CN102816089A

CN102816089A - 含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102816089A
Application number: CN2012102348674A
Authority: CN
Inventors: 何经纬; 刘芳; 梁晓旭
Original assignee: South China University of Technology SCUT
Current assignee: Dongguan Jianhong New Materials Technology Co., Ltd.
Priority date: 2012-07-06
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2032-07-06
Also published as: CN102816089B

Abstract

本发明公开了含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体及其制备方法和应用。本发明制备的含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体，可以作为牙科修复材料中的抗菌组分。该单体具有季铵盐和氨基甲酸酯结构，因此将含该单体的牙科固化树脂具有一定的抗菌性和韧性。

Description

含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体及其制备方法和应用

及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及可用作光引发聚合体系的单体，具体涉及一系列含季铵盐结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体及其制法和应用。

背景技术

龋病是由多种因素导致的牙体硬组织慢性、进行性破坏，若形成龋洞且未得到及时修复，病变会向深层发展，导致牙髓炎症、根尖周感染等并发症，造成组织破坏并引起剧烈的疼痛，甚至影响全身健康。因此对龋齿进行有效的修复治疗十分必要。

牙齿材料学是现代口腔修复学中最活跃的研究领域，融合了材料科学、生命科学、高分子化学及口腔学，近些年来发展迅速。而含甲基丙烯酸酯类结构的单体是光固化牙齿修复材料必不可少的。其中专利US3066112和US6030606公开的一种含有双酚A结构的甲基丙烯酸酯类单体Bis-GMA现已广泛用于牙齿修复材料中，与其他修复材料相比，它具有较低的聚合体积收缩率、高粘结性以及优异的机械性能等特点。如今，商业化的甲基丙烯酸酯基修复材料通常含有Bis-GMA、聚氨酯类甲基丙烯酸酯（UDMA）以及二甲基丙烯酸三缩乙二醇（TEGDMA）等单体。

与传统的陶瓷质修复材料相比，甲基丙烯酸酯树脂本身无抗菌活性，表面容易形成菌斑，在修复操作完成后，细菌及微生物更加容易聚集在甲基丙烯酸酯修复材料表面或渗漏带粘接界面间隙中，导致二次龋齿，甚至引起修复体脱落。因此，开发具有抗菌活性的甲基丙烯酸酯基牙科修复材料将成为预防二次龋齿发生、提高粘接持久性的最有效途径之一。

制备具有抗菌活性的甲基丙烯酸酯类牙科修复材料的一个途径就是引入具有抗菌活性基团（如季铵盐结构）的甲基丙烯酸酯类单体。专利US5733949报道的Imazato及其团队合成的一种牙科修复材料用甲基丙烯酸酯季铵盐单体甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶（MDPB）就属于这种抗菌剂，该单体的修复材料不仅可以有效降低变形链球菌及微生物在其表面的聚集，而且可以与口腔高分子材料发生化学结合，由MDPB制备的牙科修复材料目前已经成功上市。而第四军医大学的陈吉华教授团队开发的一种单甲基丙烯酸酯季铵盐DMAE-CB也展示出对口腔致病菌的优异抗菌性，并由其制备的牙科修复材料具有长效的抗菌活性。

然而，MDPB和DMAE-CB的分子结构中只含有一个甲基丙烯酸酯结构，与树脂基质单体聚合时交联率有限，在材料中含量过高会导致材料的性能受影响，未交联的抗菌性单体也有可能从树脂基材料中渗出，不利于口腔健康，以及这两种单体与牙科修复材料常用的疏水性双甲基丙烯酸酯单体如TEGDMA存在难混合等问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有的牙科修复材料其存在的无抗菌性以及现有的抗菌甲基丙烯酸酯单体与牙科修复材料用甲基丙烯酸酯基体难混合、交联率低等问题，提供一系列含季铵盐结构和氨基甲酸酯结构，并且与现有牙科修复材料用甲基丙烯酸酯单体相容性好的新型多甲基丙烯酸酯抗菌单体及其制法和应用。

