CN102887872B

CN102887872B - 一种盐酸阿莫罗芬的制备方法

Info

Publication number: CN102887872B
Application number: CN201110461273.2A
Authority: CN
Inventors: 唐方辉; 张群辉; 叶彬彬; 王晓艳
Original assignee: Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-12-30
Filing date: 2011-12-30
Publication date: 2015-06-24
Anticipated expiration: 2031-12-30
Also published as: CN102887872A; WO2013097629A1

Abstract

本发明涉及盐酸阿莫罗芬的制备方法，所述方法包括：以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在钯催化剂和碱存在下，使4-碘代叔戊基苯与2-甲基烯丙醇反应，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛；所得3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉在冰醋酸存在下，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，发生还原胺化反应，得到阿莫罗芬；将阿莫罗芬转变为盐酸阿莫罗芬。本发明具有工艺合理、废水易生物降解、对EHS有益、反应选择性好、获得高收率高纯度产物、适于工业化生产等优点。

Description

一种盐酸阿莫罗芬的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸阿莫罗芬的制备方法。

背景技术

盐酸阿莫罗芬(amorolfine hydrochloride)，化学名称为顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基-丙基)苯基]-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，CAS登记号为78613-38-4，化学结构式如下：

盐酸阿莫罗芬是一种抗真菌药物，由罗氏公司开发，1991年上市，商品名为Leceryl。关于盐酸阿莫罗芬的合成工艺，现有技术已有描述：

美国专利US7795425B2公开了盐酸阿莫罗芬的合成路线如下：

US7795425B2合成路线：(1)2-甲基肉桂醛与顺-2，6-二甲基吗啉缩合反应得到顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐，(2)顺-4-(3-苯基-2-甲基丙基)-2，6-二甲基-吗啉盐酸盐再与2-甲基-2-氯丁烷，用酸催化，发生Heck反应，得到阿莫罗芬。在步骤(1)中需要钯碳催化加氢，因而成本较高；此外，步骤(2)中可能有多种重排反应，副产物多，产品纯化困难，成品质量不高且收率低，并且需要-40～-65℃的低温反应设备，能耗大。

国际专利申请WO2007113218A1改进了盐酸阿莫罗芬的合成方法，第一步Heck反应，在钯催化剂和碱存在下，4-碘代叔戊基苯与2-甲基烯丙醇反应得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛，反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(缩写为DMF)、极性质子溶剂或非极性溶剂；第二步还原胺化反应，3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉反应得到阿莫罗芬，还原剂选自钯催化加氢或金属硼氢化物；进而得到盐酸阿莫罗芬。合成路线如下：

WO2007113218A1工艺仍存在缺陷：(1)第一步Heck反应，反应溶剂DMF具有中等毒性，国际癌症研究机构(IARC)认为其可能是致癌物。DMF化学性质稳定，在废水中可长期存在，对水体污染大，难以生物降解，其BOD5/COD值＝0.065(BOD5/COD是废水可生化降解性的指标，0.3为废水可生化降解的下限值)。大生产时废水处理成本高昂。DMF沸点虽然是154℃，但在碱性条件特别是高温下不稳定，100℃以上就开始有分解。极性质子溶剂，如该专利所述的低级醇，不能满足高温反应要求，高沸点的极性质子溶剂对钯催化剂的溶解性差，难以发生反应。非极性溶剂基本不溶解钯催化剂，因而应用价值不大。(2)第二步还原胺化反应，采用贵重金属钯催化加氢的成本较高，高压反应设备不安全；采用金属硼氢化物还原易产生大量氢气，造成安全隐患，还会将3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛还原为相应的醇而增加杂质；金属氰基硼氢化物的还原副产物为剧毒物。(3)产物收率偏低，实施例产物的总收率约为50％。产物和中间体的纯度都没有公开过。

因而本领域需要开发一种改进工艺、减少污染、提高产率和产品质量、适于工业化生产的盐酸阿莫罗芬的制备方法。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供一种工艺合理、对环境友好、成本低、收率高、产品纯度高，且适于工业化生产的盐酸阿莫罗芬的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明提供如下的技术方案：

