CN102822169A - 取代的萘基-嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的萘基-嘧啶化合物和合成这些化合物的方法。本发明也涉及含有取代的萘基-嘧啶化合物的药用组合物和通过给予有需要的患者这些化合物和药用组合物治疗细胞增殖性疾病例如癌症的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请权利要求2009年12月30日递交的美国临时申请号61/290913的优先权和权益，其内容通过引用全文结合到本文中。
发明背景
癌症在美国是仅次于心脏病的第二大主要死亡原因(Cancer Factsand Figures 2004，American Cancer Society，Inc.)。尽管癌症诊断和治疗最近取得进展，如果癌症早期发现，手术和放射治疗可为有疗效的，但目前的药物治疗对转移性疾病主要是治标并且很少提供长期治疗。即使新的化疗药物进入市场，在耐药性肿瘤治疗中仍然需要以单一疗法有效或者与作为一线疗法以及作为二线和三线疗法的现有药物联合的新药。
癌细胞被定义为异质的。例如，在单一的组织或细胞类型中，多种突变“机制”可能导致癌症发展。因此，异质性经常存在于起源于不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤的癌细胞之间。与某些癌症有关的常见的突变“机制”可能在一种组织类型和另一种组织类型之间是不同的(例如，导致结肠癌的常见的突变“机制”可能不同于导致白血病的常见“机制”)。因此经常难以预测一种具体的癌症是否应答于特定的化疗药物(Cancer Medicine，第5版，Bast等，B.C.Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。
调节正常细胞生长和分化的细胞信号转导通路的成分，当错调时导致细胞增殖性疾病和癌症的发展。细胞信号传导蛋白的突变可造成这样的蛋白在细胞周期内以不适当的水平或在不适当的时间变为表达的或激活的，这继而可导致失控的细胞生长或细胞-细胞附着性质的变化。例如，受体酪氨酸激酶通过突变，基因重排，基因扩增，和受体与配体两者的过度表达的失调参与人类癌症的形成和发展。
AKT蛋白家族，其成员也称作蛋白激酶B(PKB)，在哺乳动物细胞信号传导中起重要作用。在人体内，AKT家族中存在三种基因：Akt1、Akt2和Akt3。这些基因对丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族的成员的酶编码。Akt1通过抑制细胞凋亡过程参与细胞生存途径。Akt1也能诱导蛋白质的合成途径，因此在导致骨骼肌肥大和一般组织生长的细胞途径中是一种关键信号传导蛋白。Akt2在胰岛素信号转导通路中是一个重要的信号分子并且需要诱导葡萄糖转运。Akt3的作用不太清楚，尽管它似乎主要在脑中表达。
AKT家族通过结合和调节许多下游效应器，例如核转录因子-κB、Bcl-2家族蛋白和小鼠双微体2(MDM2)调节细胞生存和代谢。已知Akt1在细胞周期中起作用。另外，激活的Akt1可使已持续潜在致突变影响的细胞增殖和生存，因此可有助于获得其他基因突变。Akt1也参与血管生成和肿瘤发展。研究表明，Akt1的缺乏增强与皮肤和血管的基质异常有关的病理性血管生成和肿瘤生长。因为它能够阻止细胞凋亡，从而促进细胞存活，Akt1在许多类型的癌症中是一个主要因素。
FGFR2是成纤维细胞生长因子受体家族的成员之一，在它们的成员与整个演变之间氨基酸序列高度保守。FGFR家族成员在它们的配体亲和力和组织分布中彼此不同。一个全长代表性蛋白包括由三个免疫球蛋白样域组成的胞外区域、一个单一的疏水跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶域。蛋白的胞外部分与成纤维细胞生长因子相互作用，设置下游信号，最终影响有丝***和分化。
FGFR2基因的活性(表达)的变化与某些癌症有关。改变基因表达可提高某些与癌症有关的事件，例如细胞增殖，细胞运动和滋养肿瘤生长的新生血管的发展。FGFR2基因在某些类型的胃癌中异常激活(过度表达)，并且这种扩增与更坏的结果有关。FGFR2的异常表达也在患有***癌的患者体内发现。在美国，患乳腺癌的妇女的60％以上也携带至少一种这样的基因突变。
70-kDa核糖体蛋白S6(p70S6)激酶是一种作用于PI3激酶通路的PIP 3和磷酸肌醇依赖性激酶-1的下游的丝氨酸/苏氨酸激酶。其目标底物是S6核糖体蛋白。S6的磷酸化诱导核糖体的蛋白质合成。p70S6激酶处于包括mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)在内的信号转导通路中。已知p70S6激酶通过诱导蛋白质合成成分调节细胞生长。已证明p70S6K是一个双通道激酶，使细胞的存活和生长分别通过包括线粒体BAD和核糖体亚基S6的不同底物信号转导。
p70S6激酶在负责获得肿瘤发展期间的侵袭的上皮细胞间质转型(EMT)中起作用。研究已经表明p70S6激酶为PI3激酶的一种下游效应器并且经常在人卵巢癌中激活。研究也证实p70S6激酶的激活指明患有明显边缘性切除原发性肝细胞癌(HCC)的患者体内侵袭性肿瘤行为。
因此，需要调节AKT、FGFR2和p70S6基因和治疗增殖性疾病包括癌症的新化合物和方法。本发明解决这些需要。
发明概述
本发明提供式I-IV的部分取代的萘基-嘧啶化合物和制备式I-IV化合物的方法：
其中：
R1和R2每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、或者被卤素、-NRqRq’、-C(O)NRqRq’、ORq或SRq取代的C1-C6烷基，条件是R1和R2中最多一个为H，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5-或6-元环；
R3和R4每一个独立地为-T3-Q3，条件是R3和R4中最多一个为H；
R5为卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
Rp1和Rp2每一个独立地为H、卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
R6和R6’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者-T1-Q1；
R7和R7’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
Rq和Rq’每一个独立地为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者Rq和Rq’与它们所连接的氮原子一起，形成包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环或杂芳基；
R8为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的苯基，或-T1-Q1；
-Z1-Z2-为CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
-Z3-Z4-为-CH2-NRz-、-CH2-CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
m为0、1、2、3、4、5或6；
T1、T2和T3每一个独立地为未取代或取代的C1-C6烷基连接键，或键；
Q1为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-NR9R9’；
R9和R9’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子和被-T2-Q2任选取代的4-至10-元环；
Q2为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’；
R10和R10’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
Q3为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR11R11’；和
R11和R11’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基-C6-C15芳基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
本发明也提供包含一种或多种式I-IV的化合物和一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明也提供通过给予有需要的患者与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式I-IV化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物治疗细胞增殖性疾病的方法，以使疾病得到治疗。
本发明也提供过给予有需要的患者与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式I-IV化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物治疗癌症的方法，以使癌症得到治疗。
本发明也提供通过使细胞和与药学上可接受的载体组合的有效量的式I-IV的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物接触，在癌前或癌细胞中选择性诱导细胞死亡，以使接触细胞导致在癌前或癌细胞中选择性诱导细胞死亡的方法。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。尽管与本文描述的那些类似或等价的方法和材料可用于本发明的实践或试验，以下描述合适的方法和材料。所有出版物、专利申请、专利和本文提及的其它参考文献通过引用结合到本文中。本文引用的参考文献不被承认为所要求的发明的先前技术。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅为说明性的并且不打算为限制性的。
本发明的其它特征和优点将从以下详细描述的说明书和权利要求书而变得显而易见。
发明详述
1.取代的萘基-嘧啶化合物
本发明提供新型取代的萘基-嘧啶化合物、用于制备化合物的合成方法、含有它们的药用组合物和所公开化合物的各种用途。
本发明提供以下式I的化合物：
其中：
R1和R2每一个独立地为H、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、或者被卤素、-NRqRq’、-C(O)NRqRq’、ORq或SRq取代的C1-C6烷基，条件是R1和R2中最多一个为H，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5-或6-元环；
R3和R4每一个独立地为-T3-Q3，条件是R3和R4中最多一个为H；
T3为键或者未取代或取代的C1-C6烷基连接键；
Q3为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
每一个R5独立地为卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
Rp1和Rp2每一个独立地为H、卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
R6和R6’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者-T1-Q1；
R7和R7’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
Rq和Rq’每一个独立地为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者Rq和Rq’与它们所连接的氮原子一起，形成包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环或杂芳基；
T1为键或者未取代或取代的C1-C6烷基连接键；
Q1为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-NR9R9’；
R9和R9’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子和用-T2-Q2任选取代的4-至10-元环；
T2为键或者未取代或取代的C1-C6烷基连接键；
Q2为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’；
R10和R10’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；和
m为0、1、2、3、4、5或6。
在随后的实例中，当R1和R2中仅有一个的特性被规定(例如经短语“R1和R2中的一个为”)，R1和R2中的另一个可选自H、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、或者被卤素、-NRqRq’、-C(O)NRqRq’、ORq或SRq取代的C1-C6烷基，条件是R1和R2中最多一个为H，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元环。
例如，当R1和R2中仅有一个的特性被规定，R1和R2中的另一个为H。
在随后的实例中，当Rq和Rq’中仅有一个的特性被规定(例如经短语“Rq和Rq’中的一个为”)，Rq和Rq’中的另一个可选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、或者包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基。
例如，当Rq和Rq’中仅有一个的特性被规定，Rq和Rq’中的另一个为H。
在随后的实例中，当R3和R4中仅有一个的特性被规定(例如经短语“R3和R4中的一个为”)，R3和R4中的另一个可选自H或-T3-Q3。
例如，当R3和R4中仅有一个的特性被规定，R3和R4中的另一个为H。
例如，R3和R4中的一个为H或甲基。
例如，R3和R4中的一个为H。
在随后的实例中，当R6和R6’中仅有一个的特性被规定(例如经短语“R6和R6’中的一个为”)，R6和R6’中的另一个可选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者-T1-Q1。
例如，当R6和R6’中仅有一个的特性被规定，R6和R6’中的另一个为H。
在随后的实例中，当R7和R7’中仅有一个的特性被规定(例如经短语“R7和R7’中的一个为”)，R7和R7’中的另一个可选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，当R7和R7’中仅有一个的特性被规定，R7和R7’中的另一个为H。
在随后的实例中，当R9和R9’中仅有一个的特性被规定(例如经短语“R9和R9’中的一个为”)，R9和R9’中的另一个可选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子和用-T2-Q2任选取代的4-至10-元环。
例如，当R9和R9’中仅有一个的特性被规定，R9和R9’中的另一个为H。
在随后的实例中，当R11和R11’中仅有一个的特性被规定(例如经短语“R11和R11’中的一个为”)，R11和R11’中的另一个可选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基-C6-C15芳基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，当R11和R11’中仅有一个的特性被规定，R11和R11’中的另一个为H。
在随后的实例中，当R13和R13’中仅有一个的特性被规定(例如经短语“R13和R13’中的一个为”)，R13和R13’中的另一个可选自H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，当R13和R13’中仅有一个的特性被规定，R13和R13’中的另一个为H。
例如，R1和R2每一个独立地为H。
例如，R1和R2中至少一个为取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R1和R2中至少一个为被以下基团取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、未取代或取代的C1-C6烷基硫醇(例如甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇和异丙硫醇)，或-NRqRq’，其中：
Rq和Rq’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、或者包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基。
例如，R1和R2中至少一个为被C1-C6烷基硫醇取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，其中烷基硫醇被羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)或脒基任选取代。
例如，R1和R2中至少一个为被-NRqRq’或-C(O)NRqRq’取代的直链C1-C6或分支C3-C6C1-C6烷基，其中
Rq和Rq’每一个独立地为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者Rq和Rq’与它们所连接的氮原子一起，形成包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环或杂芳基。
例如，Rq和Rq’中至少一个为直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基和异丙氨基)或者未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基和二异丙氨基)任选取代。
例如，Rq和Rq’中至少一个为苯基或萘基，并且被羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)任选取代。
例如，Rq和Rq’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、吡唑并嘧啶基等，并且被羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)或者未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)任选取代。
例如，Rq和Rq’中至少一个为被卤素任选取代的吡唑并嘧啶基。
例如，与它们所连接的N一起，Rq和Rq’形成选自以下的杂环：异吲哚啉基、吲哚啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基和吗啉基等，并且被羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、氧代、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘧啶酮基和吡咯烷-二酮基)、脒基、-C(O)R12或-C(O)OR12任选取代，其中：
R12为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C15芳基-C1-C6烷基、或者未取代或取代的C6-C10芳基。
例如，与它们所连接的N一起，Rq和Rq’形成异吲哚啉-1，3-二酮。
例如，R1和R2中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基等，并且被任选取代。
例如，R1和R2中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R1和R2中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘧啶酮基和吡咯烷-二酮基)、脒基、-C(O)R12或-C(O)OR12任选取代，其中：
R12为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C15芳基-C1-C6烷基、或者未取代或取代的C6-C10芳基。
例如，R12为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R12为未取代或取代的C6-C15芳基-C1-C6烷基，包括，但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、芴甲基、芴乙基和芴丙基。
例如，R1和R2中至少一个为被选自以下的杂芳基取代的杂环：吡啶基、嘌呤基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶二酮基、吡咯烷-二酮基、喹啉基、噻吩并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。
例如，R1和R2中至少一个为被杂芳基取代的杂环，其中杂芳基被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、脒基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷基硫醇(例如甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇和异丙硫醇)、未取代或取代的C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和叔丁基羰基)、未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、羧基、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)、和未取代或取代的C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基)。
例如，R1和R2中的一个为C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-S(O)2R6或-S(O)2NR6R6’，和另一个为H。
例如，R6和R6’每一个独立地为H。
例如，R6和R6’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R6和R6’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R6和R6’中至少一个为未取代的苯基。
例如，R6和R6’中至少一个为被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团取代的苯基：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和亚甲二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，R6和R6’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基等，并且被任选取代。
例如，R6和R6’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R6和R6’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R6和R6’中至少一个为-T1-Q1。
例如，T1为键。
例如，T1为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，T1为甲基。
例如，Q1为H。
例如，Q1为氟、氯、溴或碘。
例如，Q1为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Q1为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Q1为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q1为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基等，并且被任选取代。
例如，Q1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q1为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，Q1为-NR9R9’。
例如，R9和R9’每一个独立地为H。
例如，R9和R9’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R9和R9’中至少一个为被以下基团取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基：羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、未取代或取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基和喹喔啉基，其每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代)、未取代或取代的C3-C10碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代)、-NRrRr’或-CONRrRr’，其中：
Rr和Rr’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、或者未取代或取代的C6-C10芳基。
例如，Rr和Rr’每一个独立地为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Rr和Rr’每一个独立地为被以下基团任选取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)：例如卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10碳环、芳基、杂芳基、杂环等，其每一个任选被进一步取代。
例如，R9和R9’中至少一个为被吗啉基或哌啶基取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，其每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基和喹喔啉基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为吡啶基、嘧啶基或苯并咪唑基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为哌啶基或哌嗪基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的4-至10-元环：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、***烷、哌啶、哌嗪、吗啉和八氢吡咯并吡嗪，并且由-T2-Q2任选取代。
例如，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的5-至10-元环：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、***烷、哌啶、哌嗪、吗啉和八氢吡咯并吡嗪，并且由-T2-Q2任选取代。
例如，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成哌啶或哌嗪，并且被-T2-Q2任选取代。
例如，T2为键。
例如，T2为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，T2为甲基、乙基或丙基。
例如，Q2为H。
例如，Q2为羟基。
例如，Q2为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被羟基或卤素(例如氟、氯、溴和碘)任选取代。
例如，Q2为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，其每一个被羟基或卤素(例如氟、氯、溴和碘)任选取代。
例如，Q2为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q2为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q2为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被以下取代基任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、或者未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q2为选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、吡咯基和噻吩基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、卤素(例如氟、氯、溴和碘)或氰基任选取代。
例如，Q2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q2为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、或者未取代或取代的氨基任选取代。
例如，Q2为选自以下的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)任选取代。
例如，R10和R10’每一个独立地为H。
例如，R10和R10’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R10和R10’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R10和R10’中至少一个为被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团取代的苯基：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，R10和R10’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R10和R10’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R10和R10’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R10和R10’中至少一个为选自吡咯烷基、哌啶基和吗啉基的杂环。
例如，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的环：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、***烷、哌啶、哌嗪和吗啉，并且被以下基团任选取代：脒基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被以下基团任选取代：卤素、羟基、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、或者未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、甲基丙基氨基、乙基甲基氨基和环己基甲基氨基)、未取代或取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、吡唑并嘧啶基和吡咯烷二酮基，其每一个被以下基团任选取代：卤素(例如氟、氯、溴和碘)、羟基、或者未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基))、未取代或取代的C3-C10碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)、-C(O)R13、-C(O)OR13或-C(O)NR13R13’，其中：
R13和R13’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环例如吗啉和哌嗪，所述杂环被选自吡唑并嘧啶基和吡咯烷二酮基的杂芳基取代，所述吡唑并嘧啶基和吡咯烷二酮基中的每一个被卤素(例如氟、氯、溴和碘)任选取代。
例如，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成选自吗啉和哌嗪的环。
例如，R13和R13’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R13和R13’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R13和R13’中至少一个为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，R13和R13’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基等，并且被任选取代。
例如，R13和R13’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R13和R13’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，T3为键。
例如，T3为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和2，2-二甲基丙基。
例如，T3为甲基、乙基、丙基或2，2-二甲基丙基。
例如，Q3为H。
例如，Q3为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷基氨基，包括，但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基，包括，但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q3为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q3为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，Q3为选自吡啶基和咪唑基的杂芳基。
例如，Q3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q3为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被以下基团任选取代：未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未取代或取代的C6-C10芳基-C1-C6烷基(例如苄基)、或者未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基(例如吡啶基甲基)。
例如，Q3为选自吡咯烷基和哌啶基的杂环。
例如，R5为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R5为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，R5为甲氧基。
例如，R5为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R5为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R5为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，m为0或1。
