml 1M 盐酸中的溶液中。将该混合物继续搅拌1h，将有机相再次用500ml的50 g氯化钠在500 ml 1M 盐酸中的溶液洗涤。用500 ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥和进行蒸发。得到40 g (84%) 所需的醇。

HPLC (方法1): R_t = 11.2 min，100面积%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 6.34 (t, 4H), 7.11 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H)。

MS (DCI-NH₃): [M+H]⁺ 275。

实施例 5: 制备3-溴-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮

将36.2 g 的3-溴吡啶酮 (87%纯度，0.18 mol)和29.4 g 的4-氟-3-甲氧基硝基苯(0.17 mol)作为起始加料导入到180 ml的N-甲基吡咯烷酮中，加入46.1 g 无水磷酸钾(0.22 mol)并将反应混合物在 120℃下搅拌6 h。冷却到90℃后，加入水并将该混合物冷却到室温。滤出沉淀，用水洗涤和用甲醇/水混合物(1:1)搅拌。滤出固体，洗涤和空气干燥。这样得到38.7 g (66%)所需的目标化合物。

HPLC (方法3): R_t = 3.50 min。

LC-MS (方法4): R_t = 0.84 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.91 (s, 3H), 6.30 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 327 或 325。

实施例 6: 制备[1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]丙二酸二乙酯

将39.3 g叔丁醇钠(0.41 mol)作为起始加料导入到300 ml二噁烷中，在15 min内如此滴加入65.5 g丙二酸二乙酯(0.41 mol)：使得温度不超过30℃。1 h后，加入2.70 g (8.8 mmol)双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物和38.0 g (0.12 mol)3-溴-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮，将该反应混合物在回流下加热8 h。冷却到RT后，将该混合物进一步搅拌过夜。用吸滤法将该混合物从固体中滤出，将残余物用二噁烷继续洗涤，并将合并的有机部分在旋转蒸发器上浓缩至大约300 g。粗溶液可在下面的阶段中使用而无需进一步纯化。

LC-MS (方法4): R_t = 1.00 min。

MS (ES+): [M+H]⁺ 405。

实施例 7: 制备[1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]乙酸

将[1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]丙二酸二乙酯(最大值0.12 mol) 的粗产物溶液用390 ml水稀释，缓慢加入39 ml 浓的氢氧化钠水溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌90 min，冷却到RT，用水稀释和用二氯甲烷萃取三次。摒弃有机相，将水相与300 ml二氯甲烷混合并用浓盐酸在15℃下调节到pH 1。即使在弱酸性介质中，也发生二氧化碳逸出。加温到RT后，搅拌1 h，然后分离各相并将有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将残余物用乙腈搅拌，吸滤过滤，继续洗涤和真空干燥。这样得到17.4 g (49%)所需的化合物。将母液浓缩至干燥，用乙腈搅拌和类似地后处理。这样进一步得到3.6 g (10%)所需的化合物。

HPLC (方法2): R_t = 3.17 min。

LC-MS (方法4): R_t = 0.69 min。

LC-MS (方法5): R_t = 0.75 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.40 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.31 (t, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 12.21 (br. s, 1H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 305。

实施例 8: 制备3-(2-羟基乙基)-1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮

将21.0 g (69.0 mmol)[1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]乙酸作为起始加料导入到210 ml的THF中，在RT下滴加入104 ml的1M的在THF中的硼烷溶液。在此过程中，温度升至27℃。将该反应混合物在RT下搅拌过夜。用400 ml二氯甲烷稀释后，在冷却下加入400 ml的1N 氢氧化钠水溶液并将该混合物搅拌30 min。分离各相，将有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。这样得到17.0 g (85%)粗产物，该粗产物可进一步反应而无需纯化。

LC-MS (方法5): R_t = 0.76 min。

MS (ES+): [M+H]⁺ 291。

实施例 9: 制备2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯

苯甲醇/三溴化磷法

将70.0 g (0.41 mol)2-氟-5-硝基苯甲醇作为起始加料导入到470 ml氯仿中，加入55.4 g (0.21 mol)三溴化磷。在此过程中，温度升至37℃。将该反应混合物在60℃下搅拌30min。冷却至RT后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物(pH =7)。分离出有机相并将水相用50ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将得到的固体真空干燥。这样得到93.7 g (98%)所需的化合物，该化合物可进一步反应而无需纯化。