本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的：

一种含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体，其结构式如式（I）所示：

结构式（I）中R₁取结构式（II）的任意一种。

结构式（II）中 n为1到19中任意一个数值。

结构式（I）中X取结构式（III）中的任意一种。

结构式（I）中R₂取结构式（Ⅳ）中的任意一种。

结构式（Ⅳ）中的m为0到27中任意一个数值。

所述式（I）中含有氨基甲酸酯结构。所述式（I）中含有季铵盐结构。

所述含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐的制备

在装有磁子的三颈瓶中加入N-甲基二乙醇胺及卤代烷，加入一定量的溶剂，在40~90℃下回流搅拌反应5-30小时，冷却至室温，过滤，并将滤饼于25-50℃下真空干燥24-72小时，得到N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐（Q）。

步骤二：抗菌性甲基丙烯酸酯单体的制备

在装有磁子的三颈瓶中加入异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）或甲苯二异氰酸酯（TDI），在搅拌状态下通过恒压滴液漏斗不断加入N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐（Q）及催化剂，加入一定量的溶剂降低体系粘度，在5~65℃下反应0.5～24小时，直至异氰酸酯体系中的-NCO百分比接近理论值，水浴调节温度至15~90℃，然后通过恒压滴液漏斗向反应器中加入甲基丙烯酸羟基烷基酯类化合物或2-羟基-1,3-二甲基丙烯酰氧基丙烷，同时加入催化剂和阻聚剂，并用溶剂淋洗恒压滴液漏斗，反应时间2~18小时，然后对反应产物进行提纯处理。

其中N-甲基二乙醇胺与卤代烷的摩尔比为 1:1.05-1.10。

异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）或甲苯二异氰酸酯（TDI）与N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐的摩尔比为 2:1；甲基丙烯酸羟基烷基酯类化合物或2-羟基-1,3-二甲基丙烯酰氧基丙烷与N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐的摩尔比为2:1；催化剂用量为反应物总质量的0.02%~1%；阻聚剂为反应物总质量的0.1%~0.6%。

所述溶剂选自***、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种以上混合物。

催化剂选自三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N-二甲基苄胺、二丁基二月桂酸锡、辛酸亚锡等中的一种或几种以上混合物。

阻聚剂选自对苯二酚、对苯醌、甲基氢醌、对羟基苯甲醚、2,5-二叔丁基对苯二酚、2-叔丁基对苯二酚等中的一种或几种以上混合物。

N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐中的烷基包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基，环己烷基。

甲基丙烯酸羟基烷基酯基类化合物包括甲基丙烯酸羟基乙基酯、甲基丙烯酸羟基丙基酯、甲基丙烯酸羟基丁基酯、甲基丙烯酸羟基戊基酯、甲基丙烯酸羟基己基酯、甲基丙烯酸羟基庚基酯、甲基丙烯酸羟基辛基酯、甲基丙烯酸羟基壬基酯、甲基丙烯酸羟基癸基酯、甲基丙烯酸羟基十一烷基酯、甲基丙烯酸羟基十二烷基酯、甲基丙烯酸羟基十三烷基酯、甲基丙烯酸羟基十四烷基酯、甲基丙烯酸羟基十五烷基酯、甲基丙烯酸羟基十六烷基酯、甲基丙烯酸羟基十七烷基酯、甲基丙烯酸羟基十八烷基酯、甲基丙烯酸羟基十九烷基酯、甲基丙烯酸羟基二十烷基酯。

上述步骤的化学反应方程式（以异氟尔酮二异氰酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-甲基二乙醇胺、溴代正十六烷为原料进行反应为例）如下所示。

本发明的另一个目的是提供上述含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体在牙科修复材料中的应用。本发明的新型甲基丙烯酸酯单体聚合后具有广谱高效抗菌性，具体应用时可以单独或与其他单体配合用于制备牙科修复材料。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明制备的新型甲基丙烯酸酯单体的显著优点是具有广谱高效抗菌，既可与其他单体配合用于牙科修复材料，也可单独用于主体树脂。因此，本发明制备的含有季铵盐结构和氨基甲酸酯结构的抗菌性新型甲基丙烯酸酯大单体具有被开发成治疗龋齿的牙科修复材料的潜能。

附图说明

图1 为实例中AB₁IL_n (n=10、12、14、16）作为主体树脂的树脂体系以及参照树脂体系的抗菌性能对比图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。