一种制备式(Ib)所示的盐酸阿莫罗芬的方法，

包括如下步骤：

(1)以N-甲基吡咯烷酮(缩写为NMP)为溶剂，在钯催化剂和碱的存在下，使式(II)化合物：

与2-甲基烯丙醇反应，得到式(III)化合物：

(2)在有机溶剂中，在冰醋酸存在下，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，将步骤(1)得到的式(III)化合物与顺-2，6-二甲基吗啉进行还原胺化反应，得到式(Ia)化合物；

(3)将步骤(2)得到的式(Ia)化合物转变为盐酸阿莫罗芬。

本发明的化学反应方程式表示如下：

(1)Heck反应

(2)还原胺化反应

(3)成盐

本发明所述的“Heck反应”是指赫克反应，也称沟吕木-赫克反应(Mizoroki-Heck Reaction)，是卤代烃(或三氟甲磺酸酯)与烯烃在碱和钯催化下生成取代烯烃的偶联反应。

本发明所述的“还原胺化反应”又称鲍奇还原(Borch reduction)，是一种简便地把醛酮转换成胺的方法。首先是胺与羰基加成、缩合，生成羰基的结构类似物西弗碱(Schiff Base)，后者接受氢供体的氢传递生成最终产物胺。

本发明步骤(1)中，钯催化剂包括钯盐或钯的有机络合物，例如醋酸钯、硫酸钯、硝酸钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、四(三苯基磷)钯、双三苯基磷二氯化钯、双氰苯氯化钯；优选醋酸钯、硫酸钯、硝酸钯或氯化钯；更优选醋酸钯或氯化钯。

本发明步骤(1)所述的碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属乙酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢二盐或它们的混合物；优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或它们的混合物；更优选碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

本发明步骤(1)中，式(II)化合物∶2-甲基烯丙醇∶钯催化剂∶碱的摩尔比为1.0∶(1.0～5.0)∶(0.003～0.2)∶(1.0～3.0)；优选为1.0∶(1.5～2.5)∶(0.005～0.05)∶(1.0～2.0)。在上述优选的比例范围内反应，可以在保证高收率和高纯度的情况下，降低成本。其中，式(II)化合物(即4-碘代叔戊基苯)可参考WO2007113218A1的实施例1的方法制备得到，该文献的相关内容并入本发明说明书中。

本发明步骤(1)中，反应温度范围为80-160℃，优选为90-130℃。反应时间为1～24小时。

本发明步骤(1)在惰性气体保护下进行，惰性气体通常为氮气或氩气。通过气相色谱(GC)测定反应体系中4-碘代叔戊基苯的含量来控制反应终点。

本发明步骤(1)得到的式(III)化合物(即3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛)可以不分离出来，采用“一锅法”工艺直接用于步骤(2)的还原胺化反应。

本发明步骤(1)得到的3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛也可以分离出来，例如：反应完成液通过过滤，除去不溶物，滤液中加入水和有机溶剂，萃取分离，留有机相通过蒸馏回收溶剂。

优选地，步骤(1)所得到的3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的粗品可进一步纯化，例如在步骤(2)之前还包括式(III)化合物的纯化步骤：将步骤(1)得到的式(III)化合物与饱和亚硫酸氢钠水溶液发生加成反应，所得加成产物再与酸反应，得到纯化的式(III)化合物。更具体地，可以将3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的粗品加入到10～40℃的饱和亚硫酸氢钠水溶液中，发生加成反应，搅拌析出固体，过滤，固体用有机溶剂洗涤，之后固体悬浮于酸中，于0～25℃反应3～20小时，最后通过萃取，分离出3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛纯品，其GC纯度可达98％以上。上述操作中，所述的酸选自浓度为1～3摩尔/升的盐酸或硫酸。

