CN102816079A - 阿戈美拉汀的新共晶、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿戈美拉汀的新共晶、它们的制备方法和含有它们的药物组合物,尤其涉及由阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和有机酸组成的阿戈美拉汀的新共晶。
Description
技术领域
本发明涉及阿戈美拉汀或者式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的新共晶、其制备方法及含有所述新共晶的药物组合物
背景技术
阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理学性质。
实际上,它具有双重特性,一方面是褪黑激素能***的受体激动剂,另一方面是5-HT2C受体的拮抗剂。所述特性使其具有中枢神经***方面的活性,并更尤其是用于治疗下列疾病的活性:重性抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化***疾病、时差综合征引起的失眠和疲乏、食欲障碍和肥胖。
欧洲专利说明书EP0447285中已描述了阿戈美拉汀、其制备及其在治疗学中的用途。
对于该化合物的药学价值,已进行了大量的研究工作,使分离具有各种优点的不同多晶型形式成为可能,所述优点尤其是关于纯度、稳定性、重现性和制剂特性等的,使得在没有关于温度、光、湿度或氧气水平的特定条件下贮存期延长。
此外,对于任何旨在给药至人类的活性成分,非常重要的是能控制其溶出度,从而促进快速扩散,或相反地,减慢扩散。
发明内容
本申请人现已开发了使得改变活性成分的溶出度成为可能的阿戈美拉汀的新共晶。与市售形式相比根据本发明的共晶具有加速或延缓的溶出度,所述市售形式描述在专利说明书EP 1564202中且其以商标上市。因此,这些具有改变的溶出特性的新共晶使考虑与期望用途相匹配的新制剂成为可能。
共晶是由在晶格中通过非共价作用结合在一起的至少两种中性分子组成的晶体复合物。溶剂化物和共晶的主要差别涉及纯的组分的物理状态:如果组分中的一种在环境温度是液体,那么分子复合物是溶剂化物;如果所有的组分在环境温度都是固体,那么用术语“共晶”来指称该复合物。溶剂化物和共晶的主要差别是:与溶剂化物相比,共晶明显更加稳定。通过获得共晶的方法和通过例如经X-射线衍射图表示的有序的三维结构来表征共晶。不可能先验地(a priori)知道两种特定的组分是否将能形成具有特定三维结构的共晶或者将简单导致两种粉末的毗邻。该特定的三维结构与由此形成的实体的溶出度具有直接关系。
本发明更尤其涉及阿戈美拉汀(一方面)和有机酸(另一方面)形成的新共晶。根据本发明的共晶含有在环境温度是固体状态的有机酸。
根据本发明的有机酸是含有2-10个碳原子的直链或支链酸。它们具有一个或多个COOH酸官能团,并更优选地,1个、2个或3个酸官能团。除其酸官能团之外,它们还可具有一个或多个酮官能团、一个或多个羟基官能团和/或一个或多个不饱和键。
在为根据本发明的共晶的组分的有机酸中,可提及的是例如但不限于对羟基苯甲酸、柠檬酸、草酸、没食子酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、乙醇酸、酮戊二酸等。
相对于阿戈美拉汀,所用的有机酸的比例是0.25-4摩尔当量,优选0.5-2摩尔当量。
更具体地讲,本发明涉及下述共晶:阿戈美拉汀/对羟基苯甲酸(2/1)和(1/2);阿戈美拉汀/柠檬酸(1/1);阿戈美拉汀/草酸(2/1);阿戈美拉汀/没食子酸(2/1);阿戈美拉汀/马来酸(1/1);阿戈美拉汀/丙二酸(1/1);阿戈美拉汀/戊二酸(1/1);阿戈美拉汀/乙醇酸(1/1);阿戈美拉汀/酮戊二酸(1/1)。
本发明还涉及获得阿戈美拉汀和有机酸的共晶的方法,其中:
-在有机溶剂中以期望的比例将两种组分混合(1当量的阿戈美拉汀/0.25-4摩尔当量的有机酸);
-将得到的溶液搅拌并任选地在不超过所选溶剂的沸点的温度加热;
-在搅拌下冷却混合物,并且共晶自然地沉淀或者吸收在第二种溶剂中后共晶沉淀;
-将得到的沉淀物过滤并干燥。
在根据本发明的方法中,所用的溶剂优选是醇例如甲醇或叔丁醇;醚例如异丙醚或者甲基叔丁醚;或者芳香烃例如甲苯。当使用第二种溶剂以加速共晶的沉淀时,有利地选择苄腈。
备选方法包括共研磨共晶的两种组分。优选在钢瓶(steel jar)中完成所述共研磨。该方法的变体包括在研磨期间加入有机溶剂;在该情况下,然后干燥得到的共晶。在所用的溶剂中,可提及的更尤其是醇类例如乙醇或者醚类例如异丙醚。
利用不能氧化的球方便地完成研磨。利用振动优选具有20-30Hz的频率的振动完成研磨。可将振动施加15分钟至3小时的一段时间。
另一个备选方法包括:将两种各含有组分之一的溶液混合,并将得到的混合物在非常低的温度快速冷冻,然后在相同的低的温度干燥由此得到的共晶。在有机溶剂或含水有机溶剂中有利地将该两种组分混合。优选在-40℃~-60℃并更优选在-40℃进行所述冷冻和干燥。
根据本发明的另一个有利的方法包括:将阿戈美拉汀和所述的酸的粉末在混合器中混合,然后,通过无冲模的双螺杆挤出进行挤出以在挤出机出口处直接获得固体颗粒产物。优选地,所用的螺杆外形(profile)是高剪切力外形,任选应用混合成分使得可能改善两种组分之间的表面接触。螺杆的L/D参数可以从10至40不同,并且旋转速度为10至200rpm。所用的温度从40至100℃不同。