实施例1 AB₁IL₁₀单体

本实施例 AB₁IL₁₀单体的的制备方法包括如下步骤：

步骤一：在装有磁子的三颈瓶中加入5.95g N-甲基二乙醇胺及15.55g 1-溴十二烷，加入100ml的二氯甲烷，在60℃下回流搅拌反应15小时，冷却至室温，过滤，并将滤饼于50℃下真空干燥72小时，得到N-甲基-N-十二烷基二乙醇胺溴。

步骤二：在装有磁子的250ml三颈瓶中加入4.44g异氟尔酮二异氰酸酯及100ml的二氯甲烷，在搅拌状态下不断加入3.67g N-甲基-N-十二烷基二乙醇胺溴及0.002g二丁基二月桂酸锡在油浴70℃下反应8小时后，加入2.60g甲基丙烯酸羟乙酯及0.0107g对苯二酚在油浴75℃下继续反应20小时后，然后对反应产物进行提纯处理。产物用红外及核磁进行表征：

FT-IR: ν(cm^-1) 3324(-NH), 2955(-CH₃), 2927(-CH₂-), 2856(-CH₂-), 1717(-C=O), 1639(-C=CH₂), 1463(-CH₃), 1241(-COO-), 1166(-C-O-C-), 815(-C=CH₂), 722(-(CH2)_n-). ¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 6.85[4H, s], 6.20[2H, s], 5.60[2H,s], 4.56[4H, m], 4.29-4.32[8H, m], 3.87-3.94[4H, m], 3.75[2H, m], 3.58[2H, m], 3.45[3H, m], 2.92[4H, m], 1.95[6H, s], 1.67-1.72[6H, m], 1.18-1.35[26H, m], 1.05[12H, j], 0.93[6H, m], 0.86-0.90[3H,t].

实施例2 AB₁IL₁₂单体

本实施例AB₁IL₁₂单体的的制备方法包括如下步骤：

步骤一：在装有磁子的三颈瓶中加入5.95g N-甲基二乙醇胺及14.56g 1-溴十四烷，加入100ml的二氯甲烷，在80℃下回流搅拌反应5小时，冷却至室温，过滤，并将滤饼于50℃下真空干燥72小时，得到N-甲基-N-十四烷基二乙醇胺溴。

步骤二：在装有磁子的250ml三颈瓶中加入4.44g 异氟尔酮二异氰酸酯及100ml的二氯甲烷，在搅拌状态下不断加入3.95g N-甲基-N-十四烷基二乙醇胺溴及0.11g二丁基二月桂酸锡在油浴70℃下反应8.5小时后，加入2.60g甲基丙烯酸羟乙酯及0.066g对苯二酚在油浴75℃下继续反应22小时后，然后对反应产物进行提纯处理。产物用红外及核磁进行表征:

FT-IR: ν(cm^-1) 3331(-NH), 2954(-CH₃), 2926(-CH₂-), 2855(-CH₂-), 1714(-C=O), 1639(-C=CH₂), 1463(-CH₃), 1245(-COO-), 1171(-C-O-C-), 816(-C=CH₂), 722(-(CH2)_n-). ¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 6.76[4H, s], 6.14[2H, s], 5.60[2H, s], 4.56[4H, m], 4.32[8H, m], 3.95[4H, m], 3.74[2H, m], 3.58[2H, m], 3.44-3.45[3H, m], 2.93[4H, m], 1.95[6H, s], 1.67-1.72[6H,m], 1.18-1.36[36H,m], 1.06[12H, m], 0.94[6H, m], 0.86-0.90[3H,t].

