CN102834713A - 感应化学品的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在样品中测定分析物的方法。该方法包括以下步骤：将样品暴露于具有热释电或压电元件和电极、能够将能量改变转换成电信号的转换器，该转换器具有至少一种与其靠近的试剂，该试剂具有能够结合分析物或分析物的络合物或衍生物的结合位点，其中分析物或分析物的络合物或衍生物的至少之一具有与其连接的标记，该标记能够吸收由辐射源产生的电磁辐射以通过非辐射性衰减产生能量；用一系列电磁辐射脉冲照射该试剂，将产生的能量转换成电信号，测定该电信号以及各来自辐射源的电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟。各电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟对应于在自转换器表面不同距离的任何一个或多个位置处的分析物的位置。所述标记是包含聚吡咯或其衍生物的纳米颗粒。本发明还提供适于实施该方法的试剂盒。
Description
本发明涉及感应化学品的方法，特别是涉及采用根据WO2004/090512的化学品感应设备的方法。
对溶液中分析物如生物分析中的生物重要化合物的监测具有广泛的应用性。因此，可使用多种分析和诊断设备。许多设备采用在待测定的物质存在时产生眼睛觉察到的颜色变化的试剂。所述试剂经常携带在测试条上，并且可提供光学设备以辅助颜色变化的测量。
WO90/13017披露了条状的热释电或其它热电转换器元件。提供了薄膜电极并且一种或多种试剂沉积在转换器表面。所述试剂在其与待测定的物质接触时发生选择性比色变化。之后，典型地将该设备***检测器，其中转换器通常通过LED光源经由该转换器被照射，并且在转换器表面的微观加热时测定试剂的光吸收。对由转换器输出的电信号进行处理以推导出待测定物质的浓度。
WO90/13017的***提供了对在与试剂的反应或结合时在试剂中产生颜色变化的物质的分析。例如,该试剂包括pH和重金属指示剂染料,用于在扑热息痛测定中测定氨基苯酚的试剂(例如铜氨溶液中的邻甲酚)，酶联免疫吸附分析(ELISA)中用于测定氧化还原酶的四唑染料。然而，虽然这样的体系在某些应用中是有用的，但认为其只适于待分析的物质在试剂中产生颜色变化的分析，因为位于转换器表面上的是试剂。因此，这样的体系不能应用于不在试剂中产生颜色变化或颜色变化不在转换器表面上的物质的分析。在生物分析领域，这使得该***应用有限。
WO2004/090512披露了基于WO90/13017中披露的技术的设备，但依赖于这样的发现：用电磁辐射照射时物质中由非辐射性衰减产生的能量可由转换器测定，即使当该物质不与所述转换器接触时，以及用电磁辐射照射和转换器产生的电信号之间的时间延迟是该物质距膜表面距离的函数。这样的发现提供了能够"深入剖析"的设备，其能使该设备区分连接到转换器表面的分析物和本体液体中的分析物。因此，这样的应用披露了这样的设备，其能够用于分析，典型地为生物分析，而不必在结合事件和对该事件的结果的分析之间进行单独的洗涤步骤。
然而，仍需要提供改进的灵敏度和选择性的***。许多这样的途径之一专注于标记的性质。例如，WO2007/141581披露了改进的方法和试剂盒，其采用WO2004/090512中所述的设备，其中标记是包含非导电芯材料和至少一个金属壳层的纳米颗粒。其中描述的优选标记是包含镀金单分散胶体二氧化硅的纳米颗粒。该标记的有利之处在于，颗粒的表面性质类似于胶体金颗粒，但颗粒的总体密度较低，因此减少了由于沉积效应造成的任何干扰。另一方面，碳颗粒往往是优选的，因为碳颗粒甚至更不受沉积影响并且是可见光至红外光谱电磁辐射的非常良好的吸收体。