N-溴琥珀酰亚胺/甲苯法

将905 g (5.83 mol)2-氟-5-硝基甲苯和1038 g (5.83 mol)N-溴琥珀酰亚胺作为起始加料导入到5.83 l氯仿中，加入47.8 g (0.29 mol)2,2’-偶氮二[异丁腈]并将该反应混合物在回流下加热18h。冷却至RT后，通过吸滤滤出固体，将滤液分成3份。将这些滤液每种情况下在1.5kg硅胶(0.06-0.2)上进行吸收和每种情况下在10kg硅胶上用160 l乙酸乙酯：石油醚(2.5:97.5)进行色谱纯化。合并产物各级分并在旋转蒸发器上浓缩至干燥，将残余物与石油醚一起搅拌10min。吸滤滤出固体，用石油醚继续洗涤并真空干燥。得到385 g (28%)。

HPLC (方法3): R_t = 3.95 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.82 (s, 2H), 7.57 (t, 1H), 8.30 (ddd, 1H), 8.55 (dd, 1H)。

MS (EI+): [M-Br]⁺ 154。

实施例 10: 制备1-氟-2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯

在氩气下，将250 g (1.07 mol)2-(溴甲基)-1-氟-4-硝基苯作为起始加料导入到2.51 1甲醇中，加入371 g (1.60 mol)氧化银(I)并将该反应混合物在52-56℃下搅拌2.5h。冷却至RT后，在硅藻土上进行吸滤，接着用甲醇继续洗涤，在旋转蒸发器上除去溶剂。在104℃夹套温度下和0.56 mbar下在短程蒸发器上蒸馏纯化该粗产物。这样得到184.5 g (93%)所需的产物。

HPLC (方法3): R_t = 3.99 min。

GC-MS (EI) (方法7): R_t = 4.52 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.37 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.52 (t, 1H), 8.25-8.33 (m, 2H)。

MS (EI+): [M]⁺ 185 (5%), 184 (45%) [M-OMe]⁺ 154 (90%)。

实施例 11: 制备3-溴-1-[2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基]吡啶-2(1H)-酮

在氩气下，将44.2 g (85%纯度, 216 mmol)3-溴吡啶酮作为起始加料导入到450 ml的N-甲基吡咯烷酮中，分批加入29.1 g叔丁醇钾(259 mmol)使得温度保持在低于30℃。将该混合物搅拌1 h，然后加入40 g (216 mmol)1-氟-2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯。将该反应混合物在 80℃下搅拌4h，冷却到RT并搅拌到冰/水混合物中。将pH用半浓盐酸调节到pH = 4，将该混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将残余物溶解到2 l二氯甲烷中，在5倍量的硅胶上进行吸收和在硅胶上用乙酸乙酯：二氯甲烷3:97和5:95进行色谱纯化。在旋转蒸发器上将产物级分浓缩至干燥并将残余物真空干燥。这样得到55 g (73%)所需的产物。

HPLC (方法3): R_t = 3.50 min。

LC-MS (方法6): R_t = 1.95 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.26 (s, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 339或341。

实施例 12: 制备{1-[2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}丙二酸二乙酯

在氩气下，在RT下将49.3 g (513 mmol)叔丁醇钾的悬浮体作为起始加料导入到360 ml二噁烷中，加入82.2 g (513 mmol) 丙二酸二乙酯使得温度保持在低于30℃。将该反应混合物在RT下搅拌1h，加入3.4 g (11.0 mmol)双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物和49.7 g (147 mmol)3-溴-1-[2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基]吡啶-2(1H)-酮并将该混合物在95℃下搅拌4.5 h。加入另外2.0 g (6.5 mmol)双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物并将该反应混合物在95℃下搅拌过夜。冷却至RT后，将该混合物用0.9 l乙酸乙酯稀释，加入1.8 l的3N盐酸并将该混合物在RT下搅拌15 min。用0.9 l乙酸乙酯萃取水相和将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。在硫酸钠上干燥、过滤和在旋转蒸发器上除去溶剂后，将残余物真空干燥。这样得到 115 g粗产物，该粗产物可进一步反应而无需纯化。

HPLC (方法3): R_t = 3.96 min。

LC-MS (方法4): R_t = 1.01 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 1.18 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 3.24 (s, 3H), 4.11 - 4.25 (m, 5H), 4.31 (d, 1H), 4.84 (s, 1H), 6.46 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.30 - 8.34 (m, 1H), 8.35 (d, 1H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 419。