例如，Rp1和Rp2每一个独立地为H。
例如，Rp1和Rp2中的一个为H和另一个不为H。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’每一个独立地为H。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，式I的化合物具有以下式II、III或IV：
其中：
-Z1-Z2-为-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
-Z3-Z4-为-CH2-NRz-、-CH2-CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
R8为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的苯基、或者-T1-Q1；
Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR11R11’；和
R11和R11’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基-C6-C15芳基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，在式II中，-Z1-Z2-为-CH2-O-CH2-或-CH2-NRz-CH2-，并且R3和R4中的一个为H和另一个为-T3-Q3。
例如，在式II中，Q3为H、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，在式II中，Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基。
例如，在式III中，Rz为H、-C(O)OR11、或者包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基。
例如，在式III中，Rz为被以下基团任选取代的杂芳基：卤素、氰基、脒基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C1-C6烷基硫醇、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基。
例如，在式III中，R3和R4每一个独立地为H或者未取代或取代的C1-C6烷基。
例如，R8为-T1-Q1，T1为未取代或取代的C1-C6烷基连接键和Q1为-NR9R9’。
例如，在式IV中，T1为甲基连接键。
例如，在式IV中，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被-T2-Q2任选取代的4-至10-元环。
例如，在式IV中，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被-T2-Q2任选取代的5-至10-元环。
例如，在式IV中，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成T2为键或者未取代或取代的C1-C4烷基连接键，并且Q2为H、羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-C(O)R10。
例如，在式IV中，R9和R9’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，条件是R9和R9’中最多一个为H。
例如，R8为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基任选取代的苯基。
例如，R8为C1-C6烷基并且R3和R4中的一个为H和另一个为-T3-Q3。
例如，式I的化合物具有以下式IIA、IIIA或IVA：
例如，R5为羟基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
例如，在式IIIA中，Rz为被以下基团任选取代的杂芳基：卤素、氰基、脒基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C1-C6烷基硫醇、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基。
例如，在式IIIA中，R3和R4每一个独立地为H或者未取代或取代的C1-C6烷基。
例如，在式IVA中，T1为甲基连接键。
例如，在式IVA中，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被-T2-Q2任选取代的4-至10-元环。
例如，在式IVA中，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被-T2-Q2任选取代的5-至10-元环。
例如，在式IVA中，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成
T2为键或者未取代或取代的C1-C4烷基连接键，并且Q2为H、羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-C(O)R10。
例如，在式IVA中，R9和R9’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，条件是R9和R9’中最多一个为H。
本发明也提供以式II的化合物：
其中：
R3和R4中每一个独立地为-T3-Q3，其中-T3-Q3不为H，并且R3和R4中最多一个为H；
R5为卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
Rp1和Rp2每一个独立地为H、卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
R7和R7’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
-Z1-Z2-为-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
m为0、1、2、3、4、5或6；
T3为未取代或取代的C1-C6烷基连接键或者键合；
Q3为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR11R11’；和
R11和R11’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基-C6-C15芳基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，-Z1-Z2-为-CH2-O-CH2-或-CH2-NRz-CH2-并且R3和R4中的一个为H和另一个为-T3-Q3。
例如，Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基。
例如，T3为键。
例如，T3为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和2，2-二甲基丙基。
例如，T3为甲基、乙基、丙基或2，2-二甲基丙基。
例如，Q3为H。
例如，Q3为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷基氨基，包括，但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基，包括，但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q3为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素例如F任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q3为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，Q3为选自吡啶基或咪唑基的杂芳基，其由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，Q3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q3为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未取代或取代的C6-C10芳基-C1-C6烷基(例如苄基)、或者未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基(例如吡啶基甲基)任选取代。
例如，Q3为选自吡咯烷基和哌啶基的杂环。
例如，R5为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R5为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，R5为甲氧基。
例如，R5为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R5为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R5为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，m为0或1。
例如，Rp1和Rp2每一个独立地为H。
例如，Rp1和Rp2中的一个为H和另一个不为H。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’每一个独立地为H。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，Rz为H。
例如，Rz为脒基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，Rz为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被以下基团任选取代：卤素(例如氟、氯、溴和碘)、羟基、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、或者未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、甲基丙基氨基、乙基甲基氨基和环己基甲基氨基)。
例如，Rz为苯基或萘基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Rz为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、吡唑并嘧啶基和吡咯烷二酮基等，并且被以下基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)、或者未取代或取代的氨基。
例如，Rz为选自吡唑并嘧啶基和吡咯烷二酮基的杂芳基，并且被卤素(例如氟、氯、溴和碘)任选取代。
例如，Rz为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被以下基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)、或者未取代或取代的氨基。
例如，Rz为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被以下基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)、或者未取代或取代的氨基。
例如，R11和R11’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R11和R11’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R11和R11’中至少一个为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，R11和R11’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基等，并且被任选取代。
例如，R11和R11’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R11和R11’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，式II的化合物具有以下式IIA：
例如R5为羟基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
本发明也提供式III的化合物：
其中：
R3和R4中的每一个独立地为-T3-Q3，其中-T3-Q3不为H，并且R3和R4中最多一个为H。
R5为卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
Rp1和Rp2每一个独立地为H、卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
R7和R7’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
-Z3-Z4-为-CH2-NRz-、-CH2-CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
m为0、1、2、3、4、5或6；
T3为未取代或取代的C1-C6烷基连接键或者键；
Q3为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR11R11’；和
R11和R11’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基-C6-C15芳基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，T3为键。
例如，T3为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和2，2-二甲基丙基。
例如，T3为甲基、乙基、丙基或2，2-二甲基丙基。
例如，Q3为H。
例如，Q3为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷基氨基，包括，但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基，包括，但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q3为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q3为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，Q3为选自吡啶基或咪唑基的杂芳基。
例如，Q3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q3为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被以下基团任选取代：未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未取代或取代的C6-C10芳基-C1-C6烷基(例如苄基)、或者未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基(例如吡啶基甲基)。
例如，Q3为选自吡咯烷基和哌啶基的杂环。
例如，R5为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R5为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，R5为甲氧基。
例如，R5为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R5为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R5为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，m为0或1。
例如，Rp1和Rp2每一个独立地为H。
例如，Rp1和Rp2中的一个为H和另一个不为H。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’每一个独立地为H。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，Rz为H。
例如，Rz为脒基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，Rz为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被以下基团任选取代：卤素(例如氟、氯、溴和碘)、羟基、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基)、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、或者未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、甲基丙基氨基、乙基甲基氨基和环己基甲基氨基)。
例如，Rz为苯基或萘基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Rz为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘧啶酮基和吡咯烷二酮基等，并且被以下基团任选取代：羟基、脒基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)、未取代或取代的C1-C6烷基硫醇(例如甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇和异丙硫醇)、未取代或取代的C1-C6烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和叔丁基羰基)、未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基)、羧基、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)、或者未取代或取代的C1-C6烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基)。
例如，Rz为选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶酮基、吡咯烷二酮基、喹啉基、噻吩并嘧啶基和吡唑并嘧啶基，并且被任选取代。
例如，Rz为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被以下基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)、或者未取代或取代的氨基。
例如，Rz为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被以下基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基)、或者未取代或取代的氨基。
例如，Rz为-C(O)OR11。
例如，R11为H或者未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基。
例如，Rz为-C(O)NR11R11’。
例如，R11和R11’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R11和R11’中至少一个为未取代或取代的C6-C15芳基-C1-C6烷基，包括，但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、芴甲基、芴乙基和芴丙基。
例如，R11和R11’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R11和R11’中至少一个为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，R11和R11’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基等，并且被任选取代。
例如，R11和R11’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R11和R11’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，所述化合物具有式IIIA：
例如，R5为羟基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
本发明也提供式IV的化合物：
其中：
R3和R4中的每一个独立地为-T3-Q3，其中-T3-Q3不为H，和R3和R4中最多一个为H；
R5为卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
Rp1和Rp2每一个独立地为H、卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
R7和R7’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
R8为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的苯基或者-T1-Q1；
m为0、1、2、3、4、5或6；
T1、T2和T3每一个独立地为未取代或取代的C1-C6烷基连接键或键；
Q1为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-NR9R9’；
R9和R9’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被-T2-Q2任选取代的4-至10-元环；
Q2为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’；
R10和R10’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；和
Q3为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
例如，T3为键。
例如，T3为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基和2，2-二甲基丙基。
例如，T3为甲基、乙基、丙基或2，2-二甲基丙基。
例如，T3为甲基。
例如，Q3为H。
例如，Q3为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷基氨基，包括，但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基，包括，但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q3为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q3为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，Q3为选自吡啶基和咪唑基的杂芳基。
例如，Q3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q3为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被以下基团任选取代：未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)、未取代或取代的C6-C10芳基-C1-C6烷基(例如苄基)、或者未取代或取代的杂芳基-C1-C6烷基(例如吡啶基甲基)。
例如，Q3为选自吡咯烷基和哌啶基的杂环。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6氨基。
例如，Q3为未取代或取代的C1-C6烷基氨基。
例如，Q3为未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基。
例如，R5为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R5为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，R5为甲氧基。
例如，R5为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R5为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R5为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，m为0或1。
例如，Rp1和Rp2每一个独立地为H。
例如，Rp1和Rp2中的一个为H和另一个不为H。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Rp1和Rp2中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’每一个独立地为H。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R7和R7’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R7和R7’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R8为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R8为未取代的苯基。
例如，R8为被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团取代的苯基：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和亚甲二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，R8为-T1-Q1。
例如，R8不为H或C1-C6烷基。
例如，T1为键。
例如，T1为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，T1为甲基。
例如，Q1为H。
例如，Q1为氟、氯、溴或碘。
例如，Q1为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，Q1为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
例如，Q1为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q1为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基等，并且被任选取代。
例如，Q1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q1为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，Q1为-NR9R9’。
例如，R9和R9’每一个独立地为H。
例如，R9和R9’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R9和R9’中的一个为H和另一个为被以下基团取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基：羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、未取代或取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基和喹喔啉基，其每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代)、未取代或取代的C3-C10碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代)、或者-NRrRr’；其中：
Rr和Rr’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基。
例如，R9和R9’中至少一个为被以下基团取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基：羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基)、未取代或取代的C6-C10芳基(例如苯基和萘基)、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基(例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基和喹喔啉基，其每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代)、未取代或取代的C3-C10碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环(例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代)、或者-NRrRr’；其中：
Rr和Rr’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基。
例如，Rr和Rr’每一个独立地为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R9和R9’中至少一个为被吗啉基或哌啶基取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，吗啉基和哌啶基中每一个由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为吡啶基、嘧啶基或苯并咪唑基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’中至少一个为哌啶基或哌嗪基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基)任选取代。
例如，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的4-至10-元环：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、***烷、哌啶、哌嗪、吗啉和八氢吡咯并吡嗪，并被-T2-Q2任选取代。
例如，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环。
例如，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成哌啶或哌嗪，并被-T2-Q2任选取代。
例如，R9和R9’与它们所连接的氮原子一起形成或
T2为键或者未取代或取代的C1-C4烷基连接键，并且Q2为H、羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-C(O)R10。
例如，T2为键。
例如，T2为直链C1-C6或分支C3-C6烷基连接键，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，T2为甲基、乙基或丙基连接键。
例如，Q2为H。
例如，Q2为羟基。
例如，Q2为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被羟基或卤素(例如氟、氯、溴和碘)任选取代。
例如，Q2为未取代或取代的C1-C6烷氧基，包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，其每一个被羟基或卤素(例如氟、氯、溴和碘)任选取代。
例如，Q2为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，Q2为苯基，并且被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q2为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被以下基团任选取代：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、或者未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，Q2为选自以下的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、吡咯基和噻吩基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、卤素(例如氟、氯、溴和碘)或氰基任选取代。
例如，Q2为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，Q2为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、或者未取代或取代的氨基任选取代。
例如，Q2为选自以下的杂环：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，并且由未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)任选取代。
例如，R10和R10’每一个独立地为H。
例如，R10和R10’中至少一个为未取代或取代的直链C1-C6或分支C3-C6烷基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。
例如，R10和R10’中至少一个为未取代或取代的苯基或萘基。
例如，R10和R10’中至少一个为被一个或多个其各自可为相同或不同的选自以下的基团取代的苯基：羟基、卤素(例如氟、氯、溴和碘)、硝基、氰基、未取代或取代的C1-C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基，其每一个被卤素任选取代)、未取代或取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、亚甲二氧基和亚乙二氧基，其每一个被卤素任选取代)、氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基)、和未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基和二异丙基氨基)。
例如，R10和R10’中至少一个为选自以下的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、苯并二噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲二氧基苯基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、脱氮杂嘌呤基、吲嗪基、咪唑并噻唑基、喹喔啉基、三嗪基等，并且被任选取代。
例如，R10和R10’中至少一个为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，并且被任选取代。
例如，R10和R10’中至少一个为选自以下的杂环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、***烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等，并且被任选取代。
例如，R10和R10’中至少一个为选自吡咯烷基、哌啶基和吗啉基的杂环。
例如，所述化合物为以下式IVA的化合物：
例如，R5为羟基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
本发明的化合物也包括：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rz、T2和Q2在本文定义。
本发明的代表性化合物包括表1中列出的化合物。
表1
本文使用的“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”打算包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线形)饱和脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6分支饱和脂肪族烃基。例如，C1-C6烷基打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有1-6个碳原子的部分，例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施方案中，直链或分支烷基具有6个或更少的碳原子(例如对于直链为C1-C6，对于支链为C3-C6)，并且在另一个实施方案中，直链或分支烷基具有4个或更少的碳原子。
“杂烷基”为如以上定义的烷基，其具有替代一个或多个烃骨架碳原子的氧、氮、硫或磷原子。
本文使用的术语“环烷基”、“C3、C4、C5、C6、C7或C8环烷基”或“C3-C8环烷基”打算包括在其环结构中具有3-8个碳原子的烃环。在一个实施方案中，环烷基在环结构中具有5或6个碳原子。
术语“取代的烷基”指具有替代烃骨架上的一个或多个碳原子上的一个或多个氢原子的取代基的烷基部分。这样的取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。环烷基可例如被以上描述的取代基进一步取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。
除非碳的数目另外规定，“低级烷基”包括如以上定义的烷基，烷基在其骨架结构上具有1-6个，或者在另一个实施方案中具有1-4个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”具有例如2-6或2-4个碳原子的链长度。
本文使用的“烷基连接键”打算包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线形)饱和脂肪族烃基和C3、C4、C5或C6分支饱和脂肪族烃基。例如，C1-C6烷基连接键打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基连接键基团。烷基连接键的实例包括具有1-6个碳原子的部分，例如(但不限于)甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、异丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、仲丁基(-CHCH3CH2CH2-)、异丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、仲戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括长度和可能的取代与以上描述的烷基类似，但是含有至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(例如脂环族)基团(例如环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基以及环烷基或环烯基取代的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架具有6个或更少的碳原子(例如对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。同样，环烯基在其环结构可具有5-8个碳原子，并且在一个实施方案中，环烯基在环结构中具有5或6个碳。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的烯基。术语“C3-C6”包括含有3-6个碳原子的烯基。
“杂烯基”包括如本文定义的烯基，其具有替代一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子。
术语“取代的烯基”指具有替代一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢原子的取代基的烯基部分。这样的取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“炔基”包括长度和可能的取代与以上描述的烷基类似，但是含有至少一个叁键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基以及环烷基或环烯基取代的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架具有6个或更少的碳原子(例如对于直链为C2-C6，对于支链为C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有2-6个碳原子的炔基。术语“C3-C6”包括含有3-6个碳原子的炔基。
“杂炔基”包括如本文定义的炔基，其具有替代一个或多个烃骨架碳的氧、氮、硫或磷原子。
术语“取代的炔基”指具有替代一个或多个烃骨架碳原子上的一个或多个氢原子的取代基的炔基部分。这样的取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有至少一个芳环的“共轭”或多环***。实例包括苯基、苄基等。
“杂芳基”为如以上定义的芳基，其在环结构中具有1-4个杂原子，并且也可称为“芳杂环化合物”或“杂芳族化合物”。本文使用的术语“杂芳基”打算包括稳定的5-、6-或7-元单环或者7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环芳杂环，其由碳原子和一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子。氮原子可为取代或未取代的(即N或NR，其中R为H或如所定义的其它取代基)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。值得注意的是芳杂环中S和O原子的总数不多于1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
另外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮杂嘌呤、吲嗪。
在多环芳环的情况下，所述环中仅有一个需为芳族(例如2，3-二氢吲哚)，尽管所有的环可为芳族(例如喹啉)。第二个环也可为稠合或桥接的。
芳基或杂芳基芳环可在一个或多个环位置用如以上描述的这样的取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。芳基也可与脂环族或不为芳族的杂环稠合或桥接，以致形成多环***(例如四氢化葵、亚甲二氧基苯基)。
本文使用的“碳环”或“碳环基环”打算包括具有指定数目的碳，其任何一个环可为饱和、不饱和或芳族的任何稳定的单环、双环或三环。例如，C3-C14碳环打算包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、二氢化茚基、金刚烷基和四氢化萘基。桥环也包括在碳环的定义中，包括例如[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷和[2.2.2]双环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时存在桥环。在一个实施方案中，桥环为一或两个碳原子。需要指出的是桥总是将一个单环转变为一个三环。当环被桥接时，对于环列举的取代基也存在于桥上。稠合(例如萘基、四氢化萘基)和螺环也包括在内。
本文使用的“杂环”包括含有至少一个环杂原子(例如N、O或S)的任何环结构(饱和或者部分不饱和的)。杂环的实例包括，但不限于吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪和四氢呋喃。
杂环基的实例包括，但不限于吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基和氧杂蒽基。
本文使用的术语“取代的”意指指定原子上的任何一个或多个氢原子被选自指定的基团替代，条件是不超过指定原子的正常价，并且取代导致生成稳定的化合物。当取代基为酮基或氧代(即＝O)时，那么替代所述原子上的2个氢原子。在芳族部分不存在酮基取代基。本文使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。“稳定的化合物”和“稳定的结构”意欲表示化合物足够强健，能够经受住自反应混合物分离为有用的纯度和配制成为有效的治疗药物。
当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合于环中的任何原子。当列举取代基而没有表明这样的取代基借以键合于给定化学式的化合物其余部分的原子时，那么这样的取代基可经该式中的任何原子键合。取代基和/或变体的组合是允许的，但只是在这样的组合导致生成稳定化合物的时候。
当任何变体(例如R1)在任何成分或化合物的式中出现多于一次，其定义在每一种情况下独立于其在每一种其它情况下的定义。因此，例如，如果基团显示用0-2个R1部分取代，那么基团可任选用最多2个R1部分取代并且R1在每一种情况下独立选自R1的定义。而且，取代基和/或变体的组合是允许的，但只是在这样的组合导致生成稳定化合物的时候。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”包括具有-OH或-O-的基团。
本文使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。术语“全卤化”通常指其中全部氢原子被卤原子替代的部分。术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”指被一个或多个卤原子取代的烷基或烷氧基。
术语“羰基”或“羧基”包括含有用双键与氧原子连接的碳的化合物和部分。含有羰基的部分的实例包括，但不限于醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
“酰基”包括含有酰基(-C(O)-)或羰基的部分。“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被用以下基团替代的酰基：例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
“芳酰基”包括具有键合于羰基的芳基或杂芳族部分的部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括如以上描述的烷基，其中氧、氮或硫原子替代一个或多个烃骨架碳原子。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkoxyl)”包括共价连接于氧原子的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基或烷氧基基团的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可用以下基团取代：例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、亚膦酸基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括，但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
术语“醚”或“烷氧基”包括含有键合于两个碳原子或杂原子的氧原子的化合物或部分。例如，术语包括“烷氧基烷基”，其指共价键合于氧原子的烷基、烯基或炔基，所述氧原子共价键合于烷基。
术语“酯”包括含有键合于氧原子的碳或杂原子的化合物或部分，所述氧原子键合于羰基的碳。术语“酯”包括烷氧基羧基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
术语“硫烷基”包括含有与硫原子连接的烷基的化合物或部分。硫烷基可用以下基团取代：例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰胺基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有用双键与硫原子连接的碳的化合物或部分。
术语“硫醚”包括含有键合于两个碳原子或杂原子的硫原子的部分。硫醚的实例包括，但不限于烷硫基烷基、烷硫基烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有键合于硫原子的烷基、烯基或炔基的部分，所述硫原子键合于烷基。类似地，术语“烷硫基烯基”指其中烷基、烯基或炔基键合于硫原子的部分，所述硫原子共价键合于烯基；“烷硫基炔基”指其中烷基、烯基或炔基键合于硫原子的部分，所述硫原子共价键合于炔基。
本文使用的“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价键合于至少一个碳或杂原子的部分。“烷基氨基”包括其中氮键合于至少一个烷基的化合物的基团。烷基氨基的实例包括苄氨基、甲氨基、乙氨基、苯乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中氮原子键合于至少两个另外的烷基的基团。二烷基氨基的实例包括，但不限于二甲氨基和二乙氨基。“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别键合于至少一个或两个芳基的基团。“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指键合于至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。“烷基氨基烷基”指键合于氮原子的烷基、烯基或炔基，所述氮原子也键合于烷基。“酰氨基”包括其中氮键合于酰基的基团。酰氨基的实例包括，但不限于烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“酰胺”或“氨基羧基”包括含有键合于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羧基”，其包括键合于氨基的烷基、烯基或炔基，所述氨基键合于羰基或硫代羰基的碳。其也包括“芳基氨基羧基”，后者包括键合于氨基的芳基或杂芳基部分，所述氨基键合于羰基或硫代羰基的碳。术语“烷基氨基羧基”、“烯基氨基羧基”、“炔基氨基羧基”和“芳基氨基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基部分分别键合于氮原子的部分，所述氮原子又依次键合于羰基的碳。酰胺可用取代基例如直链烷基、分支烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代。酰胺基上的取代基可被进一步取代。
术语“脒(amandine)”或“脒基”包括具有通式结构为-C(＝NR)NR’R”、N(R’R”)-CR(＝N)-或CR’(＝NR)NR”-的化合物或部分，其中R、R’和R”每一个可独立地为H、烷基、环烷基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基等。脒基的一个实例为-C(＝NH)NH2。脒可用取代基例如直链烷基、分支烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环取代。酰胺基上的取代基可被进一步取代。
含有氮的本发明化合物可通过用氧化剂(例如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和/或过氧化氢)处理，转化为N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因此，当化合价和结构允许时，考虑所有显示和权利要求的含氮化合物包括所显示的化合物及其N-氧化物衍生物(其可称为N→O或N+-O-)两者。另外，在其它情况下，本发明化合物中的氮可转化为N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可通过用氧化剂例如m-CPBA氧化母体胺来制备。当化合价和结构允许时，也考虑所有显示和权利要求的含氮化合物包括所显示的化合物及其N-羟基(即N-OH)和N-烷氧基(即N-OR，其中R为取代或未取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14-元碳环或3-14-元杂环)衍生物两者。
在本说明书中，化合物的结构式为了方便起见在一些情况中表示一定异构体，但是本发明包括所有的异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。另外，对于由所述式表示的化合物可存在晶体多态性。需要指出的是，任何晶体形式、晶形混合物或者其酸酐或水合物包括在本发明的范围内。另外，通过本发明化合物体内降解产生的所谓代谢物包括在本发明的范围内。
“同分异构性”意指具有相同分子式但是其原子的键合顺序或其原子空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且彼此为不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有等量的相反手性的各对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
键合于4个不恒等取代基的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可或者作为单个非对映异构体或者作为非对映异构体的混合物存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可表征为所述手性中心的绝对构型(R或S)。绝对构型指连接于手性中心的取代基的空间排列。连接于考虑之中的手性中心的取代基按照the Sequence Rule of Cahn，Ingold和Prelog.(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J. Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等，Experientia 1956，12，81；Cahn，J. Chem.Educ.1964，41，116)进行归类。
“几何异构体”意指其存在是因为围绕双键的旋转受阻的非对映异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog规则，这些构型在其名称前通过前缀顺式和反式或者Z和E加以区别，这表示基团在分子中的双键的同侧或对侧。
另外，本发明中讨论的结构和其它化合物包括其全部阻转异构体(atropic isomers)。“阻转异构体”为其中两种异构体的原子空间排列不同的一种立体异构体类型。阻转异构体的存在是因为由围绕中心键的大基团旋转受阻引起的旋转限制。这样的阻转异构体通常作为混合物存在，然而由于色谱技术的最新进展，已经能够在选择案例中分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”为以平衡状态存在并且易于从一种异构形式转化为另一种的两种或更多种结构异构体中的一种。这种转化造成氢原子伴随着相邻的共轭双键的转换的形式迁移(formal migration)。互变异构体在溶液中作为互变异构状态(tautomeric set)的混合物存在。在固体形式，通常一种互变异构体占优势。在溶液中，当互变异构化为可能时，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比率取决于几种因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构化互变的互变异构体的概念称为互变异构现象。
在可能的各种互变异构现象类型当中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同步位移。出现环-链互变异构现象是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与相同分子中的其中一个羟基(-OH)反应，得到其如由葡萄糖呈现的环状(环形)形式。
常见的互变异构体对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如在核苷碱基例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚氨酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。
应该理解，本发明化合物可描绘为不同的互变异构体。也应该理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式打算包括在本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。
术语“多晶型”、“多晶型物”或“晶型”意指其中化合物(或其盐或溶剂合物)可以不同的晶体堆积排列结晶，其全部具有相同元素组成的晶体结构。不同晶型通常具有不同的X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光电特性、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度及其它因素可造成一种晶型占优势。化合物的晶体多晶型物可通过在不同条件下结晶来制备。
另外，本发明化合物，例如化合物的盐，可以水合或非水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限定性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限定性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”意指含有或者化学计量或者非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，因此形成溶剂合物的趋势。如果溶剂为水，所形成的溶剂合物为水合物；而如果溶剂为醇，所形成的溶剂合物为醇化物。水合物通过结合一个或多个分子的水与一个分子的所述物质形成，其中水保持其作为H2O的分子状态。
本文使用的术语“类似物”指结构上与另一种相似但是组成稍微不同(如用不同元素的原子或在特定官能团存在下替代一个原子，或用另一个官能团替代一个官能团)的化合物。因此，类似物为功能和外观相似或类似，但是结构或起源与参比化合物不相似或类似的化合物。
本文定义的术语“衍生物”指具有共同核心结构，并且用如本文描述的各种基团取代的化合物。例如，由式I表示的所有化合物为萘基-嘧啶衍生物，并且具有式I作为共同核心。
术语“生物电子等排体”指由原子或原子团与另一种广泛相似的原子或原子团交换生成的化合物。生物电子等排体替换的目的是产生与母体化合物具有相似生物学特性的新化合物。生物电子等排体替换可基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括，但不限于酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如Patani和LaVoie，Chem.Rev.96，3147-3176，1996。
本发明打算包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但是具有不同质量数的那些原子。通过一般实例并且不加限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
2.取代的萘基-嘧啶化合物的合成
本发明提供用于合成式I-IV化合物的方法。本发明也提供用于根据以下流程，如在实施例中显示的那样合成本发明各种公开的化合物的详细方法。
在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含具体组分时，考虑组合物也基本上由或由所列举的组分组成。类似地，当方法或过程被描述为具有、包括或包含具体过程步骤时，方法也基本上由或由所列举的过程步骤组成。进一步，应该理解，步骤的顺序或实施某些行动的顺序不重要，只要本发明保持可操作性。另外，可同时进行两个或更多个步骤或行动。
本发明的合成工艺可容许广泛种类的官能团，因此可使用各种取代的起始原料。方法通常在或接近整个过程结束时提供所要求的最终化合物，尽管在某些情况中可期望将化合物进一步转化为其药学上可接受的盐、酯或前药。
使用市售可得到的起始原料、文献中已知的化合物，或自易于制备的中间体，通过使用本领域技术人员已知，或鉴于本文的讲授对技术人员而言将是显而易见的标准合成方法和程序，可以各种方法制备本发明的化合物。用于制备有机分子和官能团转换和处理的标准合成方法和程序可得自相关科学文献或得自所述领域的标准教科书。尽管不限于任何一种或几种来源，经典文本例如Smith，M.B.，March，J.，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure，第5版，John Wiley&Sons：New York，2001；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第3版，John Wiley&Sons：New York，1999为本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教材，通过引用结合到本文中。设想了合成方法的以下描述用来非限制地说明用于制备本发明化合物的通用程序。
本发明化合物可通过本领域技术人员熟悉的各种方法便利地制备。自市售可得到的起始原料或可使用文献程序制备的起始原料，根据以下程序可制备具有式I-IV的本发明化合物。这些程序显示本发明的代表性化合物的制备。
通用程序A
一种通用程序在以下进行图解说明。
步骤1.3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯(2)的合成.向乙酰基(3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯11(10.0g，27.9mmol)在甲醇(100mL)中的混悬液中加入甲醇钠(100mL，0.5N溶液在甲醇中)。溶液进行短暂声波处理并在室温下搅拌2小时。减压除去甲醇并使残余物溶于乙酸乙酯(125mL)和水(150mL)中。分离有机相并用乙酸乙酯(100mL)提取水层。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物(8.82g，100％产率)无需进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+H]＝316。
步骤2.1-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)乙酮盐酸盐(3)的合成.向3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯2(8.82g，27.9mmol)在***(850mL)和乙酸乙酯(50mL)中的混悬液中加入HCl(4.0M在二氧六环中，50mL)并使反应混合物在室温下搅拌过夜。用***(100mL)稀释反应混合物并过滤粗产物，用***(100mL)洗涤并在高真空下干燥，得到为黄色固体的要求的产物(6.17g，79％产率)。LCMS[M+H]＝316。
步骤3.1-(6-甲氧基-4-吗啉代萘-2-基)乙酮(4)的合成.向1-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)乙酮盐酸盐3(0.66g，2.64mmol)在二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.42mL，2.64mmol)和碳酸钾(1.7g，12.3mmol)。将反应混合物加热至100℃反应48小时。在冷却至室温后，反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×125mL)提取。分离有机相，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯；3∶1)纯化，得到为黄色固体的要求的产物4(460mg，61％产率)。LCMS[M+H]＝286。
步骤4.3-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-4-吗啉代萘-2-基)丙-2-烯-1-酮(5)的合成.将1-(6-甲氧基-4-吗啉代萘-2-基)乙酮4(0.38g，1.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(10mL)中的溶液加热至100℃反应48小时。在冷却至室温后，反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×75mL)提取。分离有机相，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析法(乙酸乙酯/甲醇；5％甲醇)纯化，得到为黄色固体的要求的产物(400mg，88％产率)。LCMS[M+H]＝341。
步骤5.用于氨基嘧啶形成的通用程序.向3-(二甲基氨基)-1-(6-甲氧基-4-吗啉代萘-2-基)丙-2-烯-1-酮5在乙醇中的溶液(4mL/mmol)中先后加入取代的胍(4.0当量)和乙醇钠(21％溶液在乙醇中，2.0当量)。用于胍形成的通用程序在以下描述。将反应混合物加热至80℃反应24-48小时。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。粗品残余物用二氯甲烷(20mL/mmol)稀释并用水和盐水洗涤。分离有机相并经Na2SO4干燥。在过滤后减压除去溶剂。粗产物经反相HPLC，使用ACN/水(0.05％TFA)纯化。
用于胍形成的通用程序.向苄胺(4mL/mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL/mmol)中的溶液中加入1-H-吡唑-1-甲脒盐酸盐的溶液(2mL/mmol，1M在N，N-二异丙基乙胺/N，N-二甲基甲酰胺中，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.3当量)。将反应混合物在100℃下加热12-24小时。减压除去溶剂。粗品胍产物立即用于氨基嘧啶形成。
通用程序B
步骤1.3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-7-甲氧基萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯(31)的合成.将3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯2(4.37g，13.99mmol)在N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(75mL)中的混悬液加热至100℃反应24小时。在冷却至室温后，反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×75mL)提取。分离有机相，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤并经Na2SO4干燥。在过滤后减压除去溶剂。粗产物无需纯化即用于下一步骤。LCMS[M+H]＝371。
步骤2.7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯(32)的合成.向3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-7-甲氧基萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯(31)(7.53g，20.3mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中先后加入甲基胍(3.34g，30.4mmol)和乙醇钠(10.2mL，21％溶液在乙醇中)。将反应混合物加热至80℃反应24小时。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。粗品残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤。分离有机相并经Na2SO4干燥。在过滤后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯；1∶1)纯化，得到为黄色固体的要求的产物(4.34g，56％产率)。LCMS[M+H]＝381。
步骤3.4-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(33)的合成.向7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基氨基甲酸叔丁基酯(32)(1.16g，3.06mmol)在甲醇(50mL)中的混悬液中加入HCl(4.0M在二氧六环中，17mL，68.9mmol)，并使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且无需纯化即直接用于下一步骤。M.p.＝174-177℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ8.45(d，，J＝6.2Hz，2H)，8.02(d，，J＝8.9Hz，2H)，7.56(d，J＝1.9Hz，2H)，7.50(brs，1H)，7.31(d，，J＝6.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.16(s，3H)；LCMS[M+H]＝281。
步骤4.2-氯-N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)乙酰胺(34)的合成.向4-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(33)(1.69g，4.76mmol)在二甲基乙酰胺(19mL)中的溶液中加入2-氯乙酰氯(0.42mL，5.27mmol)和二异丙基乙胺(2.5mL，14.4mmol)。使反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)提取。分离有机相，用碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤且经Na2SO4干燥。在过滤后减压除去溶剂。将反应混合物浓缩至干并且无需纯化即直接用于下一步骤。LCMS[M+H]＝357。
步骤5.用于α-氨基酰胺的通用程序.向11在二甲基乙酰胺(4mL/mmol)中的溶液中加入胺(4mmol/mL，2.0当量)。将反应混合物加热至60℃24小时。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。粗产物经反相HPLC，使用ACN/水(0.05％TFA)纯化。
通用程序C
步骤1.1-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)乙酮(106)的合成：将1-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)乙酮盐酸盐(3)(3.0g)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.54g)加入烧瓶中，并向其中加入甲苯(100ml)和二异丙基乙胺(6.5ml)。将反应物加热至120℃并搅拌过夜。在完成时，加入5N氢氧化钾水溶液(50ml)和水(100ml)并在室温下搅拌反应物2小时。倾析液体并向其中加入浓盐酸，直到水溶液为酸性。1-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)乙酮(106)为橙色-棕色固体，过滤并且无需进一步纯化即可使用(3.5g)。LCMS(m/z)：285[M+H]。
步骤2.4-(3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(107)的合成：向1-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)乙酮盐酸盐(106)(3.5g)在THF(40ml)和1.0M氢氧化钠水溶液(30ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.75g)。在室温下搅拌反应物2小时。向反应混合物中加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。分离有机物，水相用乙酸乙酯(1×100ml)洗涤，合并有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析法(预填充SiO2，15％乙酸乙酯在己烷中)得到为浅黄色固体的4-(3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(107)(2.1g)。LCMS(m/z)：385[M+H]。
步骤3.(E)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(108)的合成：将4-(3-乙酰基-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(107)(1.5g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇加入烧瓶中，并在100℃下加热36小时。向反应物中加入另外的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(10ml)，将温度升至120℃并使反应进行过夜。冷却反应物并倾入到水中。用乙酸乙酯(2×100ml)提取固体，合并有机物，用水(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析法(100％乙酸乙酯)得到为浅黄色泡沫的(E)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(108)(1.59g)。LCMS(m/z)：440[M+H]。
通用程序D
步骤1.4-(3-(2-((3，4-二甲氧基苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(109)的合成：向通过通用程序A：用于胍合成的通用程序合成的1-(3，4-二甲氧基苯乙基)胍(0.521g，2.7mmol)中加入(E)-4-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(108)(0.150g，0.34mmol)在乙醇(10mL)中的溶液。生成的混合物加入乙醇钠(0.17mL，21％乙醇溶液)并在80℃下加热24小时。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干。粗品残余物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤。分离有机相并经Na2SO4干燥。在过滤后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯；1∶1)纯化，得到为黄色油的4-(3-(2-((3，4-二甲氧基苯乙基)氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(109)。
步骤2.将化合物(109)溶于甲醇(2mL)中并加入HCl(1mL，4M溶液在二氧六环中)。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。然后过滤并在高真空下干燥，得到为黄色固体的N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)嘧啶-2-胺(110)(0.125g)。M.p.＝138-140℃。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ：9.36(brs，2H)，8.44-8.43(m，2H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(s，1H)，7.31(d，J＝6.3Hz，1H)，6.92-6.82(m，3H)，3.97(s，3H)，3.73-3.68(m，8H)，3.41-3.31(m，8H)，2.89(m，2H)；实验元素分析(2.9当量的HCl)＝57.53％C，5.90％H，11.37％N；理论元素分析57.54％C，5.98％H，11.57％N；LCMS(m/z)：500[M+H]。
通用程序E
步骤1.(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(140)的合成：向(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-7-甲氧基萘-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(31)(250mg，0.67mmol)和N，N-二甲基胍硫酸盐(220mg，0.8mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入在乙醇中的21％wt乙醇钠(218μl，0.67mmol)。将混合物加热至80℃24小时，随后加入N，N-二甲基胍硫酸盐(110mg，0.4mmol)和在乙醇中的21％wt乙醇钠(100μl)。在80℃下进一步反应2天之后，将混合物倾入到乙酸乙酯(150ml)中，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤并经无水硫酸镁干燥。蒸发至干，得到为淡棕色泡沫的(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(140)(261mg)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ8.41-8.36(m，3H)，7.88-7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.19(dd，J＝2.4and 9.2Hz 1H)，7.13(m，1H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)6.65(s，1H)，3.97(s，1H)，3.31(s，6H)，1.57(s，9H)，LCMS m/e 395(M+H)。
步骤2.4-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺盐酸盐(141)的合成：向(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(140)(261mg，0.66mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入在二氧六环中的4M盐酸(2ml)。在室温下搅拌混合物24小时。加入***(100ml)，滤出固体并真空干燥，得到为黄色固体的4-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(141)。
步骤3.4-((3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(142)的合成：向4-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(141)(203mg)在1，2-二氯乙烷(12ml)中的浆状物中加入N，N-二异丙基乙胺(240μl)，并在室温下搅拌混合物30分钟，直到物料为溶液。加入乙酸(0.5ml)，随后加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(165mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(219mg)。在室温下搅拌混合物24小时。加入另外(100mg)的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯和三乙酰氧基硼氢化钠两者，并搅拌混合物另外8小时。将混合物倾入到乙酸乙酯(150ml)中，用水(300ml)洗涤并经无水硫酸镁干燥有机层。蒸发至干，得到黄色的油，经硅胶层析法纯化，用在己烷中的20-30％乙酸乙酯洗脱，得到为黄色泡沫的4-((3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(142)(215mg)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.18(dd，J＝2.4and 9.2Hz 1H)，7.04(m，1H)，7.02(d，J＝5.6Hz，1H)4.15-4.1(m，2H)，3.97(s，3H)，3.76(m，1H)，3.31(s，6H)，3.03(m，2H)，2.24(m，2H)，1.58-1.51(m，2H)，1.49(s，9H)，LCMS m/e478(M+H)。
步骤4.4-(6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氨基)萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺盐酸盐(143)的合成：向4-((3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)-7-甲氧基萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(142)(215mg，0.45mmol)在二氧六环(6ml)中的溶液中加入在二氧六环中的4M盐酸(3ml)。在室温下搅拌混合物24小时。加入***(100ml)并经离心分离固体。固体用***(2×50ml)洗涤并真空干燥，得到为淡黄色/橙色固体的4-(6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氨基)萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺盐酸盐(143)(196mg)。LCMS m/e 378(M+H)。
步骤5.4-(4-((1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(144)的合成：向4-(6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氨基)萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(143)(196mg，0.43mmol)和三乙胺(0.5ml)在无水四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(122mg，0.52mmol)。在50℃下搅拌混合物24小时，之后倾入到乙酸乙酯(150ml)中，用水(300ml)洗涤并经无水硫酸镁干燥有机层。蒸发至干得到黄色泡沫，使其自二氯甲烷和乙酸乙酯中结晶，得到为黄色固体的4-(4-((1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(144)(145mg)。M.p.＝167-172℃。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ8.4-8.33(m，2H)，7.9-7.8(m，2H)，7.52(m，2H)，7.24-7.2(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，5.9-5.74(m，1H)，4.56-4.53(m，2H)，3.95(s，1H)，3.9(s，3H)，3.41-3.26(m，2H)，3.22(s，6H)，2.28-2.25(m，2H)，1.97-1.75(m，2H)，LCMS m/e574和576(M+)对于C27H28BrN9O.CH2Cl2的理论值：C51.00，H4.59，N 19.12；实测值：C51.00，H4.39，N18.85。
通用程序F
如在通用程序F中显示的那样，0.3摩尔杂芳族氯化物(500μL，0.00015摩尔，3eq)在无水DMSO中的溶液可加入到化合物(150)(0.00005摩尔，1eq)中。可加入三乙胺(50μL)并将反应小瓶加盖，且在80℃下振摇12-48小时。可向反应物中加入乙酸乙酯(3ml)和水(2ml)。分离有机物并保存。用乙酸乙酯(1×2.5ml)洗涤水相，且合并并浓缩有机物。粗产物可经反相HPLC，使用ACN/水(0.05％TFA)纯化，得到最终产物。
通用程序G
4-叔丁基-N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺(184)的合成。
将4-(4-氨基-6-甲氧基-2-萘基)-N-甲基嘧啶-2-胺(33)(252mg，0.900mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物先后用N，N-二异丙基乙胺(0.9mL，5.2mmol)和4-(叔丁基)苯甲酰氯(181mg，0.9mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。在乙酸乙酯(150mL)和水(120mL)之间分配混合物。除去水层并用水(2×100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩(旋转)并在高真空下干燥，得到要求的粗产物，使用质量引发的分馏在制备型LC/UV/MS***上经反相层析法纯化。使用0.1％FA作为改性剂，以88mL/分钟用乙腈/水的梯度自HPLC柱(Maccel120-10-C18 SH 10μm 20mmID×50mm)洗脱化合物。得到为灰白色固体的4-叔丁基-N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺(184)(95mg)。M.p.＝231-232℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.39(s，1H)，8.59(s，1H)，8.34-8.39(m，2H)，8.06(m，3H)，7.61(d，J＝6.7Hz，2H)，7.31(m，3H)，.7.16(s，1H)，3.87(s，3H)，3.34(br s，3H)，1.36(s，9H)；实验元素分析(0.23当量的甲酸)＝72.52％C，6.15％H，12.21％N；理论元素分析72.50％C，6.36％H，12.42％N；LCMS(m/z)：442[M+H]。
通用程序H：
N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}-N’-(3-甲氧基丙基)丙烷-1，3-二胺的合成。
步骤1.4-(4-((3-溴丙基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(189)的合成。
将根据通用程序B步骤1-3合成的4-(4-氨基-6-甲氧基-2-萘基)-N-甲基嘧啶-2-胺(33)(1.00g，3.2mmol)和乙腈(10mL)的混合物先后用N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，7.1mmol)和1，3-二溴丙烷(7.3mL，71.4mmol)处理。生成的混合物在65℃下搅拌10小时。在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间分配反应混合物。有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(旋转)。粗品化合物经柱层析法(硅胶)纯化，使用75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到4-(4-((3-溴丙基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(189)(0.55g)。LC/MS(m/z)：402[M+H]。
步骤2.N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}-N’-(3-甲氧基丙基)丙烷-1，3-二胺(190)的合成。
将4-(4-((3-溴丙基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(189)(0.10g，0.25mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(2mL)的混合物用3-甲氧基丙-1-胺(0.10mL，1.0mmol)处理。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。干燥反应混合物并用碳酸二叔丁基酯溶液(1mL的0.6M溶液在甲醇中，0.6mmol)和三乙胺(0.5mL，3.6mmol)处理。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。浓缩(旋转)反应混合物并溶于乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)中。用乙酸乙酯(2×10mL)提取水层。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩(旋转)。残余物经柱层析法(硅胶)纯化，使用85％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为橙色油的(3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)丙基)(3-甲氧基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.05g)。使残余物溶于二氧六环(1mL)中，然后用HCl(4M在二氧六环中，0.5mL，7.2mmol)处理。在室温下搅拌反应混合物并然后过滤，得到为橙红色固体的N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}-N’-(3-甲氧基丙基)丙烷-1，3-二胺。M.p.＝130-132℃。400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ：8.88(brs，2H)，8.44(d，J＝6.3Hz，1H)，8.11(brs，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，3.96(s，3H)，3.56-3.41(m，4H)，3.22(s，3H)，3.20-2.95(m，7H)；实验元素分析(3.2当量的HCl)＝52.49％C，6.19％H，12.82％N；理论元素分析52.50％C，6.55％H，13.31％N；LCMS(m/z)：410[M+H]。
通用程序I：
4-(6-甲氧基-4-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(194)的合成。
将3-(4-(7-甲氧基-3-(2-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇(65mg，0.127mmol)和三乙胺(35μl，0.254mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液用甲磺酰氯(10μl，0.133mmol)处理，并搅拌1小时。用水(2ml)稀释混合物，除去有机层并用二氯甲烷(2ml)提取水层。减压浓缩有机层。产物用乙腈(2ml)处理和用哌啶(38μl，0.381mmol)处理，并加热至50℃反应1小时，然后减压浓缩。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)稀释并用二氯甲烷(3×10ml)提取。合并的有机提取液经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经快速柱层析法纯化，使用甲醇-二氯甲烷梯度液作为洗脱剂，得到4-(6-甲氧基-4-(4-(3-(哌啶-1-基)丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(194)(18mg).M.p.＝63-75℃；400M Hz1H NMR(DMSO-d6)δ：8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(bm，2H)，7.42(s，1H)，7.23(m，3H)，6.99(bm，2H)，6.78(dd，J＝2.0and 8.4Hz，1H)，4.55(d，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.71(s，3H)，3.40-2.40(m，16H)，1.73(bm，2H)，1.57(bm，4H)，1.44(bm，2H)；LCMS：581[M+H+]。
3.治疗方法
本发明提供通过给予需要这样治疗的患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，用于在有需要的患者治疗细胞增殖性疾病的方法。细胞增殖性疾病可为癌症或癌前状态。本发明进一步提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。
本发明也提供通过给予需要这样治疗的患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，在有需要的患者保护免受细胞增殖性疾病的方法。细胞增殖性疾病可为癌症或癌前状态。本发明也提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物在制备用于预防细胞增殖性疾病的药物中的用途。
本文使用的“有需要的患者”为患有细胞增殖性疾病的患者，或者相对于大多数群体具有逐渐形成细胞增殖性疾病的增大风险的患者。有需要的患者可具有癌前状态。优选地，有需要的患者患有癌症。“患者”包括哺乳动物。哺乳动物可为例如任何哺乳动物，例如人、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠，禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，哺乳动物为人。
本文使用的术语“细胞增殖性疾病”指一些病症，其中细胞的不受调节或异常生长或两者可导致不期望的病症或疾病的发生，其可为或可不为癌性的。本发明的示例性细胞增殖性疾病包括其中细胞***失去调控的各种病症。示例性的细胞增殖性疾病包括，但不限于肿瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前状态、原位肿瘤、包封肿瘤、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体瘤、免疫学肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速***的细胞。本文使用的术语“快速***细胞”定义为以超过或大于在相同组织内的邻近或并列细胞中预期或观察到的速度***的任何细胞。细胞增殖性疾病包括癌前期或癌前状态。细胞增殖性疾病包括癌症。优选地，本文提供的方法用于治疗或缓解癌症的症状。术语“癌症”包括实体瘤以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤。“癌前期细胞”或“癌前细胞”为表明其为癌前期或癌前状态的细胞增殖性疾病的细胞。“癌细胞”或“癌性细胞”为表明其为癌症的细胞增殖性疾病的细胞。任何重复性测量手段可用于识别癌细胞或癌前细胞。癌细胞或癌前细胞可通过组织样本(例如活检样本)的组织学分型或分级来识别。癌细胞或癌前细胞可通过用合适的分子标记来鉴别。
示例性的非癌性病症或疾病包括，但不限于类风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、淋巴组织增殖性病症、肢端肥大症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风、其它关节炎病症、败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰阴性细菌败血症、中毒性休克综合征、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、牛皮癣、湿疹、溃疡性结肠炎、胰囊性纤维化、肝纤维化、急性和慢性肾疾病、肠易激综合征、发热(pyresis)、再狭窄、脑型疟疾、中风和缺血性损伤、神经创伤、阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、急性和慢性疼痛、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性心力衰竭、急性冠脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、赖特综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、粘液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎间盘脱出、椎间盘断裂或椎间盘下垂综合征、骨硬化病、血栓形成、再狭窄、矽肺、肺动脉肉瘤病、骨吸收疾病例如骨质疏松症、移植物抗宿主反应、多发性硬化、狼疮、纤维肌痛、AIDS及其它病毒性疾病例如带状疱疹、单纯性疱疹I或II、流感病毒和巨细胞病毒以及糖尿病。
示例性的癌症包括，但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、***癌、肛肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童期脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑素瘤)、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚瘤、视觉途径和下丘脑的神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌瘤、胃肠、神经***癌症、神经***淋巴瘤、中枢神经***癌症、中枢神经***淋巴瘤、***、儿童期癌症、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴肿瘤、阿利贝尔氏真菌病(mycosisfungoides)、塞扎里综合征、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃(胃)癌、胃肠类癌瘤、胃肠道基质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波济肉瘤、肾癌、肾脏癌、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、嘴唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症(Waldenstram macro globulinemia)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤恶性、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌、口腔癌、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、阿利贝尔氏真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、低恶性卵巢肿瘤、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、鼻咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚叶肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、***癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因家族的肉瘤肿瘤、卡波济肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌(黑素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃)癌、幕上原始神经外胚瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、子宫体癌、***癌、外阴癌和维尔姆斯氏瘤。
“血液***的细胞增殖性疾病”为涉及血液***细胞的细胞增殖性疾病。血液***的细胞增殖性疾病可包括淋巴瘤、白血病、髓样肿瘤、肥大细胞肿瘤、脊髓发育不良、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多、慢性粒细胞性白血病、特发性髓外化生和原发性血小板增多症。血液***的细胞增殖性疾病可包括血液***细胞的增生、发育不良和化生。优选地，本发明的组合物可用于治疗选自本发明的血液癌症或本发明的血液细胞增殖性疾病的癌症。本发明的血液癌症可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、儿童期淋巴瘤及淋巴细胞和皮肤起源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童期白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性髓性白血病和肥大细胞白血病)、髓样肿瘤和肥大细胞肿瘤。
“肺的细胞增殖性疾病”为涉及肺细胞的细胞增殖性疾病。肺的细胞增殖性疾病可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。肺的细胞增殖性疾病可包括肺癌、肺的癌前期或癌前状态、肺的良性生长或病变、及肺的恶性生长或病变、及除肺以外的人体组织和器官的转移病灶。优选地，本发明的组合物可用于治疗肺癌或肺的细胞增殖性疾病。肺癌可包括所有形式的肺癌。肺癌可包括肺恶性肿瘤、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。肺癌可包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞细胞癌和间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨大细胞癌、梭形细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌可包括具有组织学及超微结构非均质性(例如混合细胞型)的肺肿瘤。
肺的细胞增殖性疾病可包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。肺的细胞增殖性疾病可包括肺癌、肺的癌前状态。肺的细胞增殖性疾病可包括肺的增生、化生和发育不良。肺的细胞增殖性疾病可包括石棉引起的增生、鳞状上皮化生和良性反应性间皮化生。肺的细胞增殖性疾病可包括用复层鳞状上皮替换柱状上皮，及粘膜发育不良。暴露于吸入有害环境物质例如香烟烟雾和石棉的个体可处于形成肺的细胞增殖性疾病的增大的风险下。可易导致个体形成肺的细胞增殖性疾病的先前肺疾病可包括慢性间质性肺疾病、坏死性肺疾病、硬皮病、类风湿病、肉样瘤病、间质性肺炎、肺结核、反复性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽肿、石棉肺、纤维性肺泡炎和霍奇金病。
“结肠的细胞增殖性疾病”为涉及结肠细胞的细胞增殖性疾病。优选地，结肠的细胞增殖性疾病为结肠癌。优选地，本发明的组合物可用于治疗结肠癌或结肠的细胞增殖性疾病。结肠癌可包括所有形式的结肠癌症。结肠癌可包括散发性和遗传性结肠癌。结肠癌可包括恶性结肠肿瘤、原位癌、典型类癌瘤和非典型类癌瘤。结肠癌可包括腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞细胞癌。结肠癌可与选自以下的遗传性综合征有关：遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征(Gardner’s syndrome)、黑斑息肉(Peutz-Jeghers)综合征、特科特综合征(Turcot’s syndrome)和幼年性息肉病。结肠癌可由选自以下的遗传性综合征引起：遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征、黑斑息肉(Peutz-Jeghers)综合征、特科特综合征和幼年性息肉病。
结肠的细胞增殖性疾病可包括影响结肠细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。结肠的细胞增殖性疾病可包括结肠癌、结肠的癌前状态、结肠的腺瘤性息肉和结肠的异时病变(metachronous lesions)。结肠的细胞增殖性疾病可包括腺瘤。结肠的细胞增殖性疾病特征可为结肠的增生、化生和发育不良。可易导致个体形成结肠的细胞增殖性疾病的先前结肠疾病可包括先前结肠癌。可易导致个体形成结肠的细胞增殖性疾病的目前疾病可包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。结肠的细胞增殖性疾病可与选自p53、ras、FAP和DCC的基因的突变有关。个体可由于存在选自p53、ras、FAP和DCC的基因的突变具有形成结肠的细胞增殖性疾病的升高的风险。
“胰腺的细胞增殖性疾病”为涉及胰腺细胞的细胞增殖性疾病。胰腺的细胞增殖性疾病可包括影响胰腺细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。胰腺的细胞增殖性疾病可包括胰腺癌、胰腺的癌前期或癌前状态、胰腺的增生和胰腺的不典型增生、胰腺的良性生长或病变及胰腺的恶性生长或病变、以及除胰腺以外的人体组织和器官的转移病灶。胰腺癌包括所有形式的胰腺癌症。胰腺癌可包括导管腺癌、腺鳞状癌、多形性巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、胰胚细胞瘤、***状瘤、粘液性囊腺瘤、***状囊性肿瘤和浆液性囊腺瘤。胰腺癌也可包括具有组织学及超微结构的非均质性(例如混合细胞型)的胰腺肿瘤。
“***的细胞增殖性疾病”为涉及***细胞的细胞增殖性疾病。***的细胞增殖性疾病可包括影响***细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。***的细胞增殖性疾病可包括***癌、***的癌前期或癌前状态、***良性生长或病变及***的恶性生长或病变、以及除***以外的人体组织和器官的转移病灶。***的细胞增殖性疾病可包括***的增生、化生和发育不良。
“皮肤的细胞增殖性疾病”为涉及皮肤细胞的细胞增殖性疾病。皮肤的细胞增殖性疾病可包括影响皮肤细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。皮肤的细胞增殖性疾病可包括皮肤的癌前期或癌前状态、皮肤的良性生长或病变、黑色素瘤、恶性黑色素瘤及皮肤的其它恶性生长或病变、以及除皮肤以外的人体组织和器官的转移病灶。皮肤的细胞增殖性疾病可包括皮肤的增生、化生和发育不良。
“卵巢的细胞增殖性疾病”为涉及卵巢细胞的细胞增殖性疾病。卵巢的细胞增殖性疾病可包括影响卵巢细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。卵巢的细胞增殖性疾病可包括卵巢的癌前期或癌前状态、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌、卵巢的恶性生长或病变、以及除卵巢以外的人体组织和器官的转移病灶。皮肤的细胞增殖性疾病可包括卵巢的增生、化生和发育不良。
“乳腺的细胞增殖性疾病”为涉及乳腺细胞的细胞增殖性疾病。乳腺的细胞增殖性疾病可包括影响乳腺细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。乳腺的细胞增殖性疾病可包括乳腺癌、乳腺的癌前期或癌前状态、乳腺的良性生长或病变及乳腺的恶性生长或病变、以及除乳腺以外的人体组织和器官的转移病灶。乳腺的细胞增殖性疾病可包括乳腺的增生、化生和发育不良。
乳腺的细胞增殖性疾病可为乳腺的癌前状态。本发明的组合物可用于治疗乳腺的癌前状态。乳腺的癌前状态可包括乳腺的非典型增生、乳腺导管原位癌(DCIS)、导管内癌、小叶原位癌(LCIS)、小叶肿瘤、以及乳腺的0期或0度生长或病变(例如0期或0度乳腺癌或者原位癌)。乳腺的癌前状态可包括根据美国癌症联合委员会(AJCC)接受的TNM分级方案进行分期，其中原发性肿瘤(T)被指定为T0或Tis期；和其中区域***(N)被指定为N0期；和其中远处转移(M)被指定为M0期。
乳腺的细胞增殖性疾病可为乳腺癌。优选地，本发明的组合物可用于治疗乳腺癌。乳腺癌包括所有形式的乳腺癌症。乳腺癌可包括原发性上皮性乳腺癌。乳腺癌可包括其中乳腺被其它肿瘤例如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤所涉及的癌症。乳腺癌可包括乳腺癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、乳腺未分化癌、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤和乳腺原发性淋巴瘤。乳腺癌可包括I、II、IIIA、IIIB、IIIC和IV期乳腺癌。乳腺导管癌可包括侵袭性癌、具有主要导管内成分的侵袭性原位癌、炎性乳腺癌和具有选自以下组织学类型的乳腺导管癌：粉刺、粘液(胶质)、髓样、伴随淋巴细胞浸润的髓样、***状、硬癌和管状。乳腺小叶癌可包括具有主要原位成分的侵袭性小叶癌、侵袭性小叶癌和浸润性小叶癌。乳腺癌可包括佩吉特氏病、伴随导管内癌的佩吉特氏病和伴随侵袭性导管癌的佩吉特氏病。乳腺癌可包括具有组织学及超微结构非均质性(例如混合细胞型)的乳腺肿瘤。
优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可用于治疗乳腺癌。要治疗的乳腺癌可包括家族性乳腺癌。要治疗的乳腺癌可包括散发性乳腺癌。要治疗的乳腺癌可出现于男性患者。要治疗的乳腺癌可出现于女性患者。要治疗的乳腺癌可出现于绝经前女性患者或绝经后女性患者。要治疗的乳腺癌可出现于等于或大于年龄30岁的患者，或者比年龄30岁更年轻的患者。要治疗的乳腺癌已经发生于等于或大于年龄50岁的患者，或者比年龄50岁更年轻的患者。要治疗的乳腺癌可出现于等于或大于年龄70岁长的患者，或者比年龄70岁更年轻的患者。
要治疗的乳腺癌可分类确定BRCA1、BRCA2或p53的家族性或自发性突变。要治疗的乳腺癌可分类为具有HER2/neu基因扩增、过度表达HER2/neu或者具有低、中或高水平的HER2/neu表达。要治疗的乳腺癌可对选自以下的标志物进行分类：***受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29和c-Met。要治疗的乳腺癌可分类为ER-未知、ER-富含或ER-贫乏。要治疗的乳腺癌可分类为ER-阴性或ER-阳性。乳腺癌的ER分类可通过任何重复性的手段进行。乳腺癌的ER分类可如在Onkologie 27：175-179(2004)中阐述的那样进行。要治疗的乳腺癌可分类为PR-未知、PR-富含或PR-贫乏。要治疗的乳腺癌可分类为PR-阴性或PR-阳性。要治疗的乳腺癌可分类为受体阳性或受体阴性。要治疗的乳腺癌可分类为与CA15-3或CA27-29或两者的血液水平升高有关。
要治疗的乳腺癌可包括局部乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可包括与阴性前哨***(sentinel lymph node，SLN)活检有关的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可包括与阳性前哨***(SLN)活检有关的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可包括与一种或多种阳性腋窝***有关的乳腺肿瘤，其中腋窝***已经通过任何适用的方法分期。要治疗的乳腺癌可包括已经分类为具有***阴性状态(例如***阴性)或***阳性状态(例如***阳性)的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可包括已经转移至身体其它部位的乳腺肿瘤。要治疗的乳腺癌可分类为已经转移至选自骨、肺、肝或脑的部位。要治疗的乳腺癌可根据选自以下的特性分类：转移性、局部的、区域的、局部区域的、局部晚期、远离的、多中心的、两侧、同侧、对侧、最新诊断的(newly diagnosed)、复发性的和不能手术的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可用于在相对于大多数群体具有发生乳腺癌的增大风险的患者中治疗或预防乳腺的细胞增殖性疾病或者治疗或预防乳腺癌。相对于大多数群体具有正在发生乳腺癌的增大风险的患者为具有乳腺癌家族史或个人史的女性患者。相对于大多数群体具有正在发生乳腺癌的增大风险的患者为具有BRCA1或BRCA2或两者的种系(Germ-line)或自发性突变的女性患者。相对于大多数群体具有正在发生乳腺癌的增大风险的患者为具有乳腺癌家族史和BRCA1或BRCA2或两者的种系或自发性突变的女性患者。相对于大多数群体具有正在发生乳腺癌的增大风险的患者为年龄大于30岁、年龄大于40岁、年龄大于50岁、年龄大于60岁、年龄大于70岁、年龄大于80岁或年龄大于90岁的女性。相对于大多数群体具有正在发生乳腺癌的增大风险的患者为患有以下疾病的患者：乳腺的非典型增生、乳腺导管原位癌(DCIS)、导管内癌、小叶原位癌(DCIS)、小叶肿瘤、或者乳腺的0期生长或病变(例如0期或0度乳腺癌或者原位癌)。
要治疗的乳腺癌可根据Scarff-Bloom-Richardson***进行组织学分级，其中乳腺肿瘤已经指定有丝***计数评分为1、2或3；核多形性评分为1、2或3；小管形成评分为1、2或3；和总的Scarff-Bloom-Richardson评分在3-9之间。要治疗的乳腺癌可根据国际共识委员会(the International Consensus Panel)关于乳腺癌的治疗指定选自1级、1-2级、2级、2-3级或3级的肿瘤分级。
要治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(American JointCommittee on Cancer)(AJCC)TNM分类***来分期，其中肿瘤(T)已经指定为TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d期；和其中区域***(N)已经指定为NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c期；和其中远处转移(M)可指定为MX、M0或M1期。要治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer)(AJCC)分类法分期为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。要治疗的癌症可根据AJCC分类法指定等级为GX级(例如等级不能评价)、1级、2级、3级或4级。要治疗的癌症可根据AJCC病理学分类法(pN)分期为pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
要治疗的癌症可包括已经测定直径少于或等于约2厘米的肿瘤。要治疗的癌症可包括已经测定直径为约2-约5厘米的肿瘤。要治疗的癌症可包括已经测定直径大于或等于约3厘米的肿瘤。要治疗的癌症可包括已经测定直径大于5厘米的肿瘤。要治疗的癌症可根据微观外貌分类为分化良好、中度分化、分化不良或未分化。要治疗的癌症可根据微观外貌对有丝***计数(例如细胞***的数量)或核多形性(例如细胞变化)进行分类。要治疗的癌症可根据微观外貌分类为与坏死面积(例如细胞垂死或退化的面积)有关。要治疗的癌症可分类为具有异常核型、具有异常的染色体数目或具有外观异常的一个或多个染色体。要治疗的癌症可分类为非整倍体、三倍体、四倍体或分类为具有倍性改变。要治疗的癌症可分类为具有染色体易位、或整个染色体的缺失或重复、或一部分染色体的一个区域的缺失、复制或放大。
要治疗的癌症可根据DNA血细胞计数、流式细胞术或图像细胞分析技术进行评价。要治疗的癌症可分型为在细胞***的合成期(例如在细胞***的S期)具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的细胞。要治疗的癌症可分型为具有低S-期部分或高S-期部分。
本文使用的“正常细胞”为不能被归类为“细胞增殖性疾病”部分的细胞。正常细胞没有可造成出现不期望的病症或疾病的不受调控的或异常生长，或者此两者。优选地，正常细胞正常地具有功能细胞周期检测点控制机制。
本文使用的“接触细胞”指一种病症，其中化合物或其它物质的组成与细胞直接接触，或者足够接近，以在细胞中引起要求的生物效应。
本文使用的“候选化合物”指本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，其已经或将在一种或多种体外或体内生物实验中进行测试，以确定所述化合物是否可能引起正由研究人员或临床医师探寻的细胞、组织、***、动物或人需要的生物或医学响应。候选化合物为本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物。所述生物或医学响应可为癌症的治疗。所述生物或医学响应可为细胞增殖性疾病的治疗或预防。体外或体内生物实验可包括，但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动分析、报告基因试验、体外细胞活力检测及本文描述的试验。
本文使用的“单一疗法”指给予有需要的患者单一活性或治疗化合物。优选地，单一疗法将包括给予治疗有效量的活性化合物。例如，癌症单一疗法用一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物给予需要癌症治疗的患者。单一疗法可与联合疗法形成对比，在联合疗法中给予多种活性化合物的组合，优选地组合中的每一种组分以治疗有效量存在。在一方面，用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的单一疗法在引起要求的生物效应方面比联合疗法更加有效。
本文使用的“治疗”或“处理”描述了为了与疾病、病症或障碍斗争的目的管理和照顾病人，并且包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或者消除疾病、病症或障碍。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物也可用于预防疾病、病症或障碍。本文使用的“预防”或“防止”描述了减轻或消除疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。
本文使用的术语“减轻”意欲描述借以减小疾病的体征或症状的严重性一种方法。重要的是，体征或症状可被减轻而没有消除。在一个优选的实施方案中，给予本发明的药用组合物导致消除体征或症状，然而消除是不需要的。期望有效的剂量能够减小体征或症状的严重性。例如，如果在多个部位的至少一个中减小了癌症的严重性，则减轻了可发生于多个部位的疾病例如癌症的体征或症状。
本文使用的术语“严重性”意欲描述癌症从癌前或良性状态转化成恶性状态的可能性。或者，或另外，严重性意指例如根据TNM***(国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)接受的)，或根据其它技术公认的方法描述癌症分期。癌症分期指癌症基于以下因素的程度或严重性：例如原发性肿瘤的位置、肿瘤大小、肿瘤数量和***受累(癌症扩散至***)。或者，或另外，严重性意欲描述肿瘤根据技术领域公认的方法(参见National Cancer Institute，www.cancer.gov)的分级。肿瘤分级为用于依据癌细胞在显微镜下看起来如何异常和肿瘤可能如何快速生长和扩散将其分类的***。在确定肿瘤分级时需考虑许多因素，包括细胞的结构和增长模式。用于确定肿瘤分级的具体因素随每一种类型的癌症变化。严重性也描述组织学分级，也称分化，分化指肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞有多少类似(参见National Cancer Institute，www.cancer.gov)。另外，严重性描述核级，核级指肿瘤细胞核的大小和形状和正在***的肿瘤细胞的百分数(参见National Cancer Institute，www.cancer.gov)。
在本发明的另一方面，严重性描述肿瘤已经分泌生长因子、降解细胞外基质、变为血管化、失去与并列组织的粘附或转移的程度。另外，严重性描述原发性肿瘤已经转移的部位数量。最后，严重性包括治疗不同类型和部位肿瘤的难度。例如，不能手术的肿瘤、与多个人体***具有更大接近的那些癌症(血液和免疫学肿瘤)和最低抗传统治疗的那些肿瘤认为是最严重的。在这些情况下，延长患者的预期寿命和/或减少疼痛、降低癌细胞的比例或将细胞限制于一个***以及改善癌症分期/肿瘤分级/组织学分级/核级被认为是减轻癌症的体征或症状。
本文使用的术语“症状”定义为疾病、病变、损伤或对身体不正常的事物的指征。症状由经历症状的个体感觉或察觉，但是可能不易由其它人察觉到。其它人定义为非卫生保健专业人员。
本文使用的术语“体征”也定义为对身体不正常的事物的指征。但是体征定义为可由医生、护士或其他健康护理专业人员看见的事情。
癌症为可引起几乎任何体征或症状的一组疾病。体征和症状将取决于癌症在哪里、癌症的大小以及其影响邻近的器官或结构的多少。如果癌症扩散(转移)，那么症状可出现在身体的不同部分。
当癌症生长时，其开始推动邻近的器官、血管和神经。这种压力产生一些癌症的体征和症状。如果癌症是在关键区域，例如脑的某些部分，甚至最小的肿瘤可引起早期症状。
但是有时癌症开始于不引起任何症状的地方，直到癌症已经生长得相当大。例如胰腺癌通常生长得不够大，以致从身体外部感觉不到。一些胰腺癌直到它们开始围绕邻近的神经生长才引起症状(这造成背痛)。围绕胆管的其它生长，阻碍胆汁流动和造成皮肤发黄，称为黄疸。等到胰腺癌引起这些体征或症状时，通常已经达到晚期了。
癌症也可引起症状例如发烧、疲劳或体重减轻。这可能是因为癌细胞耗尽大部分的身体能量供给或者释放改变身体新陈代谢的物质。或者癌症可引起免疫***以产生这些症状的方式反应。
有时，癌细胞向血流中释放物质，引起通常不认为是由癌症引起的症状。例如，一些胰腺癌症可释放物质，后者造成在腿部静脉形成血液凝块。一些肺癌制造激素样物质，后者影响血钙水平，影响神经和肌肉并造成虚弱和头晕。
癌症呈现几种全身性的体征或症状，其发生于存在多种癌细胞亚型时。大多数癌症患者在患有其疾病的一定时间后体重将减轻。癌症的第一个体征可能是不能解释的(无意识的)体重减轻10磅或者更多，特别是胰腺、胃、食管或肺的癌症。
发烧对于癌症很常见，但是在疾病进展期更为常见。几乎所有癌症患者在一些时间会发烧，尤其是如果癌症或其治疗影响免疫***，并使身体更难以对抗感染。不太常见的是，发烧可为癌症的早期体征，例如对于白血病或淋巴瘤。
疲劳可为癌症发展时的重要症状。然而在癌症例如白血病，或者如果癌症引起持续失血，例如在一些结肠或胃癌中，疲劳可早期发生。
疼痛可为一些癌症例如骨癌或睾丸癌的早期症状。但是最常见的疼痛是晚期疾病的症状。
连同皮肤癌一起(参见下一部分)，一些内部癌症可引起可见的皮肤体征。这些变化包括皮肤看起来更暗(色素沉着过度)、发黄(黄疸)或发红(红斑)；瘙痒或者毛发生长过度。
或者，或另外，癌症亚型呈现特异性体征或症状。排便习惯或膀胱功能的变化可能指示为癌症。长期便秘、腹泻或者排便体积的变化可为结肠癌的体征。排尿疼痛、血尿或者膀胱功能的变化(例如排尿更频繁或较不频繁)可能与膀胱或***癌有关。
皮肤状态或新皮肤外观状态的变化可能指示为癌症。皮肤癌可流血和看起来像不痊愈的溃疡。长期的口腔溃疡可为口腔癌，尤其是在吸烟、咀嚼烟草或经常饮酒的患者中。在***或***上的溃疡可为感染或早期癌症的体征。
不正常的出血或分泌物可能指示为癌症。不正常的出血可发生于早期或晚期癌症。唾液(痰)中血可为肺癌的体征。排便中血(排便或暗黑或黑色)可为结肠或直肠癌的体征。子宫颈或子宫内膜(子宫内层)的癌症可引起***出血。尿中带血可为膀胱或肾癌的体征。来自***的血色分泌物可为乳腺癌的体征。
在***或身体的其它部分增厚或肿块可指示存在癌症。许多癌症可通过皮肤感觉，主要是在乳腺、睾丸、***(腺)和身体的软组织。肿块或增厚可为癌症的早期或晚期体征。任何肿块或增厚可为癌症的指征，尤其是如果形成为新的或者体积已经长大。
消化不良或吞咽困难可能指示癌症。尽管这些症状通常具有其它原因，消化不良或吞咽问题可为食管、胃或咽部(喉咙)的癌症的体征。
疣或痣的最新变化可为癌症的指征。任何疣、痣或雀斑，其颜色、大小或形状的变化或者失去明确的边界，指征癌症的潜在发展。例如，皮肤病变可能是黑色素瘤。
持续的咳嗽或声音嘶哑可为癌症的指征。不停止的咳嗽可为肺癌的体征。声音嘶哑可为喉(声带)或甲状腺癌症的体征。
尽管以上列出的体征和症状为对于癌症更常见的体征和症状，存在许多不太常见并且这里没有列出的许多其它体征和症状。然而，本发明考虑癌症的所有技术公认的体征和症状并且包括在本发明的范围内。
治疗癌症可造成肿瘤大小减小。肿瘤大小减小也可称为“肿瘤退缩”。优选地，在治疗之后，肿瘤大小相对于其治疗之前的大小减小5％或更大；更优选地，肿瘤大小减小10％或更大；更优选地减小20％或更大；更优选地减小30％或更大；更优选地减小40％或更大；甚至更优选地减小50％或更大；并且最优选地减小大于75％或更大。肿瘤大小可经任何重复性的测量手段测量。肿瘤大小可作为肿瘤直径进行测量。
治疗癌症可造成肿瘤体积减小。优选地，在治疗之后，肿瘤体积相对于其治疗之前的体积减小5％或更大；更优选地，肿瘤体积减小10％或更大；更优选地减小20％或更大；更优选地减小30％或更大；更优选地减小40％或更大；甚至更优选地减小50％或更大；并且最优选地减小大于75％或更大。肿瘤体积可经任何重复性的测量手段测量。
治疗癌症造成肿瘤数目减少。优选地，在治疗之后，肿瘤数目相对于治疗之前的数目减小5％或更大；更优选地，肿瘤数目减小10％或更大；更优选地减小20％或更大；更优选地减小30％或更大；更优选地减小40％或更大；甚至更优选地减小50％或更大；并且最优选地减小大于75％。肿瘤数目可经任何重复性的测量手段测量。肿瘤数目可通过将肉眼或以指定的放大率可见的肿瘤计数进行测量。优选地，所述指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可造成在远离原发肿瘤位置的其它组织或器官的转移病灶数目减少。优选地，在治疗之后，转移病灶的数目相对于治疗之前的数目减小5％或更大；更优选地，转移病灶的数目减小10％或更大；更优选地减小20％或更大；更优选地减小30％或更大；更优选地减小40％或更大；甚至更优选地减小50％或更大；并且最优选地减小大于75％。转移病灶的数目可经任何重复性的测量手段测量。转移病灶的数目可通过将肉眼或以指定的放大率可见的转移病灶计数进行测量。优选地，所述指定的放大率为2x、3x、4x、5x、10x或50x。
治疗癌症可造成与单独接受载体的群体相比较，所治疗患者群体的平均生存时间增大。优选地，平均生存时间增大多于30天，更优选地多于60天，更优选地多于90天，并且最优选地多于120天。群体的平均生存时间增加可经任何可再现的手段测量。群体的平均生存时间增大可例如通过在用活性化合物开始治疗之后对群体计算平均生存长度进行测量。群体平均生存时间的增大也可例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗之后对群体计算平均生存长度进行测量。
治疗癌症可造成与未治疗的患者群体相比较，所治疗患者群体的平均生存时间增大。优选地，平均生存时间增大多于30天，更优选地多于60天，更优选地多于90天，并且最优选地多于120天。群体的平均生存时间增大可经任何可再现的手段测量。群体的平均生存时间增大可例如通过在用活性化合物开始治疗之后对群体计算平均生存长度进行测量。群体平均生存时间的增大也可例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗之后对群体计算平均生存长度进行测量。
治疗癌症可造成与接受单一疗法的群体相比较，所述单一疗法用不为本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物，所治疗患者群体的平均生存时间增大。优选地，平均生存时间增大多于30天，更优选地多于60天，更优选地多于90天，并且最优选地多于120天。群体的平均生存时间增大可经任何可再现的手段测量。群体的平均生存时间增大可例如通过在用活性化合物开始治疗之后对群体计算平均生存长度进行测量。群体平均生存时间的增大也可例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗之后对群体计算平均生存长度进行测量。
治疗癌症可造成与单独接受载体的群体相比较，所治疗患者群体的死亡率降低。治疗癌症可造成与未治疗的群体相比较，所治疗患者群体的死亡率降低。治疗癌症可造成与接受单一疗法的群体相比较，所述单一疗法用不为本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物的药物，所治疗患者群体的死亡率降低。优选地，死亡率降低大于2％，更优选地大于5％，更优选地大于10％，并且最优选地大于25％。所治疗患者群体的死亡率降低可经任何可再现的手段测量。群体的死亡率降低可例如通过在用活性化合物开始治疗之后对群体计算每单位时间的与疾病相关死亡的平均数进行测量。群体的死亡率降低也可例如通过在用活性化合物完成第一轮治疗之后对群体计算每单位时间的与疾病相关死亡的平均数进行测量。
治疗癌症可造成肿瘤生长率降低。优选地，在治疗之后，肿瘤生长率相对于治疗之前的数目减小至少5％；更优选地肿瘤生长率减小至少10％；更优选地减小至少20％；更优选地减小至少30％；更优选地减小至少40％；更优选地减小至少50％；甚至更优选地减小至少50％；并且最优选地减小至少75％。肿瘤生长率可经任何重复性的测量手段测量。肿瘤生长率可根据每单位时间肿瘤直径的变化进行测量。
治疗癌症可造成肿瘤再生长降低。优选地，在治疗之后，肿瘤再生长少于5％；更优选地肿瘤再生长少于10％；更优选地少于20％；更优选地少于30％；更优选地少于40％；更优选地少于50％；甚至更优选地少于50％；并且最优选地少于75％。肿瘤再生长可经任何重复性的测量手段测量。肿瘤再生长例如通过测量治疗之后的之前肿瘤收缩之后肿瘤直径的增大进行测量。肿瘤再生长的降低通过肿瘤衰竭至已停止治疗之后重新发生来显示。
治疗或预防细胞增殖性疾病可造成细胞增殖率减少。优选地，在治疗之后，细胞增殖率减少至少5％；更优选地至少10％；更优选地至少20％；更优选地至少30％；更优选地至少40％；更优选地至少50％；甚至更优选地至少50％；并且最优选地至少75％。细胞增殖率可经任何重复性的测量手段测量。细胞增殖率例如通过测量组织样本每单位时间的***细胞数量进行测量。
治疗或预防细胞增殖性疾病可造成增殖细胞的比例减少。优选地，在治疗之后，增殖细胞的比例减少至少5％；更优选地至少10％；更优选地至少20％；更优选地至少30％；更优选地至少40％；更优选地至少50％；甚至更优选地至少50％；并且最优选地至少75％。增殖细胞的比例可经任何重复性的测量手段测量。优选地，增殖细胞的比例例如通过量化组织样本中***细胞的数量相对于非***细胞的数量进行测量。增殖细胞的比例可相当于有丝***指数。
治疗或预防细胞增殖性疾病可造成细胞增殖区域或地带的大小减小。优选地，在治疗之后，细胞增殖区域或地带的大小相对于其治疗之前的大小减小至少5％；更优选地减小至少10％；更优选地至少减小20％；更优选地减小至少30％；更优选地减小至少40％；更优选地减小至少50％；甚至更优选地减小至少50％；并且最优选地减小至少75％。细胞增殖区域或地带的大小可经任何重复性的测量手段测量。细胞增殖区域或地带的大小可作为细胞增殖区域或地带的直径或宽度进行测量。
治疗或预防细胞增殖性疾病可造成具有异常外观或形态学的细胞数目或比例减小。优选地，在治疗之后，具有异常形态学的细胞数目相对于其治疗之前的大小减小至少5％；更优选地减小至少10％；更优选地至少减小20％；更优选地减小至少30％；更优选地减小至少40％；更优选地减小至少50％；甚至更优选地减小至少50％；并且最优选地减小至少75％。异常细胞外观或形态学可经任何重复性的测量手段测量。异常细胞形态学可用显微镜法，例如使用倒置组织培养显微镜进行测量。异常细胞形态学可呈现核多形性的形式。
本文使用的术语“选择性地”意指在一个群体比在另一个群体以更高的频率发生的趋势。所比较的群体可为细胞群体。优选地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性地作用于癌症或癌前细胞而不是作用于正常细胞。优选地，本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性地起作用以调控一种分子靶标(例如靶标激酶)但不显著调控另一种分子靶标(例如非靶标激酶)。本发明也提供用于选择性抑制酶例如激酶的活性的方法。优选地，如果事件在群体A与群体B相比较时更频繁地发生大于2倍，那么事件相对于群体B在群体A中选择性地发生。如果事件在群体A更频繁地发生大于5倍，那么事件选择性地发生。如果事件在群体A更频繁地发生大于10倍；更优选地在群体A与群体B相比较更频繁地发生大于50倍；甚至更优选地大于100倍；并且最优选地大于1000倍，那么事件选择性地发生。例如，细胞死亡在癌细胞与正常细胞相比较时频繁地发生大于2倍，那么细胞死亡据说在癌细胞中选择性地发生。
本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可调控分子靶标(例如靶标激酶)的活性。调控指刺激或抑制分子靶标的活性。优选地，如果相对于分子靶标在相同条件但是仅仅不存在所述化合物下的活性，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物刺激或抑制分子靶标的活性至少2倍，则其调控分子靶标的活性。更优选地，如果相对于分子靶标在相同条件但是仅仅不存在所述化合物下的活性，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物刺激或抑制分子靶标的活性至少5倍，至少10倍，至少20倍，至少50倍，至少100倍，则其调控分子靶标的活性。分子靶标的活性可经任何可再现的手段测量。分子靶标的活性可进行体外或体内测量。例如，分子靶标的活性可经酶活性测定或DNA结合试验进行体外测量，或者分子靶标的活性可经测定报告基因的表达进行体内测量。
通过相对于分子靶标在相同条件但是仅仅不存在所述化合物下的活性，加入本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物不刺激或抑制分子靶标的活性大于10％，则所述化合物不显著调控分子靶标的活性。
本文使用的术语“同工酶选择性”意指与酶的第二种同工型相比较优先抑制或刺激酶的第一种同工型(例如与激酶同工酶β相比较优先抑制或刺激激酶同工酶α)。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物证实了，为获得生物效应要求的剂量，最小相差4倍，优选地相差10倍，更优选地相差50倍。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物证实了，这种差别跨越抑制范围，并且这种差别以IC50，即对于感兴趣的分子靶标的50％抑制作用示例说明。
给予需要它的细胞或患者本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物，可导致对感兴趣的激酶活性的调控(即刺激或抑制)。
本发明提供评价本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物的生物活性的方法。在一种方法中，可采用基于酶活性的试验。在一种特定的酶活性测定中，酶活性来自激酶。本文使用的“激酶”指一大类酶，其催化γ-磷酸酯从ATP转移至蛋白和肽的Ser/Thr或Tyr侧链上的羟基，并且密切参与控制各种重要的细胞功能，也许最值得注意的是：信号转导、分化和增殖。据估计在人体内存在约2000种不同的蛋白激酶，并且尽管这些激酶中的每一种磷酸化特定的蛋白/肽底物，它们全部在高度保守的口袋中结合相同的第二底物ATP。约50％的已知致癌基因产物为蛋白酪氨酸激酶(PTKs)，并且已显示其激酶活性导致细胞转化。优选地，所试验的激酶为酪氨酸激酶。
由本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物引起的酶活性的变化可以所公开的试验测量。酶活性的变化可表征为某些底物磷酸化程度的变化。本文使用的“磷酸化”指向底物包括蛋白和有机分子加入磷酸酯基团，并在调控蛋白的生物活性中起重要作用。优选地，检测和测量的磷酸化作用包括向酪氨酸残基加入磷酸酯基团。底物可为肽或蛋白。
在一些试验中，采用免疫试剂例如抗体和抗原。荧光可用于在一些试验中测量酶活性。本文使用的“荧光”指一种过程，通过该过程分子由于吸收同一分子的更高能量的入射光子借以发射光子。在实施例中描述了用于评价所公开化合物的生物活性的具体方法。
本文使用的c-Met活性指由c-Met实施的任何生物学功能或活性。例如，c-Met的功能包括下游靶标蛋白的磷酸化。c-Met的其它功能包括自身磷酸化、衔接蛋白例如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl的结合，以及信号传导分子例如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2及FAK的激活。
给予需要它的细胞或患者本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物导致细胞内靶标(例如底物)的活性的调控(即刺激或抑制)。几种细胞内靶标可用本发明的化合物调控，包括，但不限于衔接蛋白例如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl，以及信号传导分子例如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2及FAK。
激活指将物质组成(例如蛋白或核酸)置于适合于实施需要的生物功能的状态。能够被激活的物质组成也具有未激活状态。激活的物质组成可具有抑制或刺激的生物学功能，或两者兼而有之。
升高指物质组成(例如蛋白或核酸)的要求的生物的活性增大。升高可通过物质组成的浓度增大而发生。
本文使用的“细胞周期检查点途径”指参与调控细胞周期检查点的生化途径。细胞周期检查点途径可对包含细胞周期检查点的一种或多种功能具有刺激或抑制作用，或两者兼而有之。细胞周期检查点途径包含至少两种物质组成，优选为蛋白，其两者有助于调控细胞周期检查点。细胞周期检查点途径可通过激活细胞周期检查点途径的一个或多个成员得到激活。优选地，细胞周期检查点途径为生化信号转导通路。
本文使用的“细胞周期检查点调控剂”指至少部分在细胞周期检查点调控中其作用的物质组成。细胞周期检查点调控剂可对包含细胞周期检查点的一种或多种功能具有刺激或抑制作用，或两者兼而有之。细胞周期检查点调控剂可为蛋白或不为蛋白。
治疗癌症或细胞增殖性疾病可造成细胞死亡，并且优选地，细胞死亡造成群体中细胞数目减小至少10％。更优选地，细胞死亡意指至少减小20％；更优选地减小至少30％；更优选地减小至少40％；更优选地减小至少50％；最优选地减小至少75％。群体中的细胞数目可经任何可再现的手段测量。群体中的细胞数目可经荧光激活细胞分选(FACS)、免疫荧光显微术和光学显微镜术进行测量。测量细胞死亡的方法如在Li等，Proc Natl Acad Sci USA.100(5)：2674-8，2003中显示的那样。一方面，细胞死亡是由于细胞凋亡而发生。
优选地，有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果以治疗有效量给予化合物引起的细胞死亡不大于正常细胞的10％，则治疗有效量的化合物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果以治疗有效量给予化合物引起的细胞死亡不大于正常细胞的10％，则治疗有效量的化合物不显著影响正常细胞的生存能力。一方面，细胞死亡是由于细胞凋亡而发生。
使细胞与本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触可选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。给予有需要的患者本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可选择性地在癌细胞中诱导或激活细胞死亡。使细胞与本发明化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触可选择性地在受细胞增殖性疾病影响的一种或多种细胞中诱导细胞死亡。优选地，给予有需要的患者本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可选择性地在受细胞增殖性疾病影响的一种或多种细胞中诱导细胞死亡。
本发明涉及通过给予有需要的患者本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物治疗或预防癌症的方法，其中给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物导致一种或多种以下效果：细胞周期的G1和/或S期的细胞聚积、在癌细胞中经由细胞死亡的细胞毒性而在正常细胞中没有显著量的细胞死亡、在动物具有治疗指数为至少2的抗肿瘤活性和细胞周期检查点的激活。本文使用的“治疗指数”为最大耐受剂量除以有效剂量。
对于本文讨论的已知技术或等效技术的详细描述，本领域技术人员可参考一般参考文本。这些文本包括Ausubel等，分子生物学的通用方案(Current Protocols in Molecular Biology)，John Wiley and Sons，Inc.(2005)；Sambrook等，分子克隆，实验室手册(Molecular Cloning，ALaboratory Manual)(第3版)，Cold Spring Harbor Press，Cold SpringHarbor，New York(2000)；Coligan等，免疫学的通用方案(CurrentProtocols in Immunology)，John Wiley&Sons，N.Y.；Enna等，药理学的通用方案(Current Protocols in Pharmacology)，John Wiley&Sons，N.Y.；Fingl等，治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)(1975)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，PA，第18版(1990)。这些文本当然也可在制造或使用本发明的方面中进行参考。
本文使用的“联合疗法”或“协同疗法”包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物与作为特定治疗方案的部分的至少第二种药物，目的是从这些治疗药物的协同作用中提供有益作用。联合疗法的有益作用包括，但不限于由治疗药物的组合产生的药代动力学或药效学协同作用。以联合方式给予这些治疗药物通常在确定的时间段内(取决于所选择的联合通常为数分钟、数小时、数天或数周)进行。“联合疗法”可(但通常不)打算包括给予两种或更多种这些治疗药物，这些治疗药物作为分开的单一治疗方案的部分，偶然地和任意地造成本发明的联合。
“联合疗法”打算包括以依序的方式给予这些治疗药物，其中每一种治疗药物在不同时间给予，以及以基本同时的方式给予这些治疗药物，或者至少两种治疗药物。基本上同时给予可例如通过给予患者具有固定比例每一种治疗药物的单一胶囊或者各治疗药物的多个单一胶囊来实现。依序或基本上同时给予每一种治疗药物可经任何合适的途径进行，途径包括，但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收。治疗药物可经相同途径或经不同途径给药。例如，所选择的联合疗法的第一种治疗药物可经静脉注射给药，而联合疗法的其它治疗药物可口服给药。或者，例如所有的治疗药物可口服给药或者所有的治疗药物可经静脉注射给药。其中给予治疗药物的顺序在严格的意义上说并不是关键性的。
“联合疗法”也包括给予与其它生物活性成分和非药物疗法(例如手术或放射治疗)进一步组合的如以上描述的治疗药物。当联合疗法进一步包含非药物治疗时，非药物治疗可在任何合适的时间进行，只要自治疗药物与非药物治疗的联合的协同作用获得有益的效果即可。例如，在合适的情况下，当自给予治疗药物暂时去除非药物治疗，也许达数天或者甚至数周时，仍然获得有益的效果。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与第二种化疗药物联合给药。第二种化疗药物(也称为抗肿瘤药或抗增殖药)可为烷化剂、抗生素、抗代谢药、解毒剂、干扰素、多克隆或单克隆抗体、EGFR抑制剂、HER2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、激素、有丝***抑制剂、MTOR抑制剂、多激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、VEGF/VEGFR抑制剂、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香化酶抑制剂、蒽环霉素、微管靶向药物、拓扑异构酶毒素药物、分子靶标或酶的抑制剂(例如激酶抑制剂)、胞苷类似物药物或者在www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp列出的任何化疗、抗肿瘤或抗增殖药物。
示例性的烷化剂包括，但不限于环磷酰胺(Cytoxan；Neosar)、苯丁酸氮芥(Leukeran)、美法伦(Alkeran)、卡莫司汀(BiCNU)、白消安(Busulfex)、洛莫司汀(CeeNU)、达卡巴嗪(DTIC-Dome)、奥沙利铂(Eloxatin)、卡莫司汀(Gliadel)、异环磷酰胺(Ifex)、氮芥(Mustargen)、白消安(Myleran)、卡铂(Paraplatin)、顺铂(CDDP；Platinol)、替莫唑胺(Temodar)、噻替派(Thioplex)、苯达莫司汀(Treanda)或链佐星(Zanosar)。
示例性的抗生素包括，但不限于阿霉素(Adriamycin)、阿霉素脂质体(Doxil)、米托蒽醌(Novantrone)、博来霉素(Blenoxane)、柔红霉素(Cerubidine)、柔红霉素脂质体(DaunoXome)、放线菌素D(Cosmegen)、表柔比星(Ellence)、伊达比星(Idamycin)、普卡霉素(Mithracin)、丝裂霉素(Mutamycin)、喷司他丁(Nipent)或戊柔比星(Valstar)。
示例性的抗代谢药包括，但不限于氟尿嘧啶(Adrucil)、卡培他滨(Xeloda)、羟基脲(Hydrea)、巯嘌呤(Purinethol)、培美曲塞(Alimta)、氟达拉滨(Fludara)、奈拉滨(Arranon)、克拉屈滨(Cladribine Novaplus)、氯法拉滨(Clolar)、阿糖胞苷(Cytosar-U)、地西他滨(Dacogen)、阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)、羟基脲(Droxia)、普拉曲沙(Folotyn)、氟尿苷(FUDR)、吉西他滨(Gemzar)、克拉屈滨(Leustatin)、氟达拉滨(Oforta)、甲氨蝶呤(MTX；Rheumatrex)、甲氨蝶呤(Trexall)、硫鸟嘌呤(Tabloid)、TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。
示例性的解毒剂包括，但不限于阿米福汀(Ethyol)或美司钠(Mesnex)。
示例性的干扰素包括，但不限于干扰素α-2b(Intron A)或干扰素α-2a(Roferon-A)。
示例性的多克隆或单克隆抗体包括，但不限于曲妥珠单抗(Herceptin)、奥法木单抗(Arzerra)、贝伐单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、托西莫单抗/碘131托西莫单抗(Bexxar)、阿仑单抗(Campath)、替伊莫单抗(Zevalin；In-111；Y-90Zevalin)、吉妥珠单抗(Mylotarg)、依库丽单抗(Soliris)或狄诺塞麦。
示例性的EGFR抑制剂包括，但不限于吉非替尼(Iressa)、拉帕替尼(Tykerb)、西妥昔单抗(Erbitux)、埃罗替尼(Tarceva)、帕尼单抗(Vectibix)、PKI-166、卡奈替尼(CI-1033)、马妥珠单抗(Emd7200)或EKB-569。
示例性的HER2抑制剂包括，但不限于曲妥珠单抗(Herceptin)、拉帕替尼(Tykerb)或AC-480。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括，但不限于伏立诺他(Zolinza)。
示例性的激素包括，但不限于他莫昔芬(Soltamox；Nolvadex)、雷洛昔芬(Evista)、甲地孕酮(Megace)、亮丙瑞林(Lupron；Lupron Depot；Eligard；Viadur)、氟维司群(Faslodex)、来曲唑(Femara)、曲普瑞林(Trelstar LA；Trelstar Depot)、依西美坦(Aromasin)、戈舍瑞林(Zoladex)、比卡鲁胺(Casodex)、阿那曲唑(Arimidex)、氟***(Androxy；Halotestin)、甲羟孕酮(Provera；Depo-Provera)、雌莫司汀(Emcyt)、氟他米特(Eulexin)、托瑞米芬(Fareston)、地加瑞克(Firmagon)、尼鲁米特(Nilandron)、阿巴瑞克(Plenaxis)或睾内酯(Teslac)。
示例性的有丝***抑制剂包括，但不限于紫杉醇(Taxol；Onxol；Abraxane)、多西他赛(Taxotere)、长春新碱(Oncovin；Vincasar PFS)、长春碱(Velban)、依托泊苷(Toposar；Etopophos；VePesid)、替尼泊苷(Vumon)、伊沙匹隆(Ixempra)、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨(Navelbine)、喜树碱(CPT)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(Camptosar)、托泊替康(Hycamtin)、安吖啶或片螺素D(LAM-D)。
示例性的MTOR抑制剂包括，但不限于依维莫司(Afinitor)或西罗莫司脂化物(Torisel)、雷帕霉素、ridaforolimus或AP23573。
示例性的多激酶抑制剂包括，但不限于索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、BIBW 2992、E7080、Zd6474、PKC-412、莫替沙尼或AP24534。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括，但不限于鲁伯斯塔、eril/盐酸法舒地尔(fasudil)、夫拉平度、罗格列酮(seliciclib)(CYC202；Roscovitrine)、SNS-032(BMS-387032)、Pkc412、苔藓虫素、KAI-9803、SF1126、VX-680、Azd1152、Arry-142886(AZD-6244)、SCIO-469、GW681323、CC-401、CEP-1347或PD 332991。
示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括，但不限于埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、伊马替尼(Gleevec)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、曲妥珠单抗(Herceptin)、贝伐单抗(Avastin)、利妥昔单抗(Rituxan)、拉帕替尼(Tykerb)、西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、依维莫司(Afinitor)、阿仑单抗(Campath)、吉妥珠单抗(Mylotarg)、西罗莫司脂化物(Torisel)、帕唑帕尼(Votrient)、达沙替尼口服剂(Sprycel)、尼罗替尼(Tasigna)、瓦他拉尼(Ptk787；ZK222584)、CEP-701、SU5614、MLN518、XL999、VX-322、Azd0530、BMS-354825、SKI-606CP-690、AG-490、WHI-P154、WHI-P131、AC-220或AMG888。
示例性的VEGF/VEGFR抑制剂包括，但不限于贝伐单抗(Avastin)、索拉非尼(Nexavar)、舒尼替尼(Sutent)、雷珠单抗、哌加他尼或凡德他尼(vandetanib)。
示例性的微管靶向药物包括，但不限于紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和长春瑞滨。
示例性的拓扑异构酶毒素药物包括，但不限于替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D、米托蒽醌、安吖啶、表柔比星和伊达比星。
示例性的紫杉烷或紫杉烷衍生物包括，但不限于紫杉醇和多西他赛。
示例性的一般化疗、抗肿瘤、抗增殖药物包括，但不限于六甲蜜胺(Hexalen)、异维甲酸(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)、维甲酸(Vesanoid)、阿扎胞苷(Vidaza)、硼替佐米(Velcade)、门冬酰胺酶(Elspar)、左旋咪唑(Ergamisol)、米托坦(Lysodren)、甲基苄肼(Matulane)、培门冬酶(Oncaspar)、地尼白介素(Ontak)、卟吩姆钠(Photofrin)、阿地白介素(Proleukin)、来那度胺(Revlimid)、蓓萨罗丁(Targretin)、萨立多胺(Thalomid)、西罗莫司脂化物(Torisel)、三氧化砷(Trisenox)、维替泊芬(Visudyne)、含羞草氨酸(Leucenol)、(1M替加氟-0.4M 5-氯-2，4-二羟基嘧啶-1M氧嗪酸钾)或洛伐他汀。
在另一方面，第二种化疗药物可为细胞因子例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。在另一方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与放射疗法联合给予。放射疗法也可与本发明的化合物和作为多种药物疗法的部分的本文描述的另一种化疗药物联合给予。在还一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、类似物或衍生物可与标准化疗组合联合给予，标准化疗组合为例如(但不限于)CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇)、利妥昔单抗、Xeloda(卡培他滨)、顺铂(CDDP)、卡铂、TS-1(以摩尔比1∶0.4∶1存在的替加氟、吉美司特和氧嗪酸钾)、喜树碱-11(CPT-11，伊立替康或盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(CamptosarTM))或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和强的松)。
在优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型物或溶剂合物可与酶例如受体型或非受体型激酶的抑制剂一起给予。本发明的受体型和非受体型激酶为例如酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明的激酶抑制剂为小分子、多核酸、多肽或抗体。
示例性的激酶抑制剂包括，但不限于贝伐单抗(靶向VEGF)、BIBW 2992(靶向EGFR和Erb2)、西妥昔单抗/爱必妥(靶向Erb1)、伊马替尼/格列卫(靶向Bcr-Ab1)、曲妥珠单抗(靶向Erb2)、吉非替尼/易瑞沙(靶向EGFR)、雷珠单抗(靶向VEGF)、哌加他尼(靶向VEGF)、埃罗替尼/特罗凯(靶向Erb1)、尼罗替尼(靶向Bcr-Ab1)、拉帕替尼(靶向Erb1和Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(靶向HER2/Erb2)、帕尼单抗/维克替比(靶向EGFR)、凡德他尼(Vandetanib)(靶向RET/VEGFR)、E7080(多靶点包括RET和VEGFR)、赫赛汀(靶向HER2/Erb2)、PKI-166(靶向EGFR)、卡奈替尼/CI-1033(靶向EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/索坦(靶向EGFR和FLT3)、马妥珠单抗/Emd7200(靶向EGFR)、EKB-569(靶向EGFR)、Zd6474(靶向EGFR和VEGFR)、PKC-412(靶向VEGR和FLT3)、瓦他拉尼/Ptk787/ZK222584(靶向VEGR)、CEP-701(靶向FLT3)、SU5614(靶向FLT3)、MLN518(靶向FLT3)、XL999(靶向FLT3)、VX-322(靶向FLT3)、Azd0530(靶向SRC)、BMS-354825(靶向SRC)、SKI-606(靶向SRC)、CP-690(靶向JAK)、AG-490(靶向JAK)、WHI-P154(靶向JAK)、WHI-P131(靶向JAK)、索拉非尼/多吉美(靶向RAF激酶，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β，KIT，FLT-3和RET)、达沙替尼/达沙替尼口服剂的商品名(Sprycel)(BCR/ABL和Src)、AC-220(靶向Flt3)、AC-480(靶向所有HER蛋白，“panHER”)、二磷酸莫替沙尼(靶向VEGF1-3，PDGFR和c-kit)、狄诺塞麦(靶向RANKL，抑制SRC)、AMG888(靶向HER3)和AP24534(多靶点包括Flt3)。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括，但不限于雷帕霉素(靶向TOR/FRAP1)、Deforolimus(靶向mTOR)、Certican(依维莫司商品名)/依维莫司(靶向mTOR/FRAP1)、AP23573(靶向mTOR/FRAP1)、Eril/盐酸法舒地尔(靶向RHO)、夫拉平度(靶向CDK)、塞利西利(Seliciclib)/CYC202/Roscovitrine(靶向CDK)、SNS-032/BMS-387032(靶向CDK)、鲁伯斯塔(靶向PKC)、Pkc412(靶向PKC)、苔藓虫素(靶向PKC)、KAI-9803(靶向PKC)、SF1126(靶向PI3K)、VX-680(靶向极光(Aurora)激酶)、Azd1152(靶向极光激酶)、Arry-142886/AZD-6244(靶向MAP/MEK)、SCIO-469(靶向MAP/MEK)、GW681323(靶向MAP/MEK)、CC-401(靶向JNK)、CEP-1347(靶向JNK)和PD 332991(靶向CDK)。
4.药用组合物
本发明也提供包含式I-IV的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的药用组合物。
“药用组合物”为含有本发明的化合物，以适合给予患者的形式存在的制剂。在一个实施方案中，药用组合物以散装或以单位剂型存在。单位剂型为多种形式中的任何一种，包括例如胶囊剂、TV输液袋、片剂、气雾吸入器或小瓶上的单流向泵。在单位剂量组合物中的活性成分(例如所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的配方)的量为有效量并且根据所涉及的具体治疗变化。本领域技术人员将意识到，有时有必要依患者的年龄和病症而定对剂量进行常规变化。剂量也将取决于给药途径。可考虑多种途径，包括口服、肺、直肠、非肠道、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体，和与所需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
本文使用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意指用于制备药用组合物，通常为安全、非毒性，并且既不是生物学的也非不期望的赋形剂，并且包括对兽用以及人药用可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂两者。
将本发明的药用组合物配制得与其打算的给药途径相适配。给药途径的实例包括非肠道，例如静脉内、皮内、皮下、口(例如吸入)、经皮(局部)和经粘膜给药。用于非肠道、皮内或皮下应用的溶液剂或混悬剂可包括以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或苯甲酸甲酯类；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二酸四乙酸；缓冲剂例如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐，以及用于调节紧张性的药物例如氯化钠或葡萄糖。pH可用酸或碱例如盐酸或氢氧化钠进行调节。非肠道制剂可密封于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
本发明的化合物或药用组合物可以多种目前用于化疗治疗的熟知方法给予患者。例如，为了治疗癌症，本发明的化合物可直接注射至肿瘤中，注射至血流或体腔中，或者采取口服或用贴剂经皮肤使用。所选择的剂量应足以构成有效治疗，但是剂量不可高至引起不可接受的副作用。患者的疾病(例如癌症、癌前期等)和健康状态应优选在治疗之后进行密切监测合理的时间期间。
本文使用的术语“治疗有效量”指的是治疗、改善或预防所鉴定的疾病或病症，或者呈现可觉察的治疗或抑制作用的药用物质的量。作用可经本领域熟知的任何试验方法检测。用于患者的精确有效量应取决于患者的体重、大小和健康；病症的性质和程度；以及对于给药所选择的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情况的治疗有效量可通过临床医生的技术和判断范围内的常规实验来确定。在一个优选的方面，要治疗的疾病或病症为癌症。在另一个方面，要治疗的疾病或病症为细胞增殖性疾病。
对于任何化合物，治疗有效量可初步用例如肿瘤细胞的细胞培养试验，或以动物模型进行估测，动物模型通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪。动物模型也可用于确定给药的合适浓度范围和途径。这样的信息然后可用于确定用于人给药的有用剂量和途径。治疗/预防效力和毒性可通过标准药用程序，以细胞培养或试验动物确定，例如ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(50％群体致死的剂量)。在毒性和治疗作用之间的剂量比为治疗指数，并可表示为比率LD50/ED50。呈现大治疗指数的药用组合物为优选的。剂量可在依采用的剂型、患者敏感性和给药途径而定的该范围内变化。
剂量和给药进行调整以提供足够水平的活性药物或维持要求的作用。可考虑的因素包括疾病状态的严重性、患者的一般健康、患者的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和次数、药物组合、对疗法的反应敏感性和耐受性/响应。长效药用组合物可每3-4天、每周给药或者每两周一次，取决于具体制剂的半衰期和清除率。
含有本发明活性化合物的药用组合物可以通常已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、制粒、糖锭剂制备、磨细、乳化、包囊、捕获或者冻干过程。药用组合物可以常规方式，使用一种或多种药学上可接受的载体配制，包括赋形剂和/或辅助剂，以便于将活性化合物加工成为可药用的制剂。当然，合适的剂型取决于所选择的给药途径。
适合于注射使用的药用组合物包括无菌水溶液剂(当为水溶性时)或分散剂以及用于无菌注射溶液剂或分散剂的临时制剂的无菌粉剂。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、乳浮ELTM (BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须无菌并且应流动至存在可易于注射性的程度。其在制造和储存条件下必须稳定并且必须保存以防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可为含有以下的溶剂或分散介质：例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散剂的情况下保持需要的粒度和通过使用表面活性剂，可保持合适的流动性。通过各种抗菌和抗真菌剂例如苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等可实现预防微生物的作用。在许多情况下，优选的是在组合物中包括等渗剂例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨醇、氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶，可导致注射用组合物的延长吸收。
通过在合适的溶剂中以需要的量加入活性化合物与以上列举的一种成分或成分组合(要求时)，随后无菌过滤，可制备无菌注射用溶液剂。通常，通过向无菌媒介物中加入活性化合物制备分散剂，媒介物含有基本分散介质和所需要的来自以上所列举的其它成分。在用于制备无菌注射用溶液剂的无菌粉剂的情况下，制备方法为真空干燥和冻干，得到活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液剂的任何另外需要的成分的粉剂。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可密封于明胶胶囊中或压制成片剂。对于口服治疗性给药的目的，活性化合物可与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。用作漱口水的口腔组合物也可使用流体载体制备，其中在流体载体中的化合物口腔应用并发出沙沙声和咳出或吞食。药学上可适配的粘合剂和/或辅助材料可作为组合物的部分被包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或者矫味剂例如薄荷油、水杨酸甲酯或橙香精。
对于经吸入给药，化合物以气溶胶喷雾剂的形式自增压容器或分配器传递，容器或分配器含有合适的抛射剂例如气体例如二氧化碳或喷雾器。
也可通过经粘膜或经皮手段全身给药。对于经粘膜或经皮给药，在剂型中使用适合于要透过的屏障的渗透剂。这样的渗透剂通常为本领域已知的，并且对于经粘膜给药包括例如清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可通过使用鼻喷雾剂或栓剂实现。对于经皮给药，活性化合物被配制成如本领域通常已知的软膏剂、软膏、凝胶剂或霜剂。
活性化合物可用药学上可接受的载体制备，载体将保护化合物免于自身体快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微囊化传递***。可使用可生物降解、可生物适配的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这样制剂的方法对本领域技术人员将是显而易见的。材料也可自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc市售得到。脂质体混悬剂(包括用单克隆抗体-病毒抗原靶向受感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如如在美国专利第4522811号中描述的方法。
尤其有利的是以便于给药和剂量均匀性的单位剂型配制口服或非肠道组合物。本文使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量用于要治疗的患者的物理分散单位，每一个单位含有与要求的药用载体联合的经计算产生要求的治疗作用的预定量的活性化合物。对于本发明的单位剂型的规格被规定并且直接取决于活性化合物的独特性质和要实现的具体治疗作用。
在治疗应用中，根据本发明使用的药用组合物的剂量依以下因素而变化：药物、接受者患者的年龄、体重和临床状况、及给予疗法的临床医生或执业医师的经验和判断、以及影响剂量选择的其它因素。通常，剂量应足以导致肿瘤的生长减慢，并优选地使之退缩，而且还优选地引起癌症完全退缩。剂量可在约0.01mg/kg每天-约5000mg/kg每天的范围内。在优选的方面，剂量可在约1mg/kg每天-约1000mg/kg每天的范围内。在一个方面，剂量在约0.1mg/天-约50g/天；约0.1mg/天-约25g/天；约0.1mg/天-约10g/天；约0.1mg-约3g/天；或约0.1mg-约1g/天的范围内，以单一、分开或连续剂量存在(其剂量可按以kg计的患者体重、以m2计的体表面积和以年计的年龄进行调整)。药物的有效量为其提供如由临床医生或其他有资质的观察人员注意到的客观可识别的改善的量。例如，患者的肿瘤退缩可关于肿瘤直径进行测量。肿瘤的直径减小表明退缩。退缩也用肿瘤衰竭至已停止治疗之后重新发生来指示。本文使用的术语“剂量有效的方式”指的是在患者或细胞中产生需要的生物效应的活性化合物的量。
药用组合物与给药用法说明书一起可包含在容器、包装或分配器中。
本发明的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也考虑在本发明要求的范围内。
本文使用的“药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐、酸性残基例如羧酸等的碱性或有机盐。药学上可接受的盐包括例如自非毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规非毒性盐包括，但不限于自选自以下的无机和有机酸衍生的那些盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic)、碳酸、枸橼酸、依地酸、乙烷二磺酸、1，2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、glycollyarsanilic、吖苯二酚酸(hexylresorcinic)、海巴明酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳醛酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、napsylic、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、subacetic、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸以及通常存在的氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸(trimethylacetic acid)、叔丁基乙酸(tertiary butylaceticacid)、粘康酸等。本发明也包括当在母体化合物中存在酸性质子时，用金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子替代，或者用有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄胺等配位形成的盐。
应该理解，所有提及的药学上可接受的盐包括同一种盐的本文定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
本发明的化合物也可制备成酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可转化为其相应的酯，例如甲基、乙基或其它酯。而且，化合物中的醇基团可转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
本发明的化合物也可制备成前药，例如药学上可接受的前药。术语“前体药物”和“前药”本文可互换使用并且指在体内释放活性母体药物的任何化合物。因为已知前药提高多种期望的药物品质(例如溶解性、生物利用度、制备等)，本发明的化合物可以前药形式传递。因此，本发明打算包括目前权利要求的化合物的前药、传递所述化合物的方法和含有所述化合物的组合物。“前药”打算包括任何共价键合的载体，当这样的前药给予患者时，其在体内释放本发明的活性母体药物。本发明的前药通过以这样的方式修饰存在于化合物中的官能团进行制备，以致所述修饰在常规操作中或在体内裂解为母体化合物。前药包括本发明化合物，其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基键合于可在体内分别裂解形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基的任何基团。
前药的实例包括，但不限于本发明化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱(Mannich bases)、席夫碱(Schiff bases)和烯胺酮(enaminones)；酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.，Design of Prodrugs，第1-92页，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药经口服、鼻、经皮、肺、吸入、颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和非肠道给药。在一个实施方案中，化合物经口服给药。本领域的技术人员应认识到某些给药途径的优势。
采用化合物的给药方案根据多种因素进行选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；要治疗病症的严重性、给药途径、患者的肾和肝功能以及所采用的具体化合物或其盐。一般技能的医生或兽医可易于确定和开具对防止、对抗或阻止病症的进展需要的有效量的药物处方。
用于配制和给予所公开的本发明化合物的技术可见于Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。在一个实施方案中，本文描述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂联合用于药用制剂。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水或有机溶液。化合物将以足以提供在本文描述的范围内的所需剂量的量存在于这样的药用组合物中。
本文使用的所有百分数和比率为按重量计，除非另外指出。本发明的其它特征和优势从不同的实施例中可显而易见。所提供的实施例说明用于实践本发明的不同组分和方法学。实施例不限制权利要求的本发明。基于本公开，技术人员可确定和采用用于实践本发明的其它组分和方法学。
5.实施例
实施例1：化合物7-30的合成
以下表2中的化合物根据通用程序A中的方案和合成法，使用合适的胺制备。
表2
实施例2：化合物36-85的合成
以下表3中的化合物根据通用程序B中的方案和合成法，使用合适的胺制备。
表3
实施例3：化合物86-105的合成
通过采用来自通用程序B的化合物31和胍形成，使用合适的胺和位于通用程序A中用于氨基嘧啶形成的通用程序，制备以下表4中的化合物。粗产物经反相HPLC，使用ACN/水(0.05％TFA)纯化。
表4
实施例4：4-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(112)的合成
步骤1：向4-(3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰)-7-甲氧基萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯108(1.5g)在乙醇(50ml)中的溶液中加入甲基氨基胍盐酸盐(0.75g)和在乙醇中的21％wt乙醇钠(1ml)。在回流下搅拌反应物2天，并向反应物中加入更多的乙醇钠(0.5ml)。使反应物回流过夜。减压浓缩溶剂并使残余物再次溶于乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)中。分离有机物，用水(1×50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。柱层析法(预填充SiO2，40％乙酸乙酯在己烷中-75％乙酸乙酯在己烷中)得到为浅黄色固体的4-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯111。LC/MS(m/z)：450[M+H]。
步骤2：将4-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于二氯甲烷(25ml)中并向反应物中加入在二氧六环中的4.0M HCl(10ml)。使反应物在室温下搅拌15小时并经过滤分离为黄色固体的4-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺112(1.27g)。LC/MS(m/z)：350[M+H]。
实施例5：4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)-N-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2-胺(113)的合成.
除了使用1-(3-甲氧基丙基)胍(按照通用程序A制备)，按照通用程序D合成4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)-N-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2-胺113。分离为橙黄色固体的要求的产物。M.p.＝136-138℃。LC/MS(m/z)：408[M+H]。
实施例6：N’-[4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(114)的合成.
除了使用1-(3-(二甲基氨基)丙基)胍(按照通用程序A制备)，按照通用程序D合成N’-[4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺114。分离为橙黄色固体的要求的产物。M.p.＝188-190℃。400MHz 1H NMR(DMSO-d6)δ：9.80(brs，2H)，8.60(brs，1H)，8.45(m，1H)，8.05(m，1H)，7.91(s，1H)，7.60(m，1H)，7.43(s，1H)，7.31(d，J＝6.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.58(m，2H)，3.47-3.35(m，8H)，3.19(m，2H)，2.78(m，6H)，2.05(m，2H)；实验元素分析(4.49当量的HCl，0.1当量的水，和0.8当量的***)＝50.74％C，6.75％H，13.06％N；理论元素分析50.75％C，6.97％H，13.06％N；LCMS(m/z)：421[M+H]。
实施例7：N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)嘧啶-2-胺(115)的合成.
除了使用1-(3-甲氧基苯乙基)胍(按照通用程序A制备)，按照通用程序D合成N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)嘧啶-2-胺115。分离为橙黄色固体的要求的产物。M.p.＝142-144℃。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：9.36(brs，2H)，8.44(m，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，6.89-6.82(m，2H)，6.88(d，J＝7Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.80-3.65(m，5H)，3.41-3.21(m，8H)，2.89(m，2H)；实验元素分析(2.22当量的HCl)＝61.08％C，5.98％H，12.57％N；理论元素分析61.09％C，6.08％H，12.72％N；LCMS(m/z)：470[M+H]。
实施例8：化合物116-136的合成
通过采用化合物108和用于胍形成的通用程序以及位于通用程序A中用于氨基嘧啶形成的通用程序，制备以下表5中的化合物。如在通用程序D中那样实施Boc脱保护并且化合物使用反相层析法纯化。
表5
实施例9：2-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)乙酰胺(137)的合成.
向2-氯-N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)乙酰胺34(0.125mg，0.35mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液中加入二甲胺(1.5mL，2M溶液在甲醇中，3mmol)。反应混合物在60℃下搅拌过夜。在高真空下浓缩粗品反应混合物，并使用质量引发的分馏在制备型LC/UV/MS***上经反相层析法纯化。使用0.1％FA作为改性剂，以88mL/分钟用乙腈/水的梯度自HPLC柱(Maccel 120-10-C18SH 10μm 20mmID×50mm)洗脱化合物。分离为橙黄色固体的2-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)乙酰胺137(0.050g)。M.p.＝70-73℃。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：9.96(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38(s，2H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29-7.14(m，4H)，3.92(s，3H)，3.24(s，2H)，2.90(brs，3H)，2.42(s，6H)；实验元素分析(0.13当量的水)＝65.32％C，6.36％H，18.75％N；理论元素分析65.32％C，6.37％H，19.04％N；LCMS(m/z)：367[M+H]。
实施例10：2-((2-羟基乙基)氨基)-N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)乙酰胺(138)的合成.
按照通用程序B，在步骤5中使用2-氨基乙醇合成2-((2-羟基乙基)氨基)-N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)乙酰胺。分离为黄色固体的2-((2-羟基乙基)氨基)-N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)乙酰胺138。M.p.＝169-172℃。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：8.56-8.38(m，3H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.14(m，4H)，4.70(m，1H)，3.93(s，3H)，3.57(m，2H)，3.48(s，2H)，2.90(brs，3H)，2.78(m，2H)；实验元素分析(0.11当量的三氟乙酸，0.15当量的丙酮)＝61.87％C，5.85％H，17.38％N；理论元素分析61.65％C，6.02％H，17.37％N；LCMS(m/z)：382[M+H]。
实施例11：N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙酰胺(139)的合成.
按照通用程序B，在步骤5中使用1-甲基哌啶-4-胺合成N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙酰胺。分离为固体的N-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)乙酰胺139。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：8.62(s，1H)，8.45(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，3.93(s，3H)，3.47(s，2H)，2.90(s，3H)，2.73(m，2H)，2.50(m，1H)，2.13(s，3H)，1.92(m，4H)，1.42(m，2H)；LCMS(m/z)：435[M+H]。
实施例12：4-(4-((1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(145)的合成.
按照通用程序E，采用化合物33合成4-(4-((1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺145。1H NMR(DMSO)400MHzδ8.37-8.32(m，2H)，7.88(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.555(s，1H)，7.43(bs，1H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，4.57(d，J＝13.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.42(m，2H)，2.92(s，3H)，2.28-2.23(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)；LCMS：561[M+H]。
实施例13：4-(4-((1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(146)的合成.
按照通用程序E，采用化合物33和用3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替代4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯，合成4-(4-((1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺146。1H NMR(DMSO)400MHzδ13.92(bs，1H)，8.34-8.31(m，1H)，8.25(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.41(bs，1H)，7.24(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(dd，JA＝2.4Hz，JB＝9.2Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.17(d，J＝5.2Hz，1H)，4.52-4.36(m，2H)，4.19-4.02(m，3H)，3.92(s，3H)，2.88(d，J＝4.4Hz，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)；LCMS：547[M+H]。
实施例14：3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(147)的合成.
按照通用程序E，采用化合物33和用3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替代4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯，合成3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯147。LCMS：450[M+H]。
实施例15：4-(6-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氨基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(148)的合成.
按照通用程序E，采用化合物33和用3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯替代4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯，合成4-(6-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氨基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺148。
1H NMR(DMSO)400MHzδ9.75(bs，1H)，9.44(bs，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.21(bs，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.31(bs，1H)，7.25(dd，JA＝8.8Hz，JB＝2.4Hz，1H)，4.48(bs，1H)，3.99(s，3H)，3.62-3.51(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，3.38-3.26(m，1H)，3.08(bs，3H)，2.39-2.30(m，2H)，2.24-2.16(m，1H)；LCMS：350[M+H]。对于C20H23N5O·2.91盐酸·0.27乙酸乙酯的理论值：C52.82，H5.90，N14.61；实测值C 52.81，H 5.52，N 14.61。
实施例16：4-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(149)的合成.
除了化合物33用作起始原料，按照通用程序E合成4-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯149。1HNMR(CDCl3)400MHzδ8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(bs，1H)，7.18(dd，JA＝9.2Hz，JB＝2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝4.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，4.16-4.10(m，2H)，4.03-3.98(m，1H)，3.97(s，3H)，3.81-3.75(m，1H)，3.11(d，J＝4.8Hz，3H)，3.07-3.01(m，3H)，2.26-2.21(m，2H)，1.49(s，9H)；LCMS：464[M+H]。
实施例17：4-(6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氨基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(150)的合成.
除了化合物33用作起始原料，按照通用程序E合成4-(6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氨基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺150。1H NMR(DMSO)400MHzδ9.20(bs，1H)，9.18-9.02(m，1H)，8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，8.26-8.12(m，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.41(bs，1H)，7.25(dd，JA＝8.8Hz，JB＝2.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.96-3.88(m，1H)，3.42-3.36(m，2H)，3.16-3.05(m，5H)，2.25-2.18(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)；LCMS：364[M+H]。对于C21H25N5O·3.24盐酸·0.01水·0.56乙酸乙酯的理论值：C 52.56，H 6.21，N 13.19；实测值C 52.56，H 6.08，N13.19。
实施例18：3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(151)的合成.
除了化合物33用作起始原料和用3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯替代4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯，按照通用程序E合成3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯151。LCMS：464[M+H]。
实施例19：4-(6-甲氧基-4-(哌啶-3-基氨基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(152)的合成.
除了化合物33用作起始原料和用3-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯替代4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯，按照通用程序E合成4-(6-甲氧基-4-(哌啶-3-基氨基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺152。1H NMR(DMSO)400MHzδ9.64(bs，1H)，9.42(bs，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.70(m，2H)，7.47(bs，1H)，7.24(dd，JA＝8.8Hz，JB＝2.0Hz，1H)，4.24-4.16(m，1H)，3.98(s，3H)，3.51-3.44(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.09(bs，3H)，3.00-2.87(m，2H)，2.13-2.05(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.93-1.76(m，2H)；LCMS：364[M+H]。对于C21H25N5O·3.1盐酸·0.85二氯甲烷·0.4乙酸乙酯的理论值：C 51.45，H5.89，N 12.79；实测值C 51.58，H 5.71，N 12.79。
实施例20：化合物154-175的合成
使用以下通用程序F制备以下表6中列出的化合物：将杂芳族氯化物(500μL，0.00015摩尔，3eq)在无水DMSO中的0.3摩尔溶液加入到化合物150(0.00005摩尔，1eq)中。加入三乙胺(50μL)并把反应瓶加盖，在80℃下摇动12-48小时。向反应物中加入乙酸乙酯(3ml)和水(2ml)。分离有机物并保存。用乙酸乙酯(1×2.5ml)洗涤水相，合并有机物并浓缩。粗产物使用ACN/水(0.05％TFA)经反相HPLC纯化，得到最终产物。
表6
实施例21：4-(4-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(176)的合成.
采用化合物112和按照通用程序E的步骤5，合成4-(4-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺176。1H NMR(DMSO)400MHzδ9.75(bs，1H)，9.44(bs，1H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H)，8.21(bs，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.31(bs，1H)，7.25(dd，JA＝8.8Hz，JB＝2.4Hz，1H)，4.48(bs，1H)，3.99(s，3H)，3.62-3.51(m，1H)，3.50-3.38(m，2H)，3.38-3.26(m，1H)，3.08(bs，3H)，2.39-2.30(m，2H)，2.24-2.16(m，1H)；LCMS：350[M+H]。对于C20H23N5O·2.91盐酸·0.27乙酸乙酯的理论值：C 52.82，H 5.90，N 14.61；实测值C 52.81，H 5.52，N 14.61。
实施例22：4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2-萘基}-N-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2-胺(177)的合成.
除了使用4-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2-胺和3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，按照通用程序E合成4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2-萘基}-N-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2-胺177。分离为黄色固体的4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2-萘基}-N-(3-甲氧基丙基)嘧啶-2-胺(177)。M.p.＝225-227℃。LCMS(m/z)：605[M+H]。
实施例23：N1-(4-(4-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基萘-2-基)嘧啶-2-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(178)的合成.
除了使用N’-[4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)嘧啶-2-基]-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺和3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，按照通用程序E合成N1-(4-(4-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基萘-2-基)嘧啶-2-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺。分离为固体的N1-(4-(4-(4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基萘-2-基)嘧啶-2-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺178。M.p.＝152-155℃。LC/MS(m/z/)：618[M+H]。
实施例24：4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2-萘基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2-胺(179)的合成.
除了使用N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)嘧啶-2-胺和3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，按照通用程序E合成4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基1-6-甲氧基-2-萘基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2-胺。分离为黄色固体的4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2-萘基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2-胺179。M.p.＝130-133℃。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：13.07(brs，1H)，8.39(m，3H)，7.98(m，2H)，7.73(s，1H)，7.27(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(s，2H)，6.44(m，1H)，4.02(s，3H)，3.80-3.76(m，8H)，3.41-3.39(m，4H)，2.95(m，2H)，2.84(m，2H)；实验元素分析(1.73当量的水和0.38当量的***)＝56.44％C，4.74％H，16.68％N；理论元素分析56.44％C，5.50％H，16.68％N；LCMS(m/z)：697[M+H]。
实施例25：4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2-萘基}-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2-胺(180)的合成.
除了使用N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)嘧啶-2-胺和3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，按照通用程序E合成4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基1-6-甲氧基-2-萘基}-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2-胺。分离为淡黄色固体的4-{4-[4-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-2-萘基}-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2-胺180。M.p.＝200-203℃。400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：12.8(brs，1H)，8.36(m，3H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.24(m，3H)，6.91(m，2H)，6.72(d，J＝9.4Hz，1H)，6.19(m，1H)，4.25(m，4H)，4.01(s，3H)，3.81-3.76(m，5H)，3.41-3.39(m，4H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)；实验元素分析(0.26当量的水)＝59.04％C，4.83％H，18.00％N；理论元素分析59.05％C，4.88％H，18.78％N；LCMS(m/z)：667[M+H]。
实施例26：2-(3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(181)的合成.
向4-(4-氨基-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺(150mg，0.42mmol)在1，2-氯甲烷(10ml)中的浆状物中加入N，N-二异丙基乙胺(250μl)和乙酸(0.5ml)、3-(1，3-氧代异吲哚啉-2-基)丙醛(140mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)。在室温下搅拌混合物24小时，之后倾入到乙酸乙酯(100ml)中，用水(250ml)洗涤并经无水硫酸镁干燥。蒸发至干，得到为黄色泡沫的2-(3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮181(95mg)。1H NMR(CDCl3)400MHzδ8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.86-7.83(m，3H)，7.8(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.34(s，1H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.4and 8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝4.8Hz，1H)，5.24(m，1H)，4.9(m，1H)，4.04(s，3H)，3.9(t，J＝6.0Hz 2H)，3.5(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(d，J＝5.2Hz，3H)，2.24(m，2H)，2.2-2.14(m，2H)，LCMS m/e468(M+H)。
实施例27：N1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N3-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)丙烷-1，3-二胺(183)的合成.
步骤1：向2-(3-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮181(95mg)在乙醇(10ml)中的溶液中加入水合肼(0.1ml)并在80℃下搅拌混合物3小时。在用冰浴冷却混合物之后，滤出形成的沉淀并用冰冷的乙醇洗涤。将滤液蒸发至干，得到为黄色固体的N1-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)丙烷-1，3-二胺182，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：向182在四氢呋喃(10ml)和三乙胺(0.3ml)中的浆状物中加入3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(63mg)。在50℃下摇动混合物24小时。在冷却至室温后，将混合物倾入到乙酸乙酯(150ml)中，用水(2×200ml)洗涤并经无水硫酸镁干燥有机层。蒸发至干，得到黄色固体，经硅胶层析法纯化，用在己烷中的60-100％乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的1％甲醇洗脱，得到为黄色粉末的N1-(3-溴-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-N3-(7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)丙烷-1，3-二胺183(43mg)。M.p.＝145-148℃。1H NMR(DMSO-d6)400MHzδ8.26(s，1H)，7.84-7.8(m，2H)，7.63-7.52(m，1H)，7.22-7.0(m，5H)，7.15-7.12(m，1H)，5.16(m，1H)，4.56-4.53(m，2H)，3.9(s，3H)，3.75(m，2H)，3.52-3.4(m，2H)，2.87-2.86(m，3H)，2.11(m，2H)，LCMS m/e 534和536(M+)对于C24H24BrN9O.0.72H2O-0.32 C4H8O2的理论值：C52.75，H 4.9，N 21.9；实测值C 52.76，H 4.44，N 21.92。
实施例28：N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺(185)的合成.
除了使用苯甲酰氯，按照通用程序G合成N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺。要求的粗产物使用质量引发的分馏在制备型LC/UV/MS***上经反相层析法纯化。使用0.1％FA作为改性剂，以88mL/分钟用乙腈/水的梯度液自HPLC柱(Maccel120-10-C18SH 10μm 20mmID×50mm)洗脱化合物。分离为淡黄色固体的N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺185。M.p.＝201-203℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.47(s，1H)，8.59(s，1H)，8.34-8.39(m，2H)，8.06(m，3H)，7.59-7.66(m，3H)，7.25-7.32(m，3H)，7.16(s，1H)，3.87(s，3H)，2.94(brs，3H)；实验元素分析(0.2当量的二氯甲烷和0.25当量的乙酸乙酯)＝68.58％C，5.14％H，13.21％N；理论元素分析68.64％C，5.33％H，13.23％N；LCMS(m/z)：385[M+H]。
实施例29：N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}乙酰胺(186)的合成.
除了使用乙酰氯，按照通用程序G合成N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}乙酰胺。要求的粗产物使用质量引发的分馏在制备型LC/UV/MS***上经反相层析法纯化。使用0.1％FA作为改性剂，以88mL/分钟用乙腈/水的梯度液自HPLC柱(Maccel120-10-C18SH 10μm 20mmID×50mm)洗脱化合物。分离为浅褐色固体的N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}乙酰胺186。M.p.＝234-235℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：9.92(s，1H)8.46-8.36(m，3H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，.7.42(s，2H)，7.27-7.19(m，3H)，3.94(s，3H)，2.89(brs，3H)，2.23(s，3H)；实验元素分析(0.27当量的甲酸)＝65.53％C，5.33％H，16.26％N；理论元素分析65.55％C，5.58％H，16.74％N；LCMS(m/z)：323[M+H]。
实施例30：N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(187)的合成.
除了使用4-(三氟甲基)苯甲酰氯，按照通用程序G合成N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。要求的粗产物使用质量引发的分馏在制备型LC/UV/MS***上经反相层析法纯化。使用0.1％FA作为改性剂，以88mL/分钟用乙腈/水的梯度液自HPLC柱(Maccel 120-10-C18SH 10μm 20mmID×50mm)洗脱化合物。分离为灰白色固体的N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺187。M.p.＝227-229℃；400MHz1HNMR(DMSO-d6)δ：10.69(s，1H)，8.61(s，1H)，8.36(m，2H)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(m，3H)，.7.19(s，1H)，3.88(s，3H)，3.33(br s，3H)；实验元素分析(0.12当量的甲酸)＝63.25％C，4.17％H，12.01％N；理论元素分析63.26％C，4.23％H，12.23％N；LCMS(m/z)：453[M+H]。
实施例31：4-甲氧基-N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺(188)的合成.
除了使用4-甲氧基苯甲酰氯，按照通用程序G合成4-甲氧基-N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺。要求的粗产物使用质量引发的分馏在制备型LC/UV/MS***上经反相层析法纯化。使用0.1％FA作为改性剂，以88mL/分钟用乙腈/水的梯度液自HPLC柱(Maccel 120-10-C18SH 10μm 20mmID×50mm)洗脱化合物。分离为灰白色固体的4-甲氧基-N-{7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}苯甲酰胺188。M.p.＝214-215℃；400MHz1H NMR(DMSO-d6)δ：10.31(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(s，1H)，8.32(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(m，3H)，.7.16(m，3H)，3.86(s，6H)，2.90(brs，3H)；实验元素分析(0.3当量的甲酸和0.16当量的丙酮)＝68.02％C，5.10％H，12.80％N；理论元素分析68.02％C，5.43％H，12.80％N；LCMS(m/z)：415[M+H]。
实施例32：N’-[3-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)丙基]-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(191)的合成.
除了在步骤2中使用4-(4-((3-溴丙基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺和N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺，按照通用程序H合成N’-[3-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)丙基]-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺189。分离为橙红色固体的N’-[3-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)丙基]-N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺191。M.p.＝142-144℃。LCMS(m/z)：423[M+H]。
实施例33：3-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)丙基亚氨基硫代氨基甲酸酯(imidothiocarbamate)(192)的合成.
除了在步骤2中将4-(4-((3-溴丙基)氨基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺189和硫脲在乙醇中合并并在70℃下搅拌，按照通用程序H合成3-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)丙基亚氨基硫代氨基甲酸酯。在高真空下浓缩粗品反应混合物，并使用质量引发的分馏在制备型LC/UV/MS***上经反相层析法纯化。使用0.1％FA作为改性剂，以88mL/分钟用乙腈/水的梯度液自HPLC柱(Maccel120-10-C18SH 10μm 20mmID×50mm)洗脱化合物。分离为橙色固体的3-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)丙基亚氨基硫代氨基甲酸酯192。M.p.＝94-97℃；LCMS(m/z)：397[M+H]。
实施例34：3-(4-(7-甲氧基-3-(2-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇(193)的合成.
将4-(6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺三盐酸盐(1.0g，1.78mmol)、3-溴丙-1-醇(250mg，1.80mmol)、碳酸钾(1.23g，8.91mmol)和乙腈(20ml)的混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水(100ml)稀释并用二氯甲烷(3×50ml)提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶(24g)上的快速柱层析法使用乙酸乙酯-己烷的梯度液纯化，得到为黄色固体的3-(4-(7-甲氧基-3-(2-((3-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)哌嗪-1-基)丙-1-醇193(600mg，66％)。400M Hz1H NMR(DMSO-d6)δ：8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(bm，2H)，7.42(s，1H)，7.23(m，3H)，6.99(bm，2H)，6.78(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，4.55(m，3H)，3.91(s，3H)，3.71(s，3H)，3.50(m，3H)，3.06(bm，6H)，2.73(bm，3H)，1.67(m，2H)；LCMS[M+H]：514。
实施例35：4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(195)的合成.
按照通用程序I合成4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺195。M.p.＝70-75℃；400M Hz1H NMR(DMSO-d6)δ：8.33(d，J＝5.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(bm，2H)，7.42(s，1H)，7.23(m，3H)，6.99(bm，2H)，6.78(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，4.53(d，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.71(s，3H)，3.50-2.40(m，18H)，1.79(bm，2H)；LCMS：541[M+H+]。
实施例36：4-(6-甲氧基-4-(4-(3-吗啉代丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(196)的合成.
按照通用程序I合成4-(6-甲氧基-4-(4-(3-吗啉代丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺196。M.p.＝65-73℃；400M Hz1HNMR(DMSO-d6)δ：8.35(d，J＝5.2Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(bm，2H)，7.41(s，1H)，7.23(m，3H)，6.98(bm，2H)，6.78(dd，J＝2.0和7.6Hz，1H)，4.56(d，J＝6.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.71(s，3H)，3.58(m，4H)，3.05(m，4H)，2.67(m，3H)，2.50-2.30(m，9H)，1.66(bm，2H)；LCMS：583[M+H+]。
实施例37：4-(4-(4-(3-(二乙基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(197)的合成.
按照通用程序I合成4-(4-(4-(3-(二乙基氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺197并作为盐酸盐分离。M.p.＝156-160℃；400M Hz1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(bm，2H)，10.44(bm，2H)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz)，7.86(s，1H)，7.47(bs，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.8和8.4Hz，1H)，7.01(bm，2H)，6.82(m，1H)，4.64(bm，2H)，3.98(s，3H)，3.73(s，3H)，3.68(m，2H)，3.53-3.12(bm，14H)，2.27(m，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，6H)；LCMS：569[M+H+]。
实施例38：4-(6-甲氧基-4-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(198)的合成.
按照通用程序I合成4-(6-甲氧基-4-(4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺198并作为盐酸盐分离。M.p.＝160-167℃；400M Hz1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(bm，1H)，10.94(bm，1H)，8.70(bm，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.56(bm，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.4and 9.2Hz，2H)，7.03(bm，2H)，6.82(dd，J＝2.4和8.0Hz，1H)，4.68(bm，2H)，3.98(s，3H)，3.73(s，3H)，3.68-3.27(m，14H)，3.01(m，2H)，2.30(m，2H)，2.01(m，2H)，1.93(m，2H)；LCMS：567[M+H+]。
实施例39：4-(6-甲氧基-4-(4-(3-(甲基(丙基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(199)的合成.
按照通用程序I合成4-(6-甲氧基-4-(4-(3-(甲基(丙基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺199并作为盐酸盐分离。M.p.＝156-160℃；400M Hz1H NMR(DMSO-d6)δ：11.45(bm，1H)，10.51(bm，1H)，8.50(s，1H)，8.43(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.49(bm，1H)，7.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4和8.4Hz，2H)，7.02(bm，2H)，6.82(m，1H)，4.64(bm，2H)，3.97(s，3H)，3.73(s，3H)，3.68(m，2H)，3.53-2.99(m，12H)，2.78(d，J＝5.2Hz，3H)，2.30(m，2H)，1.71(m，2H)，0.93(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS：569[M+H+]。
实施例40：4-(4-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(200)的合成.
按照通用程序I合成4-(4-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺200并作为盐酸盐分离。M.p.＝122-130℃；LCMS：553[M+H+]。
实施例41：4-(4-(4-(3-(乙基(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(201)的合成.
按照通用程序I合成4-(4-(4-(3-(乙基(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺201并作为盐酸盐分离。M.p.＝160-169℃；LCMS：555[M+H+]。
实施例42：4-(4-(4-(3-(环己基(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺(202)的合成.
按照通用程序I合成4-(4-(4-(3-(环己基(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基萘-2-基)-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺202并作为盐酸盐分离。M.p.＝155-161℃；LCMS：609[M+H+]。
实施例43：4-[3-(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-7-甲氧基-1-萘基]哌嗪-1-脒(203)的合成.
除了使用N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基1-4-(6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-2-萘基)嘧啶-2-胺(0.020g，0.035mmol)，按照通用程序A：胍形成，合成4-[3-(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-7-甲氧基-1-萘基]哌嗪-1-脒。用***(10mL)研磨反应混合物，得到为黄色固体的4-[3-(2-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基}嘧啶-4-基)-7-甲氧基-1-萘基]哌嗪-1-脒203(0.010g)。LC/MS(m/z)：543[M+H]。
实施例44：4-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)哌啶-1-脒(204)的合成.
除了使用4-(6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氨基)萘-2-基)-N甲基嘧啶-2-胺150(0.018g，0.050mmol)，按照通用程序A：胍形成，合成4-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)哌啶-1-脒。用***(10mL)研磨反应混合物，得到为固体的4-({7-甲氧基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)哌啶-1-脒204(0.007g)。LC/MS(m/z)：406[M+H]。
实施例45：4-({7-羟基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯(206)的合成.
步骤1：向4-(6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氨基)萘-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺150(0.46g，1.32mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.92mL，5.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和四氢呋喃(10mL)的溶液中加入(9H-芴-9-基)甲基氯甲酸酯(carbonochloridate)(0.41g，1.6mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟并然后在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×100mL)提取水层。经硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并浓缩(旋转)。残余物经柱层析法(硅胶)纯化，使用60％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到为黄色固体的4-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯205(0.53g)。LC/MS(m/z)：586[M+H]。
步骤2：将含有4-((7-甲氧基-3-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)萘-1-基)氨基)哌啶-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯205(0.41g，0.69mmol)在氯仿(10mL)中的溶液的配备有橡胶隔片的圆底烧瓶冷却至0℃。经注射器滴加三氟化硼二甲基硫醚复合物(0.73mL，27.7mmol)。在0℃下搅拌反应混合物5分钟并使之温热至室温反应过夜。在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)提取有机层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩(旋转)，得到棕色固体(0.34g)。粗品化合物经柱层析法(硅胶)纯化，使用3.5％甲醇/氯仿作为洗脱剂并用***研磨，得到为黄橙色固体的4-({7-羟基-3-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1-萘基}氨基)哌啶-1-羧酸9H-芴-9-基甲基酯206(0.28g)。LC/MS(m/z)：573[M+H]。
实施例46：AKT、p70S6和FGFR2激酶活性试验。
开发荧光ELISA试验法以鉴定和表征FGFR2激酶抑制剂。这种异相试验采用含酪氨酸基序的生物素化肽作为底物和抗磷酸化酪氨酸抗体以测定底物的磷酸化。通过向非-结合的聚丙烯V形孔板依次加入受试化合物、37μM Pyk2底物(Midwest Biotech，目录号MBT2383)和12.5μM ATP (Roche，目录号11140965001)及0.5μM FGFR2酶(Millipore，目录号14-742)启动反应。试验缓冲液中的所有试剂包含50mM Tris-HCL、0.02mg/mL BSA、10mM MgCl2、0.1mM Na3VO4、1mM EGTA、75μM ATP、0.01％NP-40、2mM DTT、10％甘油。把反应液温育60分钟。随着反应的进行，FGFR2使肽中的酪氨酸磷酸化。然后把反应混合液移至封闭的链霉抗生物素涂布的Nunc Maxisorb板(每孔用100ng得自Pierce(目录号15-124)的链霉抗生物素包被)使得捕获生物素化的肽。于室温下将肽捕获30分钟，这一阶段肽的磷酸化继续。通过用TBST把链霉抗生物素板冲洗6次终止反应。通过加入抗磷酸化酪氨酸抗体(购自Cell Signaling，目录号9411，稀释1∶3000)检测磷酸化的肽，通过用TBST冲洗6次除去未结合的抗体。采用碱性磷酸酶标记山羊抗鼠抗体(购自Pierce，目录号31320，稀释1∶4000)进行二次检测1小时。通过用TBST冲洗6次除去未结合的第二抗体。
通过加入Promega Attophos底物(购自Promega，试剂盒目录号：S1000，稀释＝6mg/10mL)开始荧光读取，当被信号400nM激发时其以碱性磷酸酶去磷酸化时发出595nM的荧光信号。这一读数在PerkinElmer Envision***上进行。阻止FGFR2使肽免于磷酸化的化合物导致更低的荧光信号。信号与FGFR2的活性成正比并且化合物的FGFR2抑制作用通过信号减弱进行监测。
通过热转移结合法评价公开的化合物对全长无活性AKT1蛋白的结合亲和力。将化合物在DMSO中的等分试样(1μL375μM)放置在V形底部96孔PCR板上，并与24μL的AKT1蛋白在25mM TRIS缓冲液(pH 7.5)、100mM NaCl、0.1％2-巯基乙醇中温育30分钟，与环境敏感荧光染料Sypro Orange(12.5x)预先混合。在IQ5实时PCR仪(Biorad)分析之前于2000rpm和25℃把板离心3分钟。当在1℃/分钟的加热速率下使结合混合物经历30-75℃的温度梯度时，通过SyproOrange荧光的变化监测蛋白-配体复合物的热稳定性。与蛋白单独比较大于0.6℃的蛋白质熔化温度(ΔTm)的转变为抑制剂结合的指示剂。如在Mei-Chu-Lo等，Anal.Biochem.，332：153，2004中描述的那样，自熔化曲线计算抑制剂的解离常数(Kd’s)。
采用Cisbio均相时间分辨荧光
技术评价p70S6K活性。使用将结合于肽上的生物素的Eu3+-穴状化合物和链霉抗生物素-xl665标记的磷酸-特异性STK抗体测量生物素化肽底物STK-S3的磷酸化程度。当接近时，Eu3+-穴状化合物供体荧光基团的激发导致荧光共振能量转移(FRET)至XL665受体荧光基团并且自XL665发射的信号被测量。
采用得自Cisbio的
KinEASETM-STK试剂盒的试剂，包括酶促缓冲液(50mM HEPES pH7、0.02％NaN3、0.01％BSA和0.1mMNa3VO4)、STK-S3底物-生物素、Eu3+-穴状化合物标记的STK抗体、链霉抗生物素-XL665和检测缓冲液(50mM HEPES pH 7、0.1％BSA、0.8M KF和20mM EDTA)进行这一试验。在5X要求的最后浓度下制备受试抑制剂和对照品(星形孢菌素(staurosporine))。将受试化合物(5.0μL)、得自Upstate/Millipore(最后浓度为2.5ng/孔)的p70S6(10μL)和10μL底物/ATP加至反应板(Corning 96孔半区固体黑色非结合表面板)的每孔中。用2mM MgCl2和1mM DTT补充的酶促缓冲液稀释所有的反应成分。STK-S3底物的最后浓度为500nM并且ATP的最后浓度为100μM。于室温温育30分钟后，通过加入25μL含链霉抗生物素-XL665(62.5nM最后浓度)和Eu3+-STK抗体(如在试剂盒说明书中描述的那样制备并且稀释至工作浓度1∶100)的检测缓冲液终止反应。于室温温育60分钟后，在Perkin Elmer Envision Multilabel板读书器(激发波长：320nm，发射波长：620和665nm)上把板读数并且分析665/620比率。
表7显示质谱仪上观察到的分子离子和选择的化合物的AKT、p70S6和FGFR2激酶抑制活性。正信号表明抑制率大于或等于25％。负信号表明抑制率小于25％。
表7
实施例46：MTS试验。
于37℃，5％CO2下，在1％小牛血清、青霉素/链霉素和两性霉素B(Invitrogen)补充的DMEM培养基中维持细胞。以每孔3000在96孔组织培养板上接种细胞并于37℃下培养18小时。把受试化合物溶解在DMSO中并稀释至300X然后在DMEM中稀释1∶40。把细胞与受试化合物温育72小时，随后与四唑鎓化合物(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓内盐，MTS)和电子偶联试剂吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate，PMS)一起温育4小时。MTS在细胞中被脱氢酶化学还原为甲瓒。在这一试验中化合物抑制细胞生长的能力与代谢活性细胞中发现的脱氢酶酶活性的减少相关。甲瓒吸光度的测量采用Victor(Perkin Elmer)微量滴定板读数器于492nm下评价。计算的IC50值为受试化合物引起吸光度减少50％的浓度。本发明的代表性化合物的生物学活性显示在表8中。
表8
Claims (26)
1. 一种式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯，
其中：
R1和R2每一个独立地为H、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-S(O)2R6、-S(O)2NR6R6’、或者被卤素、-NRqRq’、-C(O)NRqRq’、ORq或SRq取代的C1-C6烷基，条件是R1和R2中最多一个为H，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的5-或6-元环；
R3和R4每一个独立地为-T3-Q3，条件是R3和R4中最多一个为H；
T3为键或者未取代或取代的C1-C6烷基连接键；
Q3为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
每一个R5独立地为卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
Rp1和Rp2每一个独立地为H、卤素、氰基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR7R7’、-NR7’C(O)R7、-NR7’C(O)OR7’、-NHC(O)NR7R7’或-NR7’S(O)2R7；
R6和R6’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者-T1-Q1；
R7和R7’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；
Rq和Rq’每一个独立地为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者Rq和Rq’与它们所连接的氮原子一起，形成包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环或杂芳基；
T1为键或者未取代或取代的C1-C6烷基连接键；
Q1为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-NR9R9’；
R9和R9’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，或者R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子和由-T2-Q2任选取代的4-至10-元环；
T2为键或者未取代或取代的C1-C6烷基连接键；
Q2为H、羟基、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-NR10R10’、-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R10’；
R10和R10’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环；和
m为0、1、2、3、4、5或6。
2. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II、III或IV：
其中：
-Z1-Z2-为-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2--CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
-Z3-Z4-为-CH2-NRz-、-CH2--CH2-NRz-或-CH2-NRz-CH2-；
R8为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的苯基、或者-T1-Q1；
Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、-C(O)R11、-C(O)OR11或-C(O)NR11R11’；和
R11和R11’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷基-C6-C15芳基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的C3-C10碳环、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
3. 权利要求2的化合物，其中化合物具有式II，其中
-Z1-Z2-为-CH2-O-CH2-或-CH2-NRz-CH2-，并且R3和R4中的一个为H，而另一个为-T3-Q3。
4. 权利要求3的化合物，其中Q3为H、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环。
5. 权利要求4的化合物，其中Rz为H、脒基、未取代或取代的C1-C6烷基、或者包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基。
6. 权利要求5的化合物，其中化合物具有式IIA
7. 权利要求6的化合物，其中R5为羟基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
8. 权利要求2的化合物，其中化合物具有式III，其中Rz为H、-C(O)OR11、或者包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基。
9. 权利要求8的化合物，其中化合物具有式IIIA：
10. 权利要求9的化合物，其中R5为羟基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
11. 权利要求9的化合物，其中Rz为由以下基团任选取代的杂芳基：卤素、氰基、脒基、羟基、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C1-C6烷基硫醇、或者未取代或取代的C1-C6烷氧基羰基。
12. 权利要求9的化合物，其中R3和R4每一个独立地为H或者未取代或取代的C1-C6烷基。
13. 权利要求2的化合物，其中化合物具有式IV，其中R8为-T1-Q1，T1为未取代或取代的C1-C6烷基连接键和Q1为-NR9R9’。
14. 权利要求13的化合物，其中T1为甲基连接键。
15. 权利要求13的化合物，其中R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子并被-T2-Q2任选取代的4-至10-元环。
16. 权利要求15的化合物，其中R9和R9’与它们所连接的氮原子一起，形成
或，T2为键或者未取代或取代的C1-C4烷基连接键，并且Q2为H、羟基、未取代或取代的C1-C6烷氧基、未取代或取代的C1-C6烷基氨基、未取代或取代的二-C1-C6烷基氨基、未取代或取代的C6-C10芳基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环、或者-C(O)R10。
17. 权利要求13的化合物，其中R9和R9’每一个独立地为H、未取代或取代的C1-C6烷基、包含一或两个5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂芳基、或者包含一或两个4-、5-或6-元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，条件是R9和R9’中最多一个为H。
18. 权利要求2的化合物，其中化合物具有式IV，其中R8为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷基任选取代的苯基。
19. 权利要求2的化合物，其中化合物具有式IV，其中R8为C1-C6烷基并且R3和R4中的一个为H，而另一个为-T3-Q3。
20. 权利要求2的化合物，其中化合物具有式IVA：
21. 权利要求20的化合物，其中R5为羟基或者未取代或取代的C1-C6烷氧基。
22. 权利要求1的化合物，其中R1和R2中的一个为H，而另一个为被卤素、-NRqRq’、-C(O)NRqRq’或SRq取代的C1-C6烷基。
23. 权利要求1的化合物，其中化合物为表1化合物中的任何一种。
24. 一种药用组合物，组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
25. 一种治疗细胞增殖性疾病的方法，方法包括给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐、溶剂合物、水合物或前药。
26. 权利要求25的方法，该方法还包括给予有需要的患者第二种抗增殖药物。
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