因此，本发明提供测定在样品中的分析物的方法，包括以下步骤：将样品暴露于具有热释电或压电元件和电极、能够将能量改变转换成电信号的转换器，该转换器具有至少一种与其靠近的试剂，该试剂具有能够结合分析物或分析物的络合物或衍生物的结合位点，其中分析物或分析物的络合物或衍生物至少之一具有与其连接的标记，该标记能够吸收由辐射源产生的电磁辐射以通过非辐射性衰减产生能量；
用一系列电磁辐射脉冲照射该试剂，
将产生的能量转换成电信号；
测定该电信号和各来自辐射源的电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟，其中各电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟对应于在自转换器表面不同距离的任何一个或多个位置处的分析物的位置，
其中所述标记是包含聚吡咯或其衍生物的纳米颗粒。
本发明还提供适于实施上述方法的试剂盒。该试剂盒包含
(i)用电磁辐射照射时测定分析物或分析物的络合物或衍生物中由非辐射性衰减产生的能量的设备，该设备包括适配成产生一系列电磁辐射脉冲的辐射源,具有热释电或压电元件和电极、能够将物质产生的能量转换成电信号的转换器，
与该转换器靠近的至少一种试剂，该试剂具有能够结合分析物或分析物的络合物或衍生物的结合位点，和
能够测定该由转换器产生的电信号的检测器，其中该检测器适配成确定各来自辐射源的电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟；和
(ii)分析物或分析物的络合物或衍生物，其具有与其连接的标记，该标记能够吸收由辐射源产生的电磁辐射以通过非辐射性衰减产生能量，其中所述标记是包含聚吡咯或其衍生物的纳米颗粒。
本发明的颗粒显示了令人惊奇的高灵敏度和选择性，同时相对来说制备简单。
现将参考附图描述本发明，其中:
图1显示了用于本发明的WO2004/090512化学品感应设备的示意表示；
图2显示了利用本发明设备的夹心式免疫分析；
图3显示了根据本发明的聚吡咯颗粒在200-800nm波长的吸收光谱；
图4显示了根据本发明的分析设备的横向流动；
图5显示了使用碳颗粒(比较性)和聚吡咯颗粒(本发明)作为产生信号的标记的TSH分析的结果；
图6显示了结合到传感器表面的涂有抗体的碳颗粒的SEM图像；和
图7显示了根据本发明的聚吡咯颗粒的SEM图像。
图1显示了根据本发明使用的化学品感应设备1，其依赖于在用电磁辐射照射物质2时在物质2中产生热。图1显示了物质2存在时化学品感应设备1。设备1包含具有电极涂层4、5的热释电或压电转换器3。转换器3优选为极化聚偏二氟乙烯膜。电极涂层4、5优选由厚度为约35nm的氧化铟锡形成，但是从下限1nm(低于1nm导电性太低)到上限100nm(高于100nm光透过率太低(不能低于95%T))的几乎任何厚度都是可行的。利用任何合适的技术使物质2保持靠近压电转换器3，这里显示的是附着于上部电极涂层4。物质可为任何合适的形式，并且可沉积多种物质。本发明的关键特征在于，物质2在受到电磁辐射源6如光优选可见光照射时产生热。光源可为例如LED。光源6用合适波长的光(例如补色)照射物质2。虽然不希望束缚于理论，据信物质2吸收光以产生激发态，然后发生非辐射性衰减，从而产生能量，如图1中的曲线所示。该能量主要为热形式(即环境中的热运动)，但也会产生其它形式的能量，例如振动波。然而，该能量被转换器检测并转换成电信号。针对特定的被测量物质校准本发明的设备，因此不需要确定由非辐射性衰减产生的能量的精确形式。除非另有说明，术语"热"在本文中用于表示由非辐射性衰减产生的能量。将光源6定位以照射物质2。优选地，光源6与转换器3和电极4、5位置相对，物质2经由转换器3和电极4、5被照射。光源可为在转换器内的内部光源，其中该光源是导波***。波导可为转换器本身或波导可为附着到转换器的附加层。