在制备根据本发明的共晶的方法中,可使用已通过任何方法尤其是EP1564202中所述的方法得到的式(I)化合物。
就制药工业中的两个重要参数即稳定性和溶出而言,根据本发明的共晶表现出高度有价值的性质。活性成分的溶出是可以决定该活性成分在人体内吸收速率的重要性质。它是释放过程中的一个重要步骤,其对药物的活性具有重要影响。事实上,为了穿过生物膜或者为了被吸收,活性成分必须以分子状态分散(也就是说,溶解)在吸收位点的含水介质中。活性成分的溶出度是由其物理-化学性质并还由吸收介质的情况决定的。因此,具有可自行支配的形式(该形式具有改变的活性成分溶出度)是重要的,所述形式使获得与期望用途相匹配的活性成分的更高或更低的快速溶出成为可能:具有用于即释制剂的提高的溶出的形式,和具有用于迟释或缓释制剂的较慢的溶出的形式。
根据本发明的共晶满足了该要求,因为相对于当前以药品上市的形式而言,其能够改变阿戈美拉汀的溶出度并且加速或降低其溶出高达2倍。更特别的是,与当前以药品上市的形式的溶出度相比,根据本发明的共晶使得在中性(pH6.8)或酸性(0.01N HCl)条件下改变活性成分的溶出度至少25%成为可能。因此,将根据本发明的共晶用于研发即释药物形式是可行的,相对于当前的市场上可得的形式来讲,所述即释药物形式中的溶出度被提高,并且将根据本发明的共晶用于研发其中溶出度被延缓的缓释形式也是可行的。
由于其在中枢神经***和微循环方面的活性,含有根据本发明的共晶的药物形式将用于治疗应激(stress)、睡眠障碍、焦虑症并且特别是广泛性焦虑症、强迫症、心境障碍并且特别是双相性精神障碍、重性抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化***疾病、时差综合征引起的失眠和疲乏、精神***症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、疼痛、精神病性障碍、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、各种与正常或病理性衰老相关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病,并还用于脑循环障碍。在另一个活性领域中,根据本发明的共晶将能够被用于性功能障碍,用作***抑制剂和免疫调节剂,并用于治疗癌症。
优选将根据本发明的共晶用于治疗重性抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、焦虑症、心境障碍、心血管疾病、消化***疾病、时差综合征引起的失眠和疲乏、食欲障碍和肥胖。
本发明还涉及含有作为活性成分的根据本发明的共晶以及一种或多种适当的、惰性、无毒的赋形剂的药物组合物。在根据本发明的药物组合物中,可提及的更尤其是那些适合于口服、非肠道(静脉内或皮下)或者鼻腔给药的那些,例如片剂或糖衣剂、颗粒剂、舌下片剂、胶囊剂、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤凝胶剂、注射剂、可饮用混悬剂和口香糖(chewinggums)。
有用的剂量可根据病症的性质和严重性、给药途径以及患者的年龄和体重调整。剂量是每天0.1mg~1g阿戈美拉汀,一次或多次给药。
具体实施方式
下文的实施例解释本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1:阿戈美拉汀/柠檬酸(1/1)的共晶
方法A
将3gN-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和2.6g柠檬酸加入到100-ml烧瓶中。加入30ml MeOH,并将溶液在环境温度搅拌20小时。蒸发至干后,将得到的白色胶状物吸收在30ml苄腈(以每份3ml加入的)中。将得到的混悬液搅拌,直至所述胶状物向结晶的转化完成。过滤并用20ml苄腈洗涤后,将得到的固体物于环境温度在真空中干燥。将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图来表征,所述X-射线粉末衍射图利用PanalyticalXpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:5.21°、12.24°、17.07°、19.38°、20.69°、21.90°、22.81°、27.30°。
熔点:126-129℃
方法B
将316.59g阿戈美拉汀和250g柠檬酸一水合物在Turbula型混合器中混合10分钟。然后,将混合物用无冲模的双螺杆挤出进行挤出以便在挤出机出口处直接获得固体颗粒产物。将高剪切力的螺杆外形与混合成分一起应用以便改善两种组分之间的表面接触。所用的螺杆的L/D参数为19。对于测得的进样速率为300g/h,螺杆的旋转速度为50rpm。挤出温度为55℃。获得的共晶的特征在于其X-射线粉末衍射图,该图谱与方法A获得的图谱相同。
实施例2:阿戈美拉汀/没食子酸(2/1)的共晶
将300.6mgN-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的15ml叔丁醇溶液缓慢加入到置于250-ml烧瓶中的106mg没食子酸的35ml水溶液中。将混合物搅拌10分钟,然后将溶液冷冻至-40℃并在同样温度干燥2天,以得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:14.47°、17.68°、19.82°、22.33°、23.93°。