此外，所得到的3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的粗品也可以通过精馏提高纯度。

本发明步骤(2)的反应过程是：步骤(1)得到的3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛与顺-2，6-二甲基吗啉在冰醋酸存在下反应生成西弗碱，反应温度为10-25℃，反应时间30-60分钟；西弗碱再与三乙酰氧基硼氢化钠发生氧化还原反应，得到式(Ia)化合物，即阿莫罗芬。反应温度为0-25℃，反应时间2-5小时。通过GC测定反应体系中3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的含量来控制反应终点。

本发明步骤(2)中，有机溶剂选自甲醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯或四氢呋喃，优选为甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯。

本发明步骤(2)中各物质的摩尔比为式(III)化合物∶顺-2，6-二甲基吗啉∶冰醋酸∶三乙酰氧基硼氢化钠＝1.0∶(1.0～4.0)∶(1.0～3.0)∶(1.0～2.5)，优选式(III)化合物∶顺-2，6-二甲基吗啉∶冰醋酸∶三乙酰氧基硼氢化钠＝1.0∶(1.0～2.0)∶(1.0～2.0)∶(1.0～1.5)。在上述优选的比例范围内反应，可以在保证高收率和高纯度的情况下，降低成本。

本发明步骤(2)得到的阿莫罗芬可以分离出来，通过在反应完成液中加入水和有机溶剂进行萃取分离，留下有机相通过蒸馏回收溶剂并进一步蒸馏得到阿莫罗芬，也可以用上述含阿莫罗芬的有机相萃取液进行下一步反应。

可以按照常用方法将式(Ia)化合物阿莫罗芬转变为式(Ib)化合物盐酸阿莫罗芬。例如：将式(Ia)化合物溶于丙酮或乙酸乙酯中，加入盐酸，得到式(Ib)化合物。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明步骤(1)的反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)，NMP沸点为202～204℃，化学稳定性好，热稳定性好，适于高温反应，有利于提高反应效率。NMP生物降解能力强(其BOD5/COD值＝1.71)，反应废水易生物降解处理，对环境、健康有益。NMP沸点高、溶解能力强、化学性质稳定，热稳定性良好，有利于提高反应温度，缩短反应时间，减少催化剂用量，降低成本。

还原胺化反应以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，避免了贵重金属催化剂、高压反应设备和剧毒试剂的使用。实验表明，三乙酰氧基硼氢化钠的反应选择性优于硼氢化钠或贵金属催化高压氢化，不会将3-叔戊基苯基2-甲基丙醛还原为相应的醇，副反应少，反应条件温和，易于控制，安全性好，后处理方便，还原胺化反应及成盐反应的收率达到83％以上。

整条工艺设计合理，反应选择性好，反应效率提高，产物盐酸阿莫罗芬的纯度高，HPLC纯度达到99.5％以上，总收率高，适于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例将有助于进一步解释本发明，但不用于限制本发明的内容。

本发明中所用原材料和试剂均为市售产品。

检测仪器：

Agilent气相色谱仪，型号Agilent 7890A，Agilent公司。

岛津高效液相色谱仪，型号岛津LC-20A，岛津公司。

400MHz FT-NMR核磁共振波谱仪，型号Bruker Avance 400，Bruker公司。

实施例1

在10L洁净的反应釜中加入乙酸酐2600mL，冰醋酸5200mL，高碘酸钠350g，碘1236g，冷却至5℃，滴加810mL硫酸，控制1小时内滴加完毕，然后加入1130g叔戊基苯，室温搅拌16小时以上，薄层色谱检测原料反应完全。将反应液倒入8L水和4L二氯甲烷混合液中，萃取分层，有机层用25％亚硫酸钠水溶液4L洗涤一次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂二氯甲烷，得到残余物为4-碘代叔戊基苯2013g，收率：96％，GC纯度94.2％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.73(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(6H，s)，1.67(2H，q，J＝7.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.56Hz)，7.66(2H，d，J＝8.56Hz)。