实施例 13: 制备{1-[2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}乙酸

在RT下将115 g (最大值147 mmol){1-[2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}丙二酸二乙酯的粗产物作为起始加料导入到470 ml二噁烷中，加入940 ml的2N氢氧化钠水溶液并将该反应混合物在RT下搅拌1.5 h。通过加入313 ml浓盐酸将调节到pH=1，然后将该混合物在50℃下搅拌2 h。冷却至RT后，用每次1.17 l乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用每次780ml饱和的氯化钠水溶液洗涤三次，在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将残余物溶解到少量二氯甲烷中和在1.96 kg硅胶(0.04-0.06 mm)上用甲醇：二氯甲烷5:95 和 1:9进行色谱纯化。将产物各级分在旋转蒸发器上浓缩至干燥。分离出 34.9 g (75%，历经 2个阶段) 油状的所需产物。

HPLC (方法3): R_t = 3.16 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 3.25 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.21 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 6.37 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.34 (m, 1H), 12.27 (br. s, 1H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 319。

实施例 14: 制备3-(2-羟基乙基)-1-[2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基]吡啶-2(1H)-酮

在氩气下，在RT下将37.7 g (109 mmol){1-[2-(甲氧基甲基)-4-硝基苯基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}乙酸作为起始加料导入到310 ml四氢呋喃中，并在开始时小心地、然后在相当多的泡沫已减退之后，快速地加入53.3 g (327 mmol)硼烷-二乙基苯胺配合物。将该反应混合物在RT下搅拌过夜，用500 ml乙酸乙酯稀释并在开始时小心地(相当多的泡沫形成)、然后快速地与1N 盐酸(1.55 l)混合。将该反应混合物继续搅拌30 min，分离出有机相并再次用500ml乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用每次500 ml的1N盐酸洗涤两次，用200 ml的1N氢氧化钠水溶液洗涤一次，在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。首先在500 g硅胶(0.04-0.06 mm)上用甲醇：二氯甲烷 5:95接着是1:9将残余物色谱纯化，并再次在500 g硅胶(0.04-0.06 mm)上用丙酮：二氯甲烷3:7进行色谱纯化。这里得到14.2 g (43%)所需的产物。

HPLC (方法3): R_t = 3.19 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.61 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 4.22 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.35 (m, 1H)。

MS (DCI, NH₃): [M+H]⁺ 305。

实施例 15: 制备3-溴-1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮

将223 g (38%浓度, 0.5 mol) 2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯和138 g (1.0 mol)碳酸钾作为起始加料导入到1.95 l的DMSO中并加热到120℃。在此温度下，滴加入100 g (87%纯度, 0.5 mol)3-溴吡啶酮在 DMSO中的溶液。将该反应混合物在120℃下搅拌3.5 h，冷却到RT，搅拌到水中，用盐酸调节成微酸性并用乙酸乙酯萃取。再次用乙酸乙酯萃取水相，并将合并的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将粗产物在硅胶上用二氯甲烷然后用乙酸乙酯/二氯甲烷= 1:20进行色谱纯化。将分离出的产物搅拌到***/石油醚= 1:1.5中，用吸滤滤出和用石油醚洗涤。这样得到75.2 g (47%)所需的产物。

HPLC (方法3): R_t = 4.17 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.10 (s, 6H), 6.41 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.18 (s, 2H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 323或325。

实施例 16: 制备[1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]丙二酸二乙酯

在氩气下，将42.5 g (379 mmol)叔丁醇钾悬浮到530 ml二噁烷中并加热到55-60℃。在此温度下，历经20min加入60.7 g (379 mmol)丙二酸二乙酯在100 ml二噁烷中的溶液。当加入完成时，将该反应混合物在60℃下搅拌1h。然后加入6.72 g (21.7 mmol)双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物，以及35.0 g (108 mmol) 3-溴-1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮。将该反应混合物在回流下加热8h然后在RT下搅拌过夜。吸滤滤出固体，接着用二噁烷继续洗涤，将滤液在旋转蒸发器上浓缩至 250 g。粗溶液可进一步反应而无需纯化。