熔点:108-110℃
实施例3:阿戈美拉汀/马来酸(1/1)的共晶
将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和482mg马来酸加入到25-ml不能氧化的瓶中。加入2个直径12mm的不锈钢球,并将瓶子封闭。施加30Hz频率的振动,振动60分钟,得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用PanalyticalXpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:11.30°、15.40°、17.28°、24.29°。
熔点:73-75℃
实施例4:阿戈美拉汀/丙二酸(1/1)的共晶
将300mg N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的15ml叔丁醇溶液缓慢加入到置于250-ml烧瓶中的129mg丙二酸的35ml水溶液中。将混合物搅拌30分钟,然后将溶液冷冻至-40℃并在同样温度干燥2天,以得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:10.47°、11.95°、14.78°、16.05°、22.32°、24.50°、25.05°、25.24°、27.38°、27.91°。
熔点:67-68℃
实施例5:阿戈美拉汀/对羟基苯甲酸(2/1)的共晶
将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和283.8mg对羟基苯甲酸加入到25-ml不能氧化的瓶中。加入2个直径12mm的不锈钢球,并将瓶子封闭。加入200μl异丙醚。施加频率30Hz的振动,振动60分钟,以得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:13.16°、14.91°、17.37°、18.39°、18.93°、19.04°、19.65°、19.96°、20.25°、21.49°、25.00°。
熔点:93-95℃
实施例6:阿戈美拉汀/对羟基苯甲酸(1/2)的共晶
将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和1.14g对羟基苯甲酸以及250μl异丙醚加入到25-ml不能氧化的瓶中。加入2个直径12mm的不锈钢球,并将瓶子封闭。施加频率30Hz的振动,振动120分钟,得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:9.50°、12.28°、14.00°、15.76°、16.18°、16.62°、17.56°、18.15°、19.96°、21.00°、21.30°、22.00°、22.97°、23.55°、23.76°、24.44°、26.09°、26.82°、28.42°、28.71°、29.85°。
熔点:116-118℃
实施例7:阿戈美拉汀/草酸(2/1)的共晶
将1gN-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和185.5mg草酸加入到25-ml不能氧化的瓶中。加入2个直径12mm的不锈钢球,并将瓶子封闭。施加频率30Hz的振动,振动15分钟,得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用PanalyticalXpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:12.48°、13.80°、14.02°、14.22°、15.30°、15.43°、17.61°、17.82°、19.64°、19.77°、21.53°、21.72°、21.79°、21.97°、24.95°、25.39°、27.36°、27.47°、29.29°、29.77°。
熔点:112.5-114.5℃
实施例8:阿戈美拉汀/戊二酸(1/1)的共晶
将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和555mg戊二酸加入到25-ml不能氧化的瓶中。加入2个直径12mm的不锈钢球,并将瓶子封闭。施加频率30Hz的振动,振动60分钟,得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用PanalyticalXpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:9.59°、10.35°、11.96°、20.57°、21.65°、23.34°。
熔点:74-75℃
实施例9:阿戈美拉汀/酮戊二酸(1/1)的共晶
将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和600mg酮戊二酸以及500μl乙醇加入到25-ml不能氧化的瓶中。加入2个直径12mm的不锈钢球,并将瓶子封闭。施加频率30Hz的振动,振动15分钟,在40℃过夜干燥后,得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:15.36°、16.34°、16.54°、19.24°、23.57°、23.90°、24.41°。
熔点:94-96℃
实施例10:阿戈美拉汀/乙醇酸(1/1)的共晶
将1g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺和319mg乙醇酸加入到25-ml不能氧化的瓶中。加入2个直径12mm的不锈钢球,并将瓶子封闭。施加频率30Hz的振动,振动15分钟,在40℃过夜干燥后,得到标题产物,将其通过熔点和下面的X-射线粉末衍射图进行表征,所述X-射线粉末衍射图利用Panalytical Xpert Pro MPD衍射仪(铜对阴极)测量,并用晶面间距d、布拉格角2θ(以°±0.2表示)和相对强度(表示为相对于最强谱线的百分数)来表示:
X-射线粉末衍射图的布拉格角2θ(以°±0.2表示)特征为:10.29°、14.11°、14.23°、17.98°、18.83°、19.51°、20.61°、23.96°、24.39°、26.44°、28.11°、29.52°。
熔点:75-77℃。
实施例11:共晶的溶出度的测量
借助μDISS分析仪器(pION),在酸性和中性介质中于37℃采用700rpm的搅拌速度来完成所获得的共晶的溶出度测量。将得到的结果整理于下面的表格中,并表示为与上市的形式中含有的II型阿戈美拉汀得到的溶出度相比的共晶溶出度的百分数增加:
0.01N HCl | pH 6.8缓冲液 | |
实施例1的化合物 | +25% | +70% |
实施例2的化合物 | +37% | +29% |
实施例5的化合物 | +97% | +89% |
实施例6的化合物 | +19% | +46% |
实施例7的化合物 | +1.5% | +33% |
得到的结果显示共晶的溶出度增加,在测试的两种(酸性或中性)条件中的至少一种条件下,溶出度增加33%-97%。
0.01N HCl | pH 6.8缓冲液 | |
实施例3的化合物 | -26% | -4% |
实施例4的化合物 | -55% | -21% |
实施例8的化合物 | -42% | -29% |
实施例9的化合物 | -47% | -32% |
实施例10的化合物 | -30% | -30% |
得到的结果显示共晶的溶出度降低,在测试的两种(酸性或中性)条件中的至少一种条件下,溶出度降低26%-55%。
实施例12:加速释放的药物组合物
制备每片含有25mg阿戈美拉汀的1000片片剂的配方:
实施例13:延缓释放的药物组合物
制备每片含有25mg活性成分的1000片片剂的配方:
Claims (24)
2.根据权利要求1的共晶,特征在于所用的有机酸含有2-10个碳原子。
3.根据权利要求1或2的共晶,特征在于所用的有机酸是对羟基苯甲酸、柠檬酸、草酸、没食子酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、乙醇酸或酮戊二酸。
4.根据权利要求1至3中任意一项的共晶,特征在于与当前以药品上市的形式相比,其改变了活性成分溶出度。
6.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/对羟基苯甲酸(2/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):13.16°、14.91°、17.37°、18.39°、18.93°、19.04°、19.65°、19.96°、20.25°、21.49°、25.00°。
7.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/对羟基苯甲酸(1/2),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):9.50°、12.28°、14.00°、15.76°、16.18°、16.62°、17.56°、18.15°、19.96°、21.00°、21.30°、22.00°、22.97°、23.55°、23.76°、24.44°、26.09°、26.82°、28.42°、28.71°、29.85°。
8.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/柠檬酸(1/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):5.21°、12.24°、17.07°、19.38°、20.69°、21.90°、22.81°、27.30°。
9.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/草酸(2/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):12.48°、13.80°、14.02°、14.22°、15.30°、15.43°、17.61°、17.82°、19.64°、19.77°、21.53°、21.72°、21.79°、21.97°、24.95°、25.39°、27.36°、27.47°、29.29°、29.77°。
10.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/没食子酸(2/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):14.47°、17.68°、19.82°、22.33°、23.93°。
11.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/马来酸(1/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):11.30°、15.40°、17.28°、24.29°。
12.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/丙二酸(1/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):10.47°、11.95°、14.78°、16.05°、22.32°、24.50°、25.05°、25.24°、27.38°、27.91°。
13.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/戊二酸(1/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):9.59°、10.35°、11.96°、20.57°、21.65°、23.34°。
14.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/乙醇酸(1/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):10.29°、14.11°、14.23°、17.98°、18.83°、19.51°、20.61°、23.96°、24.39°、26.44°、28.11°、29.52°。
15.根据权利要求1至5中任意一项的共晶,其是N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺/酮戊二酸(1/1),特征在于其X-射线粉末衍射图中具有如下布拉格角2θ(用°±0.2表示):15.36°、16.34°、16.54°、19.24°、23.57°、23.90°、24.41°。
16.获得根据权利要求1至15中任意一项的共晶的方法,特征在于:
-在有机溶剂中以期望的比例将所述两种组分混合(1当量的阿戈美拉汀/0.25-4摩尔当量的有机酸);
-将得到的溶液搅拌并任选地在不超过所选溶剂的沸点的温度加热;
-在搅拌下冷却所述混合物,并且共晶自然地沉淀或者吸收在第二种溶剂中后共晶沉淀;
-将得到的沉淀物过滤并干燥。
17.制备根据权利要求1至15中任意一项的共晶的方法,特征在于将所述两种组分共研磨。
18.制备根据权利要求1至15中任意一项的共晶的方法,特征在于将所述两种组分在有机溶剂或含水有机溶剂中混合,然后冷冻并在非常低的温度干燥。
19.制备根据权利要求1至15中任意一项的共晶的方法,特征在于将阿戈美拉汀和所述的酸的粉末在混合器中混合,然后,将混合物通过无冲模的双螺杆挤出进行挤出以在挤出机出口处直接获得固体颗粒产物。
20.药物组合物,其包含作为活性成分的根据权利要求1至15中任意一项的共晶,以及一种或多种药学上可接受的、惰性的、无毒的载体。
21.根据权利要求20的药物组合物,其用于制备用于治疗褪黑激素能***的病症的药物。
22.根据权利要求20的药物组合物,其用于制备用于治疗下述疾病的药物:应激、睡眠障碍、焦虑症并且特别是广泛性焦虑症、强迫症、心境障碍并且特别是双相性精神障碍、重性抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化***疾病、时差综合征引起的失眠和疲乏、精神***症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、疼痛、精神病性障碍、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、各种与正常或病理性衰老相关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病、脑循环障碍以及性功能障碍,并且其还用于制备用作***抑制剂及免疫调节剂和用于治疗癌症的药物。
23.根据权利要求1至15中任意一项的共晶,其用于治疗褪黑激素能***的病症。
24.权利要求1至15中任意一项的共晶,其用于治疗应激、睡眠障碍、焦虑症并且特别是广泛性焦虑症、强迫症、心境障碍并且特别是双相性精神障碍、重性抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化***疾病、时差综合征引起的失眠和疲乏、精神***症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、疼痛、精神病性障碍、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、各种与正常或病理性衰老相关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病、脑循环障碍,并还用于性功能障碍以及用作***抑制剂和免疫调节剂,并用于治疗癌症。
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