实施例2

在10L洁净的反应釜中加入按照实施例1方法制备的4-碘代叔戊基苯2kg，N-甲基吡咯烷酮6L，通氮气保护，开动搅拌，加入醋酸钯300g，碳酸氢钠1.7kg，最后加入2-甲基烯丙醇2.5kg，升温至105℃反应，检测4-碘代叔戊基苯的GC含量来监测反应进程，反应2小时结束。冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入12L乙酸乙酯溶解，用20L水洗涤，有机相精馏，收集125-128℃馏分(真空度≤-0.099Mpa)，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1.41kg，收率：88.6％，GC纯度：93.5％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，1.11(3H，d，J＝6.87Hz)，1.29(6H，s)，1.65(2H，q，J＝7.43Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.52Hz)，2.69(1H，J＝7.06Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.54Hz)，7.12(2H，d，J＝8.27Hz)，7.27(2H，d，J＝8.27Hz)，9.75(1H，s)。

在10L反应釜中加入上述3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，5L乙酸乙酯，通氮气保护，冷却到10℃，滴加600g 2，6-二甲基吗啉，约30分钟加完。然后滴加300mL冰醋酸，温度保持在15℃，滴加完毕，升温到18℃保温30分钟。再冷却到10℃，加入1.3kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后在18℃保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应2小时结束。冷却到10℃以下，用氢氧化钠溶液调pH值为10，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤。有机相加入浓盐酸，调pH值为2，过滤，滤饼在65℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬1.39kg，收率：85.6％，HPLC纯度：99.6％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

实施例3

在10L洁净的反应釜中加入按照实施例1方法制备的4-碘代叔戊基苯2kg，N-甲基吡咯烷酮6L，通氮气保护，开动搅拌，加入醋酸钯150g，磷酸氢二钾2.5kg，最后加入2-甲基烯丙醇1.8kg，升温至130℃反应，检测4-碘代叔戊基苯的GC含量来控制反应进程，反应10小时结束。冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入12L乙酸乙酯溶解，20L水洗，有机相浓缩，回收乙酸乙酯，残余物在室温下滴加到10L饱和亚硫酸氢钠溶液中，析出固体，搅拌6小时，过滤，滤饼用5L乙酸乙酯洗涤，固体分散在10L1摩尔/升的盐酸中，室温下搅拌5小时，反应液用10L乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干乙酸乙酯，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1.40kg，收率：87.9％，GC纯度：98.5％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，1.11(3H，d，J＝6.87Hz)，1.29(6H，s)，1.65(2H，q，J＝7.43Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.52Hz)，2.69(1H，J＝7.06Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.54Hz)，7.12(2H，d，J＝8.27Hz)，7.27(2H，d，J＝8.27Hz)，9.75(1H，s)。

在10L反应釜中加入上述3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，5L乙酸乙酯，通氮气保护，冷却到10℃，滴加1.2kg 2，6-二甲基吗啉，40分钟加完。然后滴加780mL冰醋酸，温度保持在15℃，滴加完毕，升温到20℃保温60分钟。再冷却到10℃，加入2.3kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后在25℃保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应2小时结束。冷却到10℃以下，用氢氧化钠溶液调pH值为11，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤，有机相加入浓盐酸，调pH值为2，过滤，滤饼在70℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬1.37kg，收率：84.6％，HPLC纯度：99.7％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

实施例4

在10L洁净的反应釜中加入按照实施例1方法制备的4-碘代叔戊基苯2kg，N-甲基吡咯烷酮4L，通氮气保护，开动搅拌，加入硝酸钯6g，乙酸钠627g，最后加入2-甲基烯丙醇592g，升温至140℃反应，检测4-碘代叔戊基苯的GC含量来监测反应进程，反应24小时结束。冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入8L乙酸乙酯溶解，16L水洗，有机相精馏，收集125-128℃馏分(真空度≤-0.099Mpa)，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1.37kg，收率：86％，GC纯度：93.0％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，1.11(3H，d，J＝6.87Hz)，1.29(6H，s)，1.65(2H，q，J＝7.43Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.52Hz)，2.69(1H，J＝7.06Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.54Hz)，7.12(2H，d，J＝8.27Hz)，7.27(2H，d，J＝8.27Hz)，9.75(1H，s)。