物质2产生的能量被转换器3检测并转换成电信号。电信号由检测器7检测。光源6和检测器7都处于控制器8的控制。光源6产生一系列光脉冲(本文使用的术语"光"表示任何形式的电磁辐射，除非提到了特定的波长)，其被称为"断续光"。原则上，光闪一下，即一个电磁辐射脉冲，就足以从转换器3产生信号。然而，为了获得可再现的信号，使用光的频闪，这在实践中需要断续光。所施加的电磁辐射脉冲的频率可变化。在下限，脉冲之间的时间延迟对于各脉冲和检测的电信号的产生之间的时间延迟是足够的。在上限，各脉冲之间的时间延迟不能太大，使得用于记录数据的时间段变得被不合理地延长。优选，脉冲的频率为1-50Hz，更优选1-10Hz和最优选2Hz。这样分别对应于20-1,000ms、100-1,000ms和500ms的脉冲之间的时间延迟。此外，所谓"脉冲间隔(mark-space)"比例，即开信号与关信号的比例优选为1，但也可使用其它比例而没有不利的效果。为了在下一脉冲扰动***前使***达到热平衡，使用较短的开脉冲以及较长的关信号有一些好处。在一种实施方式中，1-50ms、优选10ms的光脉冲，然后300-700ms、优选490ms的弛豫时间使得能够更精确地测量直接连接到表面的颗粒。产生不同断续频率的断续光或不同脉冲间隔比例的电磁辐射源在本领域中是已知的。检测器7确定来自光源6的各光脉冲和由检测器7检测到的来自转换器3相应电信号之间的时间延迟(或"相关延迟")。申请人已发现，这样的时间延迟是距离d的函数。
可采用提供可再现的结果的测定各光脉冲和相应的电信号之间的时间延迟的任何方法。优选，时间延迟是从各光脉冲的开始到由检测器7检测到的对应于热吸收的电信号最大时的点进行测量的。
发现物质2可与转换器表面分开和信号仍能检测到是令人惊奇的，因为本领域技术人员会认为热会分散到周围的介质中，因此不能由转换器3检测到，或至少没有有意义的信号被转换器接收。申请人发现，令人惊奇地，不仅能检测经过能够将能量传送到转换器3的中间介质的信号，而且可区分不同距离d(这已被称为"深度剖析")并且接收到的信号的强度与位于距转换器3表面特定距离d的物质2的浓度成比例。而且，申请人已发现介质本身的性质影响时间延迟和给定时间延迟下的信号量级。这些发现为采用转换器的化学品感应设备提供了许多新的应用。
在一种实施方式中，本发明采用如上所述的设备，其中该物质为分析物或分析物的络合物或衍生物，用于检测样品中分析物的设备，该设备进一步包含与该转换器靠近的至少一种试剂，该试剂具有能够结合分析物或分析物的络合物或衍生物的结合位点，其中该分析物或分析物的络合物或衍生物能够吸收由辐射源产生的电磁辐射以产生热，其中，在使用中，产生的热通过转换器转换成电信号并由检测器检测，并且各电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟对应于在自转换器表面不同距离的任何一个或多个位置处的分析物的位置。本发明提供使用该设备的方法。该方法用于于，例如，免疫分析和基于核酸的分析。在免疫分析的优选实例中，试剂为抗体和分析物可视作抗原。
在典型的免疫分析中，对于感兴趣的抗原有特异性的抗体连接到聚合物载体如聚氯乙烯或聚苯乙烯片材上。将一滴细胞提取物或血清或尿液样品铺置在该片材上，在形成抗体-抗原复合物后洗涤该片材。然后加入对抗原上不同位点有特异性的抗体，并再洗涤该片材。该第二抗体携带标记，使得其可以以高灵敏度被检测到。结合到片材的第二抗体的量与样品中抗原的量成比例。该分析和这类分析的其它变体是公知的，参见，例如，"The Immunoassay Handbook，2nd Ed."DavidWild，Ed.，Nature Publishing Group，2001。本发明的设备可用于任何这些分析。竞争性、置换性和抗复合抗体免疫分析也值得特别提出。
以示例的方式，图2显示了利用本发明设备的典型的捕获抗体分析。设备包括转换器3和用于储存液体10的阱9，液体10含有溶于或悬浮于其中的分析物11。转换器3具有连接到其上的多种试剂，即抗体12。抗体12显示为连接到图2中的膜，这样的连接可通过共价键或通过非共价吸附到表面，如通过氢键。虽然抗体显示为连接到转换器，用于保持抗体12靠近转换器3的任何技术都可用。例如，附加层可将抗体12和转换器3分开，如有机硅聚合物层，或者抗体可连接到惰性颗粒，然后该惰性颗粒连接到转换器3。或者，抗体12可包埋在涂覆在转换器3表面上的凝胶层中。
在使用中，阱充填有含有抗原11的液体10(或任何流体)。然后抗原11与抗体12结合。将额外的标记的抗体13加入该液体，所谓"夹心"复合物在结合的抗体12、抗原11和标记的抗体13之间形成。"标记的"抗体是指与第二类物质缀合的抗体，所述第二类物质例如光-吸收性颗粒如上述那些(碳、聚吡咯等)。加入过量的标记的抗体13，使得所有结合的抗原11形成夹心式复合物。因此样品含有结合的标记的抗体13a和溶液中游离的未结合的标记的抗体13b。
在夹心式复合物的形成期间或之后，用一系列电磁辐射脉冲如光照射样品。各脉冲和由转换器3产生电信号之间的时间延迟由检测器检测。选择合适时间延迟以仅测量由结合的标记的抗原13a产生的热。由于时间延迟是标记自转换器3的距离的函数，结合的标记的抗体13a可与未结合的标记的抗原13b区分。这提供了相对于常规夹心式免疫分析的显著优点，因为其消除了对洗涤步骤的需要。在常规夹心式免疫分析中，必须在进行任何测量前将未结合的标记的抗体与结合的标记的抗体分开，因为未结合的标记的抗原干扰由结合的标记的抗原产生的信号。然而，在本发明提供的"深度剖析"的情况下，可区分结合的和未结合的标记的抗原。实际上，区分靠近转换器的物质和本体溶液中的物质的能力是本发明的特别优点。
已发现，当标记的试剂是包含聚吡咯或其衍生物的颗粒时，可获得特别有利的结果。
聚吡咯可通过吡咯的化学氧化，通常通过氯化铁(III)在含水的酸性条件下制备。为了产生稳定的颗粒，聚合通常在稳定剂，一般为水溶性聚合物如聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮的存在下进行。聚吡咯的衍生物也涵盖于本发明。合适的衍生物包括聚吡咯，其中一个或多个吡咯环被一个或多个选自C1-C6烷基、芳基(例如苯基)、芳基-C1-C6-烷基(例如苄基)和它们的组合的取代基取代。吡咯优选在吡咯环的N-位被取代。聚吡咯或其衍生物的重均分子量优选为10,000,000到20,000,000,000克/摩，对应于大约20nm-500nm的颗粒直径。
颗粒优选通过乳液聚合制备，据信表面张力效应使得在乳液中形成小液滴，这促进了均匀、球形颗粒的形成。应注意，碳颗粒不能以这样的方式制备。
颗粒可仅由聚吡咯或其衍生物组成，或可包括聚吡咯或其衍生物与另一材料的组合。例如，颗粒可为复合材料颗粒，其中吡咯单体或其衍生物在其它颗粒如二氧化硅颗粒的存在下聚合以产生聚吡咯-二氧化硅复合材料，其在没有稳定剂的存在下形成稳定的胶体。
聚合物颗粒还可进行化学改性，例如以有助于稳定性和/或辅助抗体缀合。该化学改性可在颗粒形成前、期间或之后进行。聚合前的化学改性可通过将侧链加到单体前体上来实现。聚合期间的改性可以通过两种不同单体单元共聚进行，两种不同单体单元的任一种还可含有侧链。在该实施方式中，本发明的纳米颗粒包含吡咯或其衍生物和共聚单体的共聚物。聚合之后的改性可通过多种不同的方法进行。例如，聚吡咯颗粒可以通过它们的表面胺基对亲电体如溴乙酰溴的亲核攻击来反应。对于抗体与这些材料的后续共价缀合来说有许多方法，通过氨基酸侧链或通过抗体Fc域的糖基团。一种极具吸引力的途径是，用马来酰亚胺基团使聚吡咯颗粒官能化，然后共价连接含有游离硫醇基团的抗体片段。产生这样的抗体片段(称作F(ab)片段)的方法是已知的，通过抗体的酶促消化，然后进行铰链二硫键的选择性还原。
合适的标记描述于US 5,252,459、US 5,681,754和M.R.Pope等人的Bioconjugate Chemistry 1996，7，436中。
优选，本发明使用粒度为20-500nm，更优选100-200nm的纳米颗粒。在该范围外，较小的颗粒不能产生足够的热，而较大的颗粒扩散到转换器表面太慢。粒度是指颗粒在其最宽点的直径。优选颗粒基本上是球形的。直径100nm的颗粒的重均分子量为大约300,000,000-400,000,000克/摩。
标记的分析物、复合物或衍生物以及任何一个或多个附加的试剂优选储存于结合在本发明中采用的设备中的腔室中。
分析物典型地为蛋白质，如基于蛋白质的激素，但也可检测较小的分子，如药物。分析物还可为较大颗粒如病毒、细菌、细胞(例如血红细胞)或朊病毒的一部分。
作为已知免疫分析的进一步实例，本发明可应用于竞争性分析，其中由检测器检测的电信号与样品中未标记的抗原的存在成反比。在这种情况下，样品中未标记的抗原的量才是感兴趣的。
在竞争性免疫分析中，抗体连接到转换器，如图2中所示。然后加入含有抗原的样品。然而，并不是加入标记的抗体，而是将已知量的标记的抗原加入溶液中。然后标记的和未标记的抗原竞争结合到连接到转换器3的抗体。然后，结合的标记的抗原的浓度与结合的未标记的抗原的浓度成反比，因此，由于标记的抗原的量是已知的，可计算出初始溶液中未标记的抗原的量。对于抗体的参比物有特异性的相同标记也可用于抗原。
在本发明的一种实施方式中，待检测的分析物可为全血样品。在许多常规分析中，溶液或悬液中血的其它组分如血红细胞的存在干扰感兴趣的特定分析物的检测。然而，在本发明的设备中，由于仅确定位于距转换器3已知距离处的信号，溶液或悬液中游离的血的其它组分不会干扰检测。这简化了血样品的分析，因为不需要单独的分离步骤。用于测量血样品中分析物水平的装置优选包含手持式便携读取器和含有压电膜的一次性设备。获取血的小样品(约10μL)并转移到该一次性设备内的腔室中。该腔室的一侧由涂有能够结合到感兴趣的分析物的抗体的压电膜制成。然后可加入含有例如上述的如标记的抗体或已知浓度的标记的抗原的额外溶液。使反应进行，然后将该一次性设备***读取器，该读取器启动测量过程。然后将分析的结果显示在读取器的显示器上。然后除去和抛弃含有压电膜的一次性设备。
有利地，本发明的纳米颗粒在可见光谱到红外区域上十分均匀地吸收辐射，因此非常好地在大约600-900nm的"血液窗口"吸收。以0.00216%固体对200-800nm波长的聚吡咯颗粒的吸收光谱示于图3。
背景干扰的潜在来源是悬浮颗粒在热释电或压电转换器的表面上的沉降，包括抗体标记颗粒和样品的细胞组分。这种干扰源可通过将转换器定位在本体溶液之上例如在反应室的上表面上来避免。因此，如果发生任何沉降，它将不会干扰转换器。或者，颗粒会比介质致密性低，因而浮游在本体溶液的表面而不是沉降到转换器表面上。这样的和其它改型也包含于本发明的范围内。
在另一种实施方式中，本发明的设备应用于横向流动分析。这特别适用于对于怀孕测试中人绒毛膜***(HCG)的检测。
图4显示了根据本发明的简化横向流动设备14。该设备具有含有样品接收体16和吸条17或其它吸收体15，以及能够结合到HCG的分别含有未结合的和结合的抗体(即未结合和结合到滤纸或其它吸收体15)第一和第二区18和19的滤纸。该设备还含有与第二区19靠近的压电膜20。将尿液或血清的样品加入样品接收体16，然后沿着吸收体15行进到吸条17。第一区18含有对HCG的标记的抗体，并且当样品穿过第一区18时，如果HCG存在于样品中，对HCG的标记的抗体由该样品拾取。当样品从第一区18通过到第二区19时，抗原和抗体形成复合物。在第二区19，第二抗体连接到能够结合抗原-抗体复合物的吸收体15或压电膜20。在常规横向流动分析如怀孕检测器中，阳性结果在第二区19产生颜色改变。然而，常规横向流动分析仅限于干净的样品并且基本上仅适于阳性或阴性，即是/否，的结果。然而，本发明的设备采用压电膜20。由于仅测量自该膜预定距离的样品，本体样品中的污染物将不会影响读取。而且，压电膜的灵敏度提供了结果的量化。结果的量化为横向流动分析提供了更宽广的应用性，而且不同量的抗原之间的区分减少了错误结果的数量。
本发明的设备不限于测定溶液中的仅一种分析物。由于该设备提供"深度剖析"，通过采用选择性结合各待检测的分析物的试剂可检测不同分析物，其中该试剂距转换器3表面不同的距离。例如，两种分析物可使用两种试剂检测，第一试剂定位在距膜第一距离，第二试剂定位在距膜第二距离。各电磁辐射脉冲和电信号产生之间的时间延迟对于结合到第一和第二试剂的两种分析物来说是不同的。
除了提供不同深度，可使用不同类型的试剂例如不同抗体在转换器的不同部分处进行多个测试。另外，或此外，可使用对应于电磁辐射的不同波长的试剂/分析物进行多个测试。还可以仅使用一个与转换器的电连接，通过依次照射转换器的不同部分和依次询问(interrogating)输出来进行多个测试。
产生热的物质可在膜的表面上，然而，优选该物质距膜的表面至少5nm，优选该物质距膜的表面不超过500μm。然而，通过选择合适的时间延迟，也可测量本体溶液中的物质。
作为抗体-抗原反应的替代方案，试剂和分析物可为第一和第二核酸，其中第一和第二核酸是互补的，或者试剂含有卵白素或其衍生物而分析物含有生物素或其衍生物，或反之亦然。***也不限于生物分析并且可例如应用于检测水中的重金属。该***也无需仅限于液体，并且可使用任何流体体系，例如在空气中检测酶、细胞和病毒等。
如上所述，申请人已发现转换器***号产生时各电磁辐射脉冲之间的时间延迟正比于物质距膜的距离。而且，申请人已发现时间延迟取决于介质本身的性质。最初，令人惊奇的是，液体介质不能完全阻尼信号。然而，申请人已发现，介质特性的改变可以改变时间延迟(即直到达到信号最大值)、信号的幅度和信号的波形(即随时间的响应变化)。
介质特性中的这些改变可能是由于介质厚度、介质弹性、介质硬度、介质密度、介质变形性、介质热能力或声音/振动波可在介质中传播的速度方面中的改变。
现将参考以下实施例来描述本发明，实施例不意图进行限制。
实施例
以氧化铟锡涂覆的极性聚偏二氟乙烯双晶片在以下实施例中用作传感器件。
实施例1
聚吡咯颗粒的光学性质
碳颗粒(标称尺寸200nm)的悬液和聚乙烯基吡咯烷酮稳定化的聚吡咯颗粒(标称尺寸200nm)的悬液都以0.001%固体的浓度制备。然后在690nm波长和0.005m光程长测量这些溶液的光学密度。获得的碳和聚吡咯悬液的吸收值分别为0.190和0.165。
实施例2(参比实施例)
抗TSH涂覆的碳颗粒的制备
通过对来自Evonik Degussa GmbH，Dusseldorf的SB4碳颗粒进行超声来制备碳胶体(浓度为0.1%固体w/v)。然后向该溶液以100μg/mL的浓度加入单克隆抗TSH抗体，并将溶液在20℃温育24小时。然后将该碳胶体通过在13,000g离心45分钟来洗涤三次，接着除去上清液，并在10mM pH 7.2磷酸盐缓冲液中重悬。
实施例3
抗TSH涂覆的聚吡咯颗粒的制备
平均直径195nm的聚吡咯颗粒通过在聚乙烯基吡咯烷酮的存在下通过FeCl3进行吡咯的氧化来制备。将所得颗粒在含有0.05%
20的pH 7.2的磷酸盐缓冲液中稀释到0.1%固体w/v的浓度。然后向该溶液以100g/mL的浓度加入单克隆抗TSH抗体，并将溶液在20℃温育24小时。然后将该聚吡咯颗粒通过在13,000g离心45分钟来洗涤三次，接着除去上清液，并在10mM pH 7.2磷酸盐缓冲液中重悬。
实施例4
TSH分析
TSH分析参考WO2004/090512和WO 2007/141581利用如上所述的***进行。
将30μl人血浆与抗TSH涂覆的颗粒(碳或聚吡咯颗粒)混合以得到0.005%固体w/v浓度的最终颗粒。使用含有不同水平的TSH激素的样品，包括标称为不含TSH的样品。混合后，将样品泵入一系列的三个腔室中，该腔室的顶部和底部分别由一片压电PVDF聚合物和注塑的丙烯酸类基底形成。顶部和基底由分隔胶带分开，该分隔胶带由150微米厚的聚酯构建，并在各侧涂覆有25微米的粘合剂。因此，该腔室的总深度为大约200微米。该腔室基本上是圆的，其直径为大约6mm。与样品相邻的压电膜的底侧使用本领域已知的方法(参见WO2009/141637)均匀地涂覆有大约1微米厚的派瑞林（parylene）C。抗体也利用本领域已知的方法涂覆在派瑞林C表面上。各三个腔室中的压电膜表面涂覆有不同的抗体。第一腔室(称作"阴性对照"腔室)涂覆有对TSH或体系中的任何其它组分都没有亲和性的抗体。第二腔室(称作"测量"腔室)涂覆有与TSH匹配的单克隆抗体(即识别来自用于涂覆碳/聚吡咯颗粒的抗体的TSH分子上不同表位的抗体)。第三腔室(称作"阳性对照"腔室)涂覆有多克隆山羊抗小鼠抗体，其在没有(或有)TSH的情况下结合颗粒，因此给出***在工作的指示。在测量过程期间，来自LED源的波长690nm的光脉冲进入***，并放大和测量来自PVDF膜的压电响应。测量期间，碳/聚吡咯颗粒与"测量"腔室中压电膜表面的结合使得PVDF在受照射后提高加热，产生可以量化的信号。询问该信号以获得由于转换器表面处结合的颗粒相对于本体溶液中未结合的颗粒造成的最大加热区别。信号越强，样品中的TSH越多。阴性和阳性对照腔室也可以用作内部参考(标准，或对照)，但他们不必须以这样的方式使用。信号测量为10分钟时间段内电荷输出变化速率，其中电荷被转化为随机的数字响应。
使用碳颗粒和聚吡咯颗粒作为产生信号的标记对含有浓度为1ng/mL或0ng/mL(标称)的TSH的人血浆样品进行多次重复测量(各10次)。结果示于图5中，其中包括1个标准偏差误差条。可以清楚地看到，与碳颗粒体系相比，有增强的来自聚吡咯颗粒体系的信号。此外，聚吡咯颗粒体系中的精度优于碳颗粒体系。
由于碳颗粒与聚吡咯颗粒相比具有更高的消光系数，因此吸收更多的光(参见实施例1)，预计，碳颗粒在TSH存在时应具有更高的信号。然而，聚吡咯颗粒在本发明的体系中更好地起作用，其监控胶体颗粒与固体表面的动力学结合。
不希望束缚于理论，推测聚吡咯颗粒虽然有较低的光吸收性质，但可提供相对碳颗粒的改进性能，因为聚吡咯颗粒往往具有十分均匀的形状，而碳颗粒往往具有如图6所示的十分不均匀的形状，这显示了本发明的设备中结合到传感器表面的涂有抗体的碳颗粒的SEM图像。相比之下，图7中的SEM图像显示了聚吡咯颗粒更均匀的形状和尺寸分布(在该图像中，颗粒没有结合到膜表面)。颗粒的形状可减少空间位阻，因为它们接近表面，因此提高颗粒结合到表面的速率。
进一步推测，本文所述的测定体系的复杂之处在于，当尝试测量特异性结合到表面上的那些颗粒时，可能有一些来自本体溶液中未结合的颗粒的总体加热的干扰。如果存在颗粒在本体溶液中不期望地沉降，或者颗粒在本体溶液中的沉降不太可预测，则这样的干扰被放大。由此，与碳颗粒相比，聚吡咯颗粒改进的形状和单分散性可帮助减少这样的干扰信号，并由此改进测量的精度。
Claims (13)
1.在样品中测定分析物的方法，包括以下步骤：将样品暴露于具有热释电或压电元件和电极、能够将能量改变转换成电信号的转换器，该转换器具有至少一种与其靠近的试剂，该试剂具有能够结合分析物或分析物的络合物或衍生物的结合位点，其中该分析物或分析物的络合物或衍生物至少之一具有与其连接的标记，该标记能够吸收由辐射源产生的电磁辐射以通过非辐射性衰减产生能量；
用一系列电磁辐射脉冲照射该试剂，
将产生的能量转换成电信号；
测定该电信号以及各来自辐射源的电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟，其中各电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟对应于在自转换器表面不同距离的任何一个或多个位置处的分析物的位置，
其中所述标记是包含聚吡咯或其衍生物的纳米颗粒。
2.如权利要求1中所述的方法，其中所述标记是由吡咯或其衍生物和共聚单体的共聚物组成的纳米颗粒。
3.如权利要求1或2中所述的方法，其中所述标记是聚吡咯或其衍生物、或所述共聚物和另一材料的复合纳米颗粒。
4.如权利要求3中所述的方法，其中所述标记是聚吡咯-二氧化硅复合材料。
5.前述任一权利要求中所述的方法，其中所述试剂为抗体。
6.前述任一权利要求中所述的方法，其中所述方法在样品暴露于转换器和照射试剂的步骤之间不将样品从转换器取出的情况下进行。
7.一种试剂盒，包含
(i)用于测定在用电磁辐射照射时在分析物或分析物的络合物或衍生物中通过非辐射性衰减产生的能量的设备，其包含适配成产生一系列电磁辐射脉冲的辐射源,具有热释电或压电元件和电极、能够将物质产生的能量转换成电信号的转换器，
与该转换器靠近的至少一种试剂，该试剂具有能够结合分析物或分析物的络合物或衍生物的结合位点，和
能够测定该由转换器产生的电信号的检测器，其中该检测器适配成确定各来自辐射源的电磁辐射脉冲和电信号的产生之间的时间延迟；和
(ii)分析物或分析物的络合物或衍生物，其具有与其连接的标记，该标记能够吸收由辐射源产生的电磁辐射以通过非辐射性衰减产生能量，其中所述标记是包含聚吡咯或其衍生物的纳米颗粒。
8.如权利要求7中所述的试剂盒，其中所述标记是由吡咯或其衍生物和共聚单体的共聚物组成的纳米颗粒。
9.如权利要求7或8中所述的试剂盒，其中所述标记是聚吡咯或其衍生物、或所述共聚物和另一材料的复合纳米颗粒。
10.如权利要求9中所述的试剂盒，其中所述标记是聚吡咯-二氧化硅复合材料。
11.如权利要求7-10中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂为抗体。
12.如权利要求7-11中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂吸附在所述转换器上。
13.如权利要求7-12中任一项所述的试剂盒，其中所述设备进一步包含用于储存与所述转换器接触的液体样品的阱，所述液体样品含有分析物或分析物的络合物或衍生物。
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