LC-MS (方法5): R_t = 1.18 min。

MS (ES+): [M+H]⁺ 403。

实施例 17: 制备[1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]乙酸

将[1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]丙二酸二乙酯在二噁烷(最大108 mmol)中的粗产物溶液作为起始加料导入到350 ml水中，缓慢加入35 ml浓氢氧化钠水溶液。在45℃下将该混合物搅拌90min。冷却到RT后，加入100 ml水，接着用二氯甲烷洗涤三次，将水相(pH = 14)与270 ml二氯甲烷混合。在10-15℃下，缓慢加入59.5 ml浓盐酸直到pH = 1。即使在弱酸性pH下，二氧化碳也开始逸出。将反应混合物加温到RT和搅拌1小时，直到气体停止逸出。在相分离之后，将有机相在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩至干燥。将残余物与200 ml甲基--叔丁基醚搅拌30min。将晶状固体用吸滤滤出，用甲基-叔丁基醚洗涤和真空干燥。得到14.8 g (47%，历经 2个阶段)所需的产物。将母液大幅度浓缩，用吸滤滤出再沉淀物，继续洗涤和真空干燥。得到另外5.3 g (17%，历经2个阶段)所需产物。

HPLC (方法3): R_t = 3.39 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.09 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 6.41 (t, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.15 (s, 2H), 12.18 (br. s, 1H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 303。

实施例 18: 制备1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-3-(2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮

在RT下将26.5 g (87.7 mmol) 的[1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]乙酸作为起始加料导入到265 ml的THF中。滴加入132 ml的硼烷在THF中的1M溶液(132 mmol)。在此过程中，温度升至27℃。在RT下将反应混合物搅拌1小时，然后加入相同量的硼烷溶液。在RT下将反应混合物搅拌过夜。将其用500 ml二氯甲烷稀释，在冷却下加入500 ml的1N 氢氧化钠水溶液。将该反应混合物搅拌30min，分离各相并将有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和在旋转蒸发器上浓缩干燥。这样得到12.6 g (48%) 晶状固体形式的所需产物。

HPLC (方法3): R_t = 3.88 min。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.09 (s, 6H), 2.63 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 4.61 (t, 1H), 6.37 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.15 (s, 2H)。

MS (ES+): [M+H]⁺ 291。

Claims

1.制备如下通式(VII)的化合物的方法

其中

R¹是氢或C₁-C₃-烷基

和

R²是C₁-C₃-烷基，

或

R¹是氢

和

R²是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基，

其特征在于：在硼烷配合物存在下将通式(XVI)的化合物中的羧基还原，所述硼烷配合物是硼烷-二甲硫、硼烷-四氢呋喃、硼烷二乙基苯胺或儿茶酚硼烷

其中

R¹是氢或C₁-C₃-烷基

和

R²是C₁-C₃-烷基，

或者

R¹是氢

和

R²是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基，

并且为了制备通式(XVI)的化合物，将通式(V)的化合物以一锅法首先在铜催化剂即预先制备的双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物存在下与丙二酸酯和叔丁醇钠或叔丁醇钾进行反应，然后与氢氧化钠和水反应，

其中

R¹是氢或C₁-C₃-烷基

和

R²是C₁-C₃-烷基，

或者

R¹是氢

和

R²是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基。

2.制备通式(XVI)的化合物的方法

其中

R¹是氢或C₁-C₃-烷基

和

R²是C₁-C₃-烷基，

或者

R¹是氢

和

R²是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基，

其特征在于：通式(V)的化合物以一锅法首先在铜催化剂即预先制备的双(2-吡啶羧酸根合)铜(II)配合物存在下与丙二酸酯和叔丁醇钠或叔丁醇钾进行反应，然后与氢氧化钠和水反应，

其中

R¹是氢或C₁-C₃-烷基

和

R²是C₁-C₃-烷基，

或者

R¹是氢

和

R²是C₁-C₃-烷氧基或C₁-C₃-烷氧基甲基。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于：在通式(VII)的化合物中，R¹是甲基和R²是甲基，在通式(XVI)的化合物中，R¹是甲基和R²是甲基，和在通式(V)的化合物中，R¹是甲基和R²是甲基。

4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于：所述硼烷配合物以1-5当量使用。

5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于：所述硼烷配合物以2当量使用。

6.根据权利要求1或2的方法，其特征在于：所述丙二酸酯是丙二酸二乙基酯、丙二酸二苄基酯、丙二酸二叔丁基酯或丙二酸乙基酯钾盐。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于：所述丙二酸酯是丙二酸二乙基酯。