在10L反应釜中加入上述3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，5L二氯甲烷，通氮气保护，冷却到10℃，滴加1.6Kg 2，6-二甲基吗啉，45分钟加完。然后滴加300mL冰醋酸，温度保持在15℃，滴加完毕，升温到23℃保温60分钟。再冷却到10℃，加入1.6Kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后在23℃保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应2小时结束。冷却到10℃以下，用氢氧化钠溶液调pH值为10，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤，有机相加入浓盐酸，调pH值为1，过滤，滤饼在70℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬1.36Kg，收率：83.6％，HPLC纯度：99.6％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

实施例5

在10L洁净的反应釜中加入按照实施例1方法制备的4-碘代叔戊基苯2kg，N-甲基吡咯烷酮4L，通氮气保护，开动搅拌，加入氯化钯30g，碳酸氢钠750g，最后加入2-甲基烯丙醇1.3kg，升温至120℃反应，检测4-碘代叔戊基苯的GC含量来控制反应进程，反应13小时结束。冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入8L氯仿溶解，16L水洗，有机相浓缩，回收乙酸乙酯，残余物在室温下滴加到10L饱和亚硫酸氢钠溶液中，析出固体，搅拌6小时，过滤，滤饼用5L乙酸乙酯洗涤，固体分散在3L 3摩尔/升的硫酸中，室温下搅拌5小时，反应液用10L乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干乙酸乙酯，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1.46kg，收率：91.7％，GC纯度：98.8％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，1.11(3H，d，J＝6.87Hz)，1.29(6H，s)，1.65(2H，q，J＝7.43Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.52Hz)，2.69(1H，J＝7.06Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.54Hz)，7.12(2H，d，J＝8.27Hz)，7.27(2H，d，J＝8.27Hz)，9.75(1H，s)。

在10L反应釜中加入上述3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，5L无水乙醇，通氮气保护，冷却到10℃，滴加600g 2，6-二甲基吗啉，30分钟加完。然后滴加500mL冰醋酸，温度保持在15℃，滴加完毕，升温到23℃保温60分钟。再冷却到10℃，加入1.2kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后在10℃保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应5小时结束。10℃下用氢氧化钠溶液调pH值为11，加入3L二氯甲烷，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤，有机相加入浓盐酸，调pH值为2，过滤，滤饼在70℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬1.41kg，收率：87.0％，HPLC纯度：99.7％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

实施例6

在10L洁净的反应釜中加入按照实施例1方法制备的4-碘代叔戊基苯2kg，N-甲基吡咯烷酮4L，通氮气保护，开动搅拌，加入醋酸钯10g，碳酸钾800g，最后加入2-甲基烯丙醇1.1kg，升温至80℃反应，检测4-碘代叔戊基苯的GC含量来控制反应进程，反应24小时结束。冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入8L氯仿溶解，16L水洗，有机相精馏，收集125-128℃馏分(真空度≤-0.099Mpa)，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1.42kg，收率：89.2％，GC纯度：92.5％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，1.11(3H，d，J＝6.87Hz)，1.29(6H，s)，1.65(2H，q，J＝7.43Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.52Hz)，2.69(1H，J＝7.06Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.54Hz)，7.12(2H，d，J＝8.27Hz)，7.27(2H，d，J＝8.27Hz)，9.75(1H，s)。

在10L反应釜中加入上述3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，5L甲醇，氮气保护，冷却到10℃，滴加600g 2，6-二甲基吗啉，30分钟加完。然后滴加500mL冰醋酸，温度保持在10℃，滴加完毕，升温到20℃保温60分钟。再冷却到10℃，加入1.2kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后在23℃保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应2小时结束。冷却到10℃，用氢氧化钠溶液调pH值为10，加入3L二氯甲烷，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤，有机相加入浓盐酸，调pH值为1.5，过滤，滤饼在65℃减压干燥15小时，得盐酸阿莫罗芬1.46kg，收率：90.1％，HPLC纯度：99.8％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