实施例3 AB₁IL₁₄单体

本实施例 AB₁IL₁₄单体的的制备方法包括如下步骤：

步骤一：在装有磁子的三颈瓶中加入5.95g N-甲基二乙醇胺及15.27g 1-溴十六烷，加入100ml的二氯甲烷，在70℃下回流搅拌反应9小时，冷却至室温，过滤，并将滤饼于50℃下真空干燥72小时，得到N-甲基-N-十六烷基二乙醇胺溴。

步骤二：在装有磁子的250ml三颈瓶中加入4.44g 异氟尔酮二异氰酸酯及100ml的二氯甲烷，在搅拌状态下不断加入4.26g N-甲基-N-十六烷基二乙醇胺溴及0.057g二丁基二月桂酸锡在油浴75℃下反应9小时后，加入2.70g甲基丙烯酸羟乙酯及 0.0342g对苯二酚在油浴80℃下继续反应24小时后，然后对反应产物进行提纯处理。产物用红外及核磁进行表征：

FT-IR: ν(cm^-1) 3336(-NH), 2952(-CH₃), 2926(-CH₂-), 2856(-CH₂-), 1719(-C=O), 1641(-C=CH₂), 1460(-CH₃), 1245(-COO-), 1169(-C-O-C-), 818(-C=CH₂), 719(-(CH2)_n-). ¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz): δ 6.72[4H, s], 6.14[2H,s], 5.60[2H, s], 4.56[4H, m], 4.32[8H, m], 3.88-3.94[4H, m], 3.75[2H, m], 3.58[2H, m], 3.45[3H, m], 2.92-3.94[4H, m], 1.95[6H, s], 1.67-1.74[6H, m], 1.18-1.36[40H, m], 1.06[12H, j], 0.93[6H, m], 0.86-0.90[3H, t].

实施例4 AB₁IL₁₆单体

本实施例 AB₁IL₁₆单体的的制备方法包括如下步骤：

步骤一：在装有磁子的三颈瓶中加入5.95g N-甲基二乙醇胺及16.66g 1-溴十八烷，加入100ml的二氯甲烷，在90℃下回流搅拌反应4小时，冷却至室温，过滤，并将滤饼于50℃下真空干燥72小时，得到N-甲基-N-十八烷基二乙醇胺溴。

步骤二：在装有磁子的250ml三颈瓶中加入4.44g 异氟尔酮二异氰酸酯及100ml的二氯甲烷，在搅拌状态下不断加入4.51g N-甲基-N-十八烷基二乙醇胺溴及0.0116g二丁基二月桂酸锡在油浴75℃下反应10小时后，加入2.70g甲基丙烯酸羟乙酯及0.0699g对苯二酚在油浴85℃下继续反应24小时后，然后对反应产物进行提纯处理。产物用红外及核磁进行表征：

FT-IR: ν(cm-1) 3326-NH), 2954(-CH3), 2925(-CH2-), 2854(-CH2-), 1714(-C=O), 1638(-C=CH2), 1461(-CH3), 1242(-COO-), 1169(-C-O-C-), 815(-C=CH2), 722(-(CH2)n-). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.73[4H, s], 6.12[2H, s], 5.59[2H, s], 4.54[4H, m], 4.31[8H, m], 3.86-3.92[4H, m], 3.73[2H, m], 3.55[2H, m], 3.41[3H,m], 2.63-3.90[4H, m], 1.94[6H, s], 1.62-1.70[6H, m], 1.17-1.34[44H, m], 1.04[12H, m], 0.92[6H, m], 0.85-0.88[3H, t].

实施例5 含AB₁IL₁₀、AB₁IL₁₂ 、AB₁IL₁₄ 和AB₁IL₁₆单体牙科用树脂的机械性能及双键转化率

本实施例将AB₁IL₁₀、AB₁IL₁₂ 、AB₁IL₁₄ 和AB₁IL₁₆单体分别于牙科修复材料常用的稀释剂TEGDMA混合，研究所制备的树脂固化后的机械性能。其树脂配方如下：

AB₁FI_n:TEMDA:CQ:DMAEMA=49.3:49.3:0.7:0.7 (n=10、12、14、16）。机械结果及双键转化率如表1及表2所示。

由表1可知，在牙科修复材料用树脂体系中加入所合成的AB₁IL₁₀、AB₁IL₁₂ 、AB₁IL₁₄ 和AB₁IL₁₆单体可以赋予其良好的机械性能。

表1 AB₁IL_n作为主体树脂的树脂体系以及参照树脂体系的力学性能

表2 AB₁IL_n作为主体树脂的树脂体系以及参照树脂体系的双键转化率

实施例6 含AB₁IL₁₀、AB₁IL₁₂ 、AB₁IL₁₄ 和AB₁IL₁₆单体牙科用树脂的抗菌性。

本实施例将AB₁IL₁₀、AB₁IL₁₂ 、AB₁IL₁₄ 和AB₁IL₁₆单体分别于牙科修复材料常用的稀释剂TEGDMA混合，研究所制备的树脂固化后口腔常见的致龋菌变形链球菌进行抗菌性测试。其树脂配方如下：