实施例7

在10L洁净的反应釜中加入按照实施例1方法制备的4-碘代叔戊基苯2kg，N-甲基吡咯烷酮6L，通氮气保护，开动搅拌，加入醋酸钯75g，磷酸氢二钠2.0kg，最后加入2-甲基烯丙醇780g，升温至125℃反应，检测4-碘代叔戊基苯的GC含量来控制反应进程，反应8小时结束。冷至室温，过滤，滤液浓缩，残余物加入12L乙酸乙酯溶解，20L水洗，有机相浓缩，回收乙酸乙酯，残余物在室温下滴加到10L饱和亚硫酸氢钠溶液中，析出固体，搅拌6小时，过滤，滤饼用5L乙酸乙酯洗涤，固体分散在10L2摩尔/升的盐酸中，室温下搅拌5小时，反应液用10L乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩干乙酸乙酯，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1.45kg，收率：91.0％，GC纯度：97.8％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，1.11(3H，d，J＝6.87Hz)，1.29(6H，s)，1.65(2H，q，J＝7.43Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.52Hz)，2.69(1H，J＝7.06Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.54Hz)，7.12(2H，d，J＝8.27Hz)，7.27(2H，d，J＝8.27Hz)，9.75(1H，s)。

在10L反应釜中加入上述3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，5L甲苯，通氮气保护，冷却到10℃，滴加700g 2，6-二甲基吗啉，然后加入280mL冰醋酸，温度保持在15℃，然后升温到23℃保温60分钟。再冷却到10℃，加入1.0kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后20℃下保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应3小时结束。冷却到10℃以下，用氢氧化钠溶液调pH值为11，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤，有机相加入浓盐酸，调pH值为1，过滤，滤饼在70℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬1.36kg，收率：83.8％，HPLC纯度：99.6％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

实施例8

在10L反应釜中加入按实施例5方法制备的3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，5L二氯甲烷，通氮气保护，冷却到10℃，滴加1000g 2，6-二甲基吗啉，然后加入400mL冰醋酸，温度保持在15℃，然后升温到20℃保温60分钟。再冷却到0℃，加入1.5kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后6℃保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应5小时结束。6℃下用氢氧化钠溶液调pH值为10，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤，有机相加入浓盐酸，调pH值为2，过滤，滤饼在65℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬1.48kg，收率：91.2％，HPLC纯度：99.7％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

实施例9

在10L反应釜中加入按实施例2方法制备的3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛1kg，4L四氢呋喃，通氮气保护，冷却到10℃，滴加820g 2，6-二甲基吗啉，然后加入380mL冰醋酸，温度保持在15℃，然后室温下保温60分钟。再冷却到10℃，加入1.8kg三乙酰氧基硼氢化钠，加完后10℃保温，检测3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛的GC含量来监测反应进程，反应5小时结束。10℃下用氢氧化钠溶液调pH值为10，静置分层，有机层用4L饮用水洗涤，有机相加入浓盐酸，调pH值为2，过滤，滤饼在65℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬1.41kg，收率：87.1％，HPLC纯度：99.8％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

对比例1

在1000mL四口烧瓶中加入按照实施例1方法制备的4-碘代叔戊基苯137g，1.12g醋酸钯，50.4g碳酸氢钠，N，N-二甲基甲酰胺500mL，氮气保护，加入2-甲基烯丙醇54g，升温到100℃保温10小时，冷却到室温，过滤，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺300mL洗涤，合并滤液，倒入2000mL饱和食盐水和1000mL乙酸乙酯的混合物中萃取，有机相水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩干溶剂，残余物真空蒸馏，收集125-128℃馏分(真空度≤-0.099Mpa)，得到3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛84g，收率：77％，GC纯度：88.0％。1H-NMR谱数据：(400MHz，CDCl₃)：0.69(3H，t，J＝7.45Hz)，1.11(3H，d，J＝6.87Hz)，1.29(6H，s)，1.65(2H，q，J＝7.43Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.52Hz)，2.69(1H，J＝7.06Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.54Hz)，7.12(2H，d，J＝8.27Hz)，7.27(2H，d，J＝8.27Hz)，9.75(1H，s)。