AB₁FI_n:TEMDA:CQ:DMAEMA=49.3:49.3:0.7:0.7 (n=10、12、14、16）。其结果如图1所示。

由图1可知，在牙科修复材料用树脂体系中加入所合成的AB₁IL₁₀、AB₁IL₁₂ 、AB₁IL₁₄ 和AB₁IL₁₆单体对变形链球菌有良好的抗菌性能，其中AB₁IL₁₀的抗菌性最好。

Claims

1.含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体，其结构式如式（I）所示：

结构式（I）中R₁取结构式（II）的任意一种：

结构式（II）中 n为1到19中任意一个数值；

结构式（I）中X取结构式（III）中的任意一种：

结构式（I）中R₂取结构式（Ⅳ）中的任意一种；

结构式（Ⅳ）中的m为0到27中任意一个数值。

2.根据权利要求1所述的含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体，其特征在于所述式（I）中含有氨基甲酸酯结构和季铵盐结构。

3.权利要求1所述含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

步骤一：N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐的制备

在装有磁子的三颈瓶中加入N-甲基二乙醇胺及卤代烷，加入溶剂稀释，在40~90℃下回流搅拌反应5-30小时，冷却至室温，过滤，并将滤饼于25-50℃下真空干燥24-72小时，得到N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐（Q）；

步骤二：抗菌性甲基丙烯酸酯单体的制备

在装有磁子的三颈瓶中加入异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）或甲苯二异氰酸酯（TDI），在搅拌状态下通过恒压滴液漏斗不断加入N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐（Q）及催化剂，加入溶剂降低体系粘度，在5~65℃下反应直至异氰酸酯体系中的-NCO百分比接近理论值，水浴调节温度至15~90℃，然后通过恒压滴液漏斗向反应器中加入甲基丙烯酸羟基烷基酯类化合物或2-羟基-1,3-二甲基丙烯酰氧基丙烷，同时加入催化剂和阻聚剂，并用溶剂淋洗恒压滴液漏斗，反应时间2~18小时，然后对反应产物进行提纯处理。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述在5~65℃下反应的时间为0.5～24小时。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤一中，N-甲基二乙醇胺与卤代烷的摩尔比为 1:1.05-1.10。

6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤二中，异氟尔酮二异氰酸酯（IPDI）或甲苯二异氰酸酯（TDI）与N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐的摩尔比为 2:1；甲基丙烯酸羟基烷基酯类化合物或2-羟基-1,3-二甲基丙烯酰氧基丙烷与N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐的摩尔比为2:1；催化剂用量为反应物总质量的0.02%~1%；阻聚剂为反应物总质量的0.1%~0.6%。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤一、二中，所述溶剂选自***、二氯甲烷、三氯甲烷，乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N,N-二甲基甲酰胺的一种或几种以上混合物；催化剂选自三乙胺、三亚乙基二胺、四甲基丁二胺、N,N-二甲基苄胺、二丁基二月桂酸锡、辛酸亚锡等中的一种或几种以上混合物；阻聚剂选自对苯二酚、对苯醌、甲基氢醌、对羟基苯甲醚、2,5-二叔丁基对苯二酚、2-叔丁基对苯二酚等中的一种或几种以上混合物；阻聚剂选自对苯二酚、对苯醌、甲基氢醌、对羟基苯甲醚、2,5-二叔丁基对苯二酚、2-叔丁基对苯二酚等中的一种或几种以上混合物。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤中，N，N-二烷基二乙醇胺季铵盐中的烷基包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、二十九烷基或环己烷基。

9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤中，甲基丙烯酸羟基烷基酯类化合物中的烷基包括：乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基或二十烷基。

10.权利要求1所述含季铵盐及氨基甲酸酯结构的抗菌性甲基丙烯酸酯单体在作为牙科修复材料中主体树脂的应用。