将109g上述3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛和500mL乙醇加入到1000mL四口烧瓶中，冷却到0℃，加入30mL冰醋酸和69g 2，6-二甲基吗啉，室温搅拌30分钟，冷却到-15℃，在1小时内加入15.93g硼氢化钠，加完后升温到0℃保温2小时，将反应液用25％的氢氧化钠溶液调pH值为12，加入2000mL饱和食盐水和1000mL乙酸乙酯进行萃取，有机相水洗，浓缩干，得到的残余物加入500mL异丙醚，通氯化氢气体至pH为2，室温搅拌2小时，过滤，异丙醚洗涤，滤饼在70℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬119g，收率：67％，HPLC纯度：97.1％。1H-NMR谱数据：1HNMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

对比例2

将109g按照对比例1方法制备的3-叔戊基苯基-2-甲基丙醛和500mL甲醇加入到1000mL四口烧瓶中，冷却到0℃，加入30mL冰醋酸和69g 2，6-二甲基吗啉，室温搅拌30分钟，冷却到-15℃，氮气置换，加入5g10％的钯炭，通氢气，在40℃、4个大气压下还原，至氢气压力不下降，反应完成。冷却到室温，氮气置换，过滤，滤液用25％的氢氧化钠溶液调pH值为12，加入2000mL饱和食盐水和1000mL乙酸乙酯进行萃取，有机相水洗，浓缩干，得到的残余物加入500mL异丙醚，通氯化氢气体至pH为2，室温搅拌2小时，过滤，异丙醚洗涤，滤饼在70℃减压干燥14小时，得盐酸阿莫罗芬113g，收率：64％，HPLC纯度：97.8％。1H-NMR谱数据：1H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.64(3H，t，J＝7.2Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(6H，d，J＝6.0Hz)，1.25(6H，s)，1.64(2H，m，J＝7.6Hz)，2.34(1H，d，J＝6.8Hz)，2.48(2H，d，J＝6.8Hz)，2.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.1(2H，d，J＝8.8Hz)，3.4(2H，d，J＝11.2Hz)，3.9(2H，m)，7.16(2H，dd，J＝8.4Hz)，7.27(2H，dd，J＝8.4Hz)。

Claims

1.一种制备式(Ⅰb)所示的盐酸阿莫罗芬的方法，

包括如下步骤：

(1)以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在钯催化剂和碱的存在下，使式(Ⅱ)化合物：

与2-甲基烯丙醇反应，得到式(Ⅲ)化合物：

其中，式(Ⅱ)化合物、2-甲基烯丙醇、钯催化剂和碱的摩尔比为1.0:(1.0～5.0):(0.003～0.2):(1.0～3.0)；且所述反应的反应温度范围为80-160℃；

(2)在有机溶剂中，在冰醋酸存在下，以三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，将步骤(1)得到的式(Ⅲ)化合物与顺-2,6-二甲基吗啉进行还原胺化反应，得到式(Ⅰa)化合物；

其中，式(Ⅲ)化合物、顺-2,6-二甲基吗啉、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1.0:(1.0～4.0):(1.0～3.0):(1.0～2.5)；

(3)将步骤(2)得到的式(Ⅰa)化合物转变为盐酸阿莫罗芬。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中式(Ⅱ)化合物、2-甲基烯丙醇、钯催化剂和碱的摩尔比为1.0:(1.5～2.5):(0.005～0.05):(1.0～2.0)。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的式(Ⅲ)化合物、顺-2,6-二甲基吗啉、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1.0：(1.0～2.0):(1.0～2.0):(1.0～1.5)。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(2)之前还包括式(Ⅲ)化合物的纯化步骤：将步骤(1)得到的式(Ⅲ)化合物与饱和亚硫酸氢钠水溶液发生加成反应，所得加成产物再与酸反应，得到纯化的式(Ⅲ)化合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的酸选自浓度为1～3摩尔/升的盐酸或硫酸。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的钯催化剂选自醋酸钯、硫酸钯、硝酸钯或氯化钯，所述的碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属乙酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢二盐或它们的混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的钯催化剂选自醋酸钯或氯化钯，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或它们的混合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱选自碳酸氢钠或磷酸氢二钠。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度范围为90-130℃。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的有机溶剂选自甲醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲苯或四氢呋喃。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的有机溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯。