CN102807601B - 氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺及其制备方法和应用 - Google Patents

氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有镇痛活性的具有通式5a-r结构的氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺及其制备方法，本发明还公开了该化合物在制备镇痛药物中的用途。本发明采用小鼠热甩尾法模型评价了通式5a-r化合物的镇痛活性，实验结果表明通式5a-r化合物具有优秀的镇痛作用，临床可作为镇痛剂应用。

Description

氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及通式5a-r的18种氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺，涉及它们的制备方法，进一步涉及它们作为镇痛剂的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
疼痛作为人类主要生命指征之一，具有重要的生物学意义。世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”，众多患者正在忍受着疼痛的折磨。目前，临床上使用的镇痛药物都存在各自的毒副作用，如呼吸抑制、过度镇静、成瘾性、抑制血小板功能等，因此寻找新型镇痛药物是新药研究的热点之一。在镇痛剂设计中发明人认识到乙酰基-色氨酰-5-甲氧色胺具有良好的镇痛活性。按照这种认识，发明人简化了乙酰基，并在色氨酰-5-甲氧色胺的氨基端引入18种氨基酸残基，形成了本发明。
发明内容
本发明目的之一是提供一类具有镇痛活性的化合物；
本发明目的之二是提供一种制备上述具有镇痛活性化合物的方法；
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明提供具有镇痛活性的通式5a-r化合物：
Figure GDA0000372771580000011
其中，5a AA=L-Ala，5b AA=L-Asp，5c AA=L-Glu，5d AA=L-Phe，5e AA=Gly，5f AA=L-Ile，5g AA=L-Lys，5h AA=L-Leu，5i AA=L-Met，5j AA=L-Asn，5k AA=L-Pro，5l AA=L-Gln，5m AA=L-Arg，5n AA=L-Ser，5o AA=L-Thr，5p AA=L-Val，5q AA=L-Trp，5r AA=L-Tyr。
本发明还提供一种制备上述通式5a-r化合物的方法，该方法包括：
(1)将叔丁氧羰基-氨基酸与色氨酸苄酯缩合制备叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸苄酯；
(2)将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸苄酯用氢氧化钠水溶液皂化制备叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸；
(3)将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸与5-甲氧色胺缩合制备叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺；
(4)在氯化氢-乙酸乙酯中将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺脱除叔丁氧羰基，生成通式5a-r化合物。
上述制备方法中，步骤(1)中所述的叔丁氧羰基-氨基酸选自Boc-L-Ala、Boc-L-Asp(OMe)、Boc-L-Glu(OMe)、Boc-L-Phe、Boc-Gly、Boc-L-Ile、Boc-L-Lys、Boc-L-Leu、Boc-L-Met、Boc-L-Asn、Boc-L-Pro、Boc-L-Gln、Boc-L-Arg(NO2)、Boc-L-Ser、Boc-L-Thr、Boc-L-Val、Boc-L-Trp、Boc-L-Tyr。
进一步，本发明通过在小鼠热辐射热甩尾模型中评价通式5a-r的化合物的镇痛活性，实验结果表明，本发明通式5a-r化合物具有良好的镇痛活性。因此本发明还提供其在制备镇痛剂中的应用。
附图说明
图1为本发明通式5a-r化合物的结构式。
图2为本发明通式5a-r化合物的合成路线图，其中i)Boc-AA,DCC,HOBt,NMM,THF;ii)2N NaOH，CH3OH，冰浴;iii)5-甲氧色胺，DCC，HOBt，NMM，THF;iv)4N HCl/EA。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备叔丁氧羰基-L-色氨酰-5-甲氧色胺(1a)
将1.67g叔丁氧羰基-L-色氨酸(5.50mmol)溶于无水四氢呋喃，冰浴下加入0.68g N-羟基苯并***(HOBt)(5.00mmol)和1.24g二环己基碳二亚胺(DCC)(6.00mmol)，搅拌10分钟后析出无色固体。向反应液中加入0.95g5-甲氧色胺(5.00mmol)的无水THF液，用N-甲基吗啉(NMM)调节pH值至8，半小时后撤去冰浴，室温搅拌。薄层层析监测，约12小时反应完毕，停止搅拌。过滤弃去二环己基脲(DCU)，旋干滤液。用50mL乙酸乙酯溶解后依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，饱和氯化钠水溶液洗1次，5%硫酸氢钾水溶液洗1次，饱和氯化钠l水溶液洗1次，饱和碳酸氢钠水溶液洗1次，饱和氯化钠水溶液洗2次。收集乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥30分钟。过滤弃去干燥剂，旋干滤液，得黄色油状物经过柱层析分离得到1.95g(82%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):499[M+Na]+;Mp:82–83℃;
Figure GDA0000372771580000031
(c=0.16CH3OH);IR(KBr,cm-1):3411，3317，2978，2937，1699，1649，1486，1457，803，742;1H-NMR(DMSO-d6，300MHz):δ/ppm=10.81(s，1H)，10.65(s，1H),7.99(t，J=4.8Hz，1H)，7.61(d，J=7.8Hz，1H)，7.35(d，J=7.8Hz，1H)，7.25(d，J=8.7Hz，1H)，7.06(m，5H)，6.74(dd，J=2.1Hz，J=8.7Hz，2H)，4.21(m，1H),3.79(s,3H)，3.37(m，2H)，3.09(dd，J=5.1Hz，J=14.4Hz，1H)，2.93(dd，J=9.0Hz，J=14.4Hz，1H)，2.76(t，J=7.2Hz，2H)，1.27(m，9H).
实施例2制备L-色氨酰-5-甲氧色胺(1b)
向0.60g化合物1a(1.26mmol)中加入乙酸乙酯3mL，混悬，冰浴下加入4N无水氯化氢-乙酸乙酯液6mL，固体完全溶解。薄层层析监测反应，约1小时反应完毕，此时已有大量固体析出。冰浴下加入40mL无水***，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷及无水***洗涤滤饼。抽干，收集滤饼，制得0.5g(96%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):377[M+H]+;Mp:142–143.0℃;
Figure GDA0000372771580000032
(c=0.11CH3OH);IR(KBr，cm-1):3403，3243，3055，2933，2835，1686，1666，1559，1494，1453，799，742;1H-NMR(DMSO-d6，300MHz):δ/ppm=11.10(s，1H)，10.75(s，1H)，8.34(m，1H)，7.67(d，J=7.5，1H)，7.40-6.90(m，7H)，6.72(dd，J=2.4，J=8.7，1H)，3.97(m，1H)，3.85-3.77(m，5H)，3.22-3.12(m，2H)，2.71(t，J=7.5，2H).
实施例3制备叔丁氧羰基-丙氨酰-色氨酸苄酯(2a)
按照实施例1的方法，由1.04g叔丁氧羰基-丙氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.09g(90%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例4制备叔丁氧羰基-γ-甲氧基-天冬氨酰-色氨酸苄酯(2b)
按照实施例1的方法，由1.36g叔丁氧羰基-γ-甲氧基-天冬氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.28g(87%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例5制备叔丁氧羰基-δ-甲氧基谷氨酰-色氨酸苄酯(2c)
按照实施例1的方法，由1.44g叔丁氧羰基-δ-甲氧基谷氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.31g(86%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例6制备叔丁氧羰基-苯丙氨酰-色氨酸苄酯(2d)
按照实施例1的方法，由1.46g叔丁氧羰基-苯丙氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.38g(88%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例7制备叔丁氧羰基-甘氨酰-色氨酸苄酯(2e)
按照实施例1的方法，由0.96g叔丁氧羰基-甘氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.03g(90%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例8制备叔丁氧羰基-异亮氨酰-色氨酸苄酯(2f)
按照实施例1的方法，由1.27g叔丁氧羰基-异亮氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.23g(88%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例9制备二叔丁氧羰基-赖氨酰-色氨酸苄酯(2g)
按照实施例1的方法，由1.90g二叔丁氧羰基-赖氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.61g(84%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例10制备叔丁氧羰基-亮氨酰-色氨酸苄酯(2h)
按照实施例1的方法，由1.27g叔丁氧羰基-亮氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.15g(85%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例11制备叔丁氧羰基-蛋氨酰-色氨酸苄酯(2i)
按照实施例1的方法，由1.37g叔丁氧羰基-蛋氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.23g(85%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例12制备叔丁氧羰基-天冬酰胺酰-色氨酸苄酯(2j)
按照实施例1的方法，由1.28g叔丁氧羰基-天冬酰胺(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.24g(88%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例13制备叔丁氧羰基-丙氨酰-色氨酸苄酯(2k)
按照实施例1的方法，由1.18g叔丁氧羰基-脯氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.09g(85%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例14制备叔丁氧羰基-谷氨酰胺酰-色氨酸苄酯(2l)
按照实施例1的方法，由1.35g叔丁氧羰基-谷氨酰胺(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.32g(89%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例15制备叔丁氧羰基-硝基精氨酸酰-色氨酸苄酯(2m)
按照实施例1的方法，由1.75g叔丁氧羰基-硝基精氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.56g(86%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例16制备叔丁氧羰基-丝氨酰-色氨酸苄酯(2n)
按照实施例1的方法，由1.13g叔丁氧羰基-丝氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.04g(85%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例17制备叔丁氧羰基-苏氨酰-色氨酸苄酯(2o)
按照实施例1的方法，由1.20g叔丁氧羰基-苏氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.13g(86%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例18制备叔丁氧羰基-缬氨酰-色氨酸苄酯(2p)
按照实施例1的方法，由1.19g叔丁氧羰基-缬氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.22g(90%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例19制备叔丁氧羰基-色氨酰-色氨酸苄酯(2q)
按照实施例1的方法，由1.67g叔丁氧羰基-色氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.49g(86%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例20制备叔丁氧羰基-酪氨酰-色氨酸苄酯(2r)
按照实施例1的方法，由1.55g叔丁氧羰基-酪氨酸(5.50mmol)和1.47g色氨酸苄酯(5.00mmol)制得2.37g(85%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例21制备叔丁氧羰基-丙氨酰-色氨酸(3a)
将2.09g化合物2a(4.50mmol)溶解于15mL甲醇中，冰浴下滴加2N氢氧化钠至pH值约13，溶液浑浊。薄层层析监测反应，约1小时反应完毕。冰浴下滴加1N盐酸水溶液至pH值约7，旋干至粘稠状，加少量水溶解，滴加1N盐酸水溶液至pH值约2，此时析出大量固体。用乙酸乙酯萃取水层三次，合并乙酸乙酯层后再用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，最后将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥30分钟。滤去干燥剂，减压除去溶剂后制得1.30g(77%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例22制备叔丁氧羰基-γ-甲氧基-天冬氨酰-色氨酸(3b)
将2.28g化合物2b(4.35mmol)溶解于20mL甲醇中，加入15%Pd/C，通入氢气。薄层层析监测反应，约24小时反应完毕。滤除钯碳，旋干滤液，得到1.79g(95%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例23叔丁氧羰基-δ-甲氧基谷氨酰-色氨酸苄酯(3c)
按照实施例22的方法，由2.31g化合物2c(4.30mmol)制得1.85g(96%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例24制备叔丁氧羰基-苯丙氨酰-色氨酸(3d)
按照实施例21的方法，由2.38g化合物2d(4.40mmol)制得1.57g(79%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例25制备叔丁氧羰基-甘氨酰-色氨酸(3e)
按照实施例21的方法，由2.03g化合物2e(4.50mmol)制得1.27g(78%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例26制备叔丁氧羰基-异亮氨酰-色氨酸(3f)
按照实施例21的方法，由2.23g化合物2f(4.40mmol)制得1.39g(76%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例27制备二叔丁氧羰基-赖氨酰-色氨酸(3g)
按照实施例21的方法，由2.61g化合物2g(4.20mmol)制得1.70g(76%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例28制备叔丁氧羰基-亮氨酰-色氨酸(3h)
按照实施例21的方法，由2.15g化合物2h(4.25mmol)制得1.35g(73%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例29制备叔丁氧羰基-蛋氨酰-色氨酸(3i)
按照实施例21的方法，由2.23g化合物2i(4.25mmol)制得1.35g(73%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例30制备叔丁氧羰基-天冬酰胺酰-色氨酸(3j)
按照实施例21的方法，由2.24g化合物2j(4.40mmol)制得1.31g(71%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例31制备叔丁氧羰基-脯氨酰-色氨酸(3k)
按照实施例21的方法，由2.09g化合物2k(4.25mmol)制得1.28g(75%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例32制备叔丁氧羰基-谷氨酰胺酰-色氨酸(3l)
按照实施例21的方法，由2.32g化合物2l(4.45mmol)制得1.40g(73%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例33制备叔丁氧羰基-硝基精氨酸酰-色氨酸(3m)
按照实施例21的方法，由2.56g化合物2m(4.30mmol)制得1.65g(76%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例34制备叔丁氧羰基-丝氨酰-色氨酸(3n)
按照实施例21的方法，由2.04g化合物2n(4.25mmol)制得1.26g(76%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例35制备叔丁氧羰基-苏氨酰-色氨酸(3o)
按照实施例21的方法，由2.13g化合物2o(4.30mmol)制得1.29g(74%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例36制备叔丁氧羰基-缬氨酰-色氨酸(3p)
按照实施例21的方法，由2.22g化合物2p(4.50mmol)制得1.40g(77%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例37制备叔丁氧羰基-色氨酰-色氨酸(3q)
按照实施例21的方法，由2.49g化合物2q(4.30mmol)制得1.60g(76%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例38制备叔丁氧羰基-酪氨酰-色氨酸(3r)
按照实施例1的方法，由2.37g化合物2r(4.25mmol)制得1.47g(74%)标题化合物，为黄色油状物。
实施例39制备叔丁氧羰基-丙氨酰-色氨酸-5-甲氧色胺(4a)
按照实施例1的方法，由1.30g化合物3a(3.47mmol)和0.72g5-甲氧色胺(3.81mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.25g(60%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):548.4[M+H]+;Mp:112–113℃;
Figure GDA0000372771580000071
(c=0.34CH3OH);IR(KBr,cm-1):3354，3268，3060，2982，2925，1683，1641，1543，1502，1453，807，750;1H-NMR(DMSO-d6，300MHz):δ/ppm=10.84(s，1H)，10.65(s，1H)，8.02(m，1H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)，7.57(d，J=7.8Hz，1H)，7.34(d，J=8.1，1H)，7.24(d，J=8.1，1H)，7.13(d，J=1.5，1H)，7.08-6.95(m，5H)，6.73(dd，J=2.1Hz，J=8.7Hz，1H)，4.50(dd，J=6.9Hz，J=13.5Hz，1H)，3.97(t，J=7.2，1H)，3.78(s，3H)，3.31-3.24(m，2H)，3.12(dd，J=5.7Hz，J=14.7Hz，1H)，3.03(dd，J=7.5Hz，J=14.7Hz，1H)，2.69(t，J=7.5Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.14(d，J=6.9，3H).
实施例40制备叔丁氧羰基-γ-甲氧基-天冬氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4b)
按照实施例1的方法，由1.79g化合物3b(4.13mmol)和0.86g5-甲氧色胺(4.55mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.68g(59%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):606[M+H]+;Mp:115–116℃;
Figure GDA0000372771580000072
(c=0.16CH3OH);IR(KBr,cm-1):3309,3321,3064,2986,2933,2868,2851,1748,1695,1637,1543,1433,852,750;1H-NMR(DMSO-d6，300MHz):δ/ppm=10.80(s，1H)，10.62(s，1H)，8.18(d，J=8.1Hz，1H)，8.00(t，J=5.1Hz，1H)，7.57(d，J=7.8Hz，1H)，7.33(d，J=8.1，1H)，7.22(d，J=8.7，1H)，7.12(s，1H)，7.08-6.95(m，5H)，6.72(dd，J=2.4Hz，J=8.7Hz，1H)，4.48(dd，J=7.5Hz，J=13.8Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.77(s，3H)，3.56(s，3H)，3.30-3.27(m，2H)，3.10(dd，J=5.7Hz，J=14.4Hz，1H)，2.92(dd，J=7.8Hz，J=14.4Hz，1H)，2.70-2.58(m，3H)，2.48-2.43(m，1H)，1.36(s，9H).
实施例41制备叔丁氧羰基-δ-甲氧基-谷氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4c)
按照实施例1的方法，由1.85g化合物3c(4.13mmol)和0.86g5-甲氧色胺(4.54mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.71g(61%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):620[M+H]+，642[M+Na]+;Mp:128–129℃;
Figure GDA0000372771580000081
(c=0.18CH3OH);IR(KBr，cm-1):3354，3272，3231，2974，2921，2872，1732，1691，1658，1535，1498，1457，807，738;1H-NMR(DMSO-d6，300MHz):δ/ppm=10.82(d，J=1.2Hz，1H)，10.63(d，J=1.5Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.86(d，J=8.1Hz，1H)，7.57(d，J=8.1Hz，1H)，7.33(d，J=8.1，1H)，7.24(d，J=8.7，1H)，7.14(s，1H)，7.08-6.95(m，5H)，6.73(dd，J=2.4Hz，J=8.7Hz，1H)，4.52(dd，J=7.2Hz，J=13.5Hz，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.78(s，3H)，3.58(s，3H)，3.39(t，J=5.1Hz，1H)，3.36-3.18(m，2H)，3.10(dd，J=6.0Hz，J=14.7Hz，1H)，3.01(dd，J=6.0Hz，J=13.8Hz，1H)，2.69(t，J=7.5Hz，2H)，2.27(t，J=7.5Hz，2H)，1.92-1.67(m，2H)，1.38-1.26(m，9H).
实施例42制备叔丁氧羰基-苯丙氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4d)
按照实施例1的方法，由1.57g化合物3d(3.48mmol)和0.73g5-甲氧色胺(3.82mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.52g(64%)标题化合物，无色固体。ESI-MS(m/e):624[M+H]+;Mp:105–106℃;
Figure GDA0000372771580000082
(c=0.21CH3OH);IR(KBr，cm-1):3342，2978，2937，1691，1649，1514，1461，746，697;1H-NMR(DMSO-d6，300MHz):δ/ppm=10.84(s，1H)，10.64(s，1H)，8.06(m，1H)，7.95(d，J=7.8Hz，1H)，7.60(d，J=7.8Hz，1H)，7.35(d，J=8.1，1H)，7.25-6.95(m，12H)，6.73(dd，J=2.4Hz，J=8.7Hz，1H)，4.55(dd，J=6.6Hz，J=13.2Hz，1H)，4.18-4.14(m，1H)，3.77(s，3H)，3.56(s，3H)，3.32-3.30(m，2H)，3.12(dd，J=6.0Hz，J=14.4Hz，1H)，3.04(dd，J=7.5Hz，J=14.7Hz，1H)，2.93(dd，J=3.6Hz，J=13.5Hz，1H)，2.76-2.68(m，3H)，1.31-1.17(m，9H).
实施例43制备叔丁氧羰基-甘氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4e)
按照实施例1的方法，由1.27g化合物3e(3.51mmol)和0.73g5-甲氧色胺(3.86mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.26g(61%)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):534[M+H]+;Mp:116–117℃;
Figure GDA0000372771580000083
(c=0.20CH3OH);IR(KBr,cm-1):3399，3309，3051，2974，2933，1707，1683，1519，1457，799，742;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.83(s，1H)，10.65(s，1H)，8.08(t，J=5.1Hz，1H)，7.94(d，J=7.8Hz，1H)，7.58(d，J=7.8Hz，1H)，7.33(d，J=8.1，1H)，7.23(d，J=8.7，1H)，7.12-6.95(m，6H)，6.72(dd，J=2.1Hz,J=8.7Hz,1H),4.50(dd,J=7.5Hz,J=13.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.61(dd,J=6.0Hz,J=16.8Hz,1H),3.45(dd,J=6.0Hz,J=16.8Hz,1H),3.35-3.26(m,2H),3.11(dd,J=5.4Hz,J=14.7Hz,1H),2.97(dd,J=8.1Hz,J=14.7Hz,1H),2.73-2.68(m,2H),1.38-1.29(m,9H).
实施例44制备叔丁氧羰基-异亮氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4f)
按照实施例1的方法，由1.39g化合物3f(3.34mmol)和0.70g5-甲氧色胺(3.68mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.15g(53%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):590[M+H]+;Mp:128–129℃;
Figure GDA0000372771580000091
(c=0.12CH3OH);IR(KBr,cm-1):3366,3329,3064,2986,2937,1683,1637,1543,1502,1490,1461,799,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.82(s,1H),10.63(d,J=1.5Hz,1H),8.04(t,J=4.8Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.7,1H),7.14-6.95(m,5H),6.83(d,J=8.7,1H),6.72(dd,J=2.1Hz,J=8.7Hz,1H),4.57(dd,J=7.2Hz,J=13.8Hz,1H),3.80(m,1H),3.77(s,3H),3.29-3.25(m,2H),3.08(dd,J=6.0Hz,J=14.7Hz,1H),2.99(dd,J=7.8Hz,J=14.4Hz,1H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),1.64(m,1H),1.38(s,9H),1.02(m,1H),0.76(t,J=7.2Hz,2H),0.68(d,J=6.6Hz,3H).
实施例45制备二叔丁氧羰基-赖氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4g)
按照实施例1的方法，由1.70g化合物3g(3.19mmol)和0.67g5-甲氧色胺(3.51mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.43g(58%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):705[M+H]+;Mp:104–105℃;(c=0.14CH3OH);IR(KBr,cm-1):3309,3064,2990,2933,2868,1687,1523,1482,1453,795,742;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.81(s,1H),10.63(d,J=1.5Hz,1H),8.02(m,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=8.1,1H),7.23(d,J=8.7,1H),7.12(d,J=1.8,1H),7.08-6.95(m,5H),6.78-6.71(m,2H),4.52(dd,J=6.9Hz,J=13.5Hz,1H),3.85-3.83(m,1H),3.77(s,3H),3.38-3.22(m,2H),3.14-2.98(m,2H),2.88-2.86(m,2H),2.69(t,J=7.5Hz,2H),1.59-1.17(m,24H).
实施例46制备叔丁氧羰基-亮氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4h)
按照实施例1的方法，由1.35g化合物3h(3.23mmol)和0.68g5-甲氧色胺(3.55mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.19g(57%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):590[M+H]+;Mp:123–124℃;(c=0.13CH3OH);IR(KBr,cm-1):3444,3388,3068,2958,1687,1531,795,738;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.80(s,1H),10.61(s,1H),8.00(m,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=8.1,1H),7.23(d,J=8.7,1H),7.11(s,1H),7.08-6.94(m,5H),6.72(dd,J=2.1Hz,J=8.7Hz,1H),4.53-4.51(m,1H),3.93-3.91(m,1H),3.77(s,3H),3.32-3.26(m,2H),3.13-2.97(m,2H),2.68(t,J=7.5Hz,2H),1.53-1.51(m,1H),1.37(s,10H),0.83(dd,J=6.6,J=11.1,3H).
实施例47制备叔丁氧羰基-蛋氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4i)
按照实施例1的方法，由1.35g化合物3i(3.10mmol)和0.65g5-甲氧色胺(3.41mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.18g(57%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):608[M+H]+;Mp:113–114℃;
Figure GDA0000372771580000101
(c=0.17CH3OH);IR(KBr,cm-1):3419,3350,3297,3051,2982,2925,2868,1687,1645,1523,1506,1457,1212,799,754;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.83(s,1H),10.64(d,J=1.8Hz,1H),8.06(t,J=4.8Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=8.1,1H),7.24(d,J=8.1,1H),7.13-6.95(m,5H),6.73(dd,J=2.1Hz,J=8.7Hz,1H),4.53(dd,J=7.2Hz,J=13.5Hz,1H),4.00(dd,J=7.5Hz,J=13.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.37-3.29(m,2H),3.11(dd,J=5.7Hz,J=14.7Hz,1H),3.02(dd,J=7.5Hz,J=14.4Hz,1H),2.81-2,67(m,2H),2.39(t,J=7.8Hz,2H),1.92-1.63(m,2H),1.38-1.30(m,9H).
实施例48制备叔丁氧羰基-天冬酰胺酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4j)
按照实施例1的方法，由1.31g化合物3j(3.12mmol)和0.65g5-甲氧色胺(3.44mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.12g(52%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):590[M+Na]+;Mp:200–201℃;
Figure GDA0000372771580000102
(c=0.21CH3OH);IR(KBr,cm-1):3468,3338,3223,2978,2925,1679,1641,1523,1453,799,738;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.81(s,1H),10.62(s,1H),8.04(m,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.24(d,J=8.7,1H),7.14(s,1H),7.07-6.98(m,5H),6.73(m,1H),4.47(m,1H),4.25(m,1H),3.78(s,3H),3.30-3.28(m,2H),3.14(dd,J=6.0Hz,J=15.6Hz,1H),3.03(dd,J=7.2Hz,J=14.4Hz,1H),2,69(t,J=7.5Hz,2H),2.51-2.36(m,2H),1.38-1.28(m,9H).
实施例49制备叔丁氧羰基-脯氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4k)
按照实施例1的方法，由1.28g化合物3k(3.19mmol)和0.67g5-甲氧色胺(3.51mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.25g(62%)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):591[M+H]+;Mp:98–99℃;
Figure GDA0000372771580000103
(c=0.15CH3OH);IR(KBr,cm-1):3333,3072,2970,2925,2843,1674,1649,1510,1461,803,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.82(d,J=13.2Hz,1H),10.63(s,1H),8.05(m,1H),7.86-7.60(m,2H),7.34(d,J=7.5,1H),7.24(d,J=8.7,1H),7.14-6.96(m,5H),6.73(dd,J=1.5Hz,J=8.4Hz,1H),4.53(m,1H),4.09(m,1H),3.77(s,3H),3.44-3.25(m,4H),3.22-2.97(m,2H),2.74-2.72(m,2H),2.03-1.66(m,4H),1.38-1.22(m,9H).
实施例50制备叔丁氧羰基-谷氨酰胺酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4l)
按照实施例1的方法，由1.40g化合物3l(3.25mmol)和0.68g5-甲氧色胺(3.57mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.12g(52%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):605[M+H]+;Mp:121–122℃;
Figure GDA0000372771580000111
(c=0.22CH3OH);IR(KBr,cm-1):3350,3288,3064,2966,2925,2819,1687,1662,1604,1527,856,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.83(s,1H),10.64(s,1H),8.04(m,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.23(d,J=8.7,1H),7.14(s,1H),7.09-6.95(m,5H),6.83(s,1H),6.72(dd,J=2.1Hz,J=8.7Hz,1H),4.52(dd,J=6.6Hz,J=13.2Hz,1H),3.90(m,1H),3.77(s,3H),3.33-3.28(m,2H),3.11(dd,J=5.7Hz,J=14.7Hz,1H),3.02(dd,J=7.2Hz,J=14.7Hz,1H),2,68(t,J=7.5Hz,2H),2.11-2.09(m,2H),1.90-1.66(m,2H),1.38-1.26(m,9H).
实施例51制备叔丁氧羰基-硝基精氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4m)
按照实施例1的方法，由1.65g化合物3m(3.27mmol)和0.68g5-甲氧色胺(3.59mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.17g(48%)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):678[M+H]+;Mp:118–119℃;
Figure GDA0000372771580000112
(c=0.13CH3OH);IR(KBr,cm-1):3337,2978,2929,1702,1650,1543,1502,1449,1257,799,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.80(s,1H),10.63(s,1H),8.04(t,J=5.1Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=8.1,1H),7.22(d,J=8.1,1H),7.12(s,1H),7.07-6.93(m,5H),6.71(dd,J=2.4Hz,J=8.7Hz,1H),4.50(dd,J=6.6Hz,J=14.9Hz,1H),3.87(m,1H),3.76(s,3H),3.37-3.22(m,2H),3.08-2.96(m,4H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),1.56-1.26(m,13H).
实施例52制备叔丁氧羰基-丝氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4n)
按照实施例1的方法，由1.26g化合物3n(3.23mmol)和0.68g5-甲氧色胺(3.55mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.16g(58%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):564[M+H]+;Mp:108–109℃;
Figure GDA0000372771580000113
(c=0.21CH3OH);IR(KBr,cm-1)3342,3060,2986,2933,1695,1633,1535,1506,1449,1069,795,754;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.82(s,1H),10.63(d,J=1.5Hz,1H),8.02(m,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),7.23(d,J=8.7,1H),7.16-6.95(m,5H),6.77(d,J=7.8,1H),6.73(dd,J=2.4Hz,J=8.7Hz,1H),4.51(dd,J=7.2Hz,J=12.6Hz,1H),4.01(dd,J=6.0Hz,J=12.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.60-3.48(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.11(dd,J=5.1Hz,J=14.7Hz,1H),3.01(dd,J=7.8Hz,J=14.4Hz,1H),2.69(t,J=7.8Hz,2H),1.38(s,9H).
实施例53制备叔丁氧羰基-苏氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4o)
按照实施例1的方法，由1.29g化合物3o(3.18mmol)和0.67g5-甲氧色胺(3.50mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.07g(53%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):578[M+H]+;Mp:126–127℃;
Figure GDA0000372771580000121
(c=0.27CH3OH);IR(KBr,cm-1):3444,3317,3060,2974,2925,1683,1637,1543,1502,795,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.83(d,J=1.5Hz,1H),10.64(d,J=1.8Hz,1H),8.05(t,J=4.8Hz,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=8.1,1H),7.24(d,J=8.1,1H),7.15(d,J=1.8,1H),7.08-6.95(m,4H),6.73(dd,J=2.4Hz,J=8.7Hz,1H),6.48(d,J=7.5,1H),4.55(dd,J=6.9Hz,J=13.2Hz,1H),3.95-3.91(m,2H),3.78(s,3H),3.36-3.23(m,2H),3.20-3.12(m,1H),3.02(dd,J=7.5Hz,J=14.4Hz,1H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),1.39-1.32(m,9H),1.00(d,J=5.7,3H).
实施例54制备叔丁氧羰基-缬氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4p)
按照实施例1的方法，由1.40g化合物3p(3.47mmol)和0.72g5-甲氧色胺(3.81mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.31g(60%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):576[M+H]+;Mp:148–149℃;
Figure GDA0000372771580000122
(c=0.20CH3OH);IR(KBr,cm-1):3432,3354,3280,2974,2913,2876,1691,1645,1523,1502,1449,807,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.80(s,1H),10.61(d,J=1.5Hz,1H),8.02(m,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.7,1H),7.14(s,1H),7.08-6.95(m,4H),6.77-6.71(m,2H),4.58(m,1H),3.77-3.70(m,4H),3.29(m,2H),3.09(dd,J=6.0Hz,J=14.4Hz,1H),2.99(dd,J=7.8Hz,J=14.1Hz,1H),2.68(t,J=7.5Hz,2H),1.90(m,1H),1.39(s,9H),0.78-0.74(m,6H).
实施例55制备叔丁氧羰基-色氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4q)
按照实施例1的方法，由1.60g化合物3q(3.27mmol)和0.68g5-甲氧色胺(3.59mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.29g(54%)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):663[M+H]+;Mp:115–116℃;
Figure GDA0000372771580000123
(c=0.11CH3OH);IR(KBr,cm-1):3403,3321,3064,2978,2933,1698,1646,1510,1457,799,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.84(s,1H),10.83(s,1H),10.65(s,1H),8.01(m,1H),7.86(d,J=8.1Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=8.7,1H),7.13-6.95(m,8H),6.86(d,J=7.5,1H),6.72(dd,J=1.8Hz,J=8.7Hz,1H),4.53(dd,J=6.3Hz,J=13.5Hz,1H),4.18(m,1H),3.76(s,3H),3.37-3.26(m,2H),3.01-2.76(m,4H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),1.28-1.08(m,9H).
实施例56制备叔丁氧羰基-酪氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(4r)
按照实施例1的方法，由1.47g化合物3r(3.15mmol)和0.66g5-甲氧色胺(3.46mmol)制得褐色油状物经过柱层析分离得1.22g(55%)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):640[M+H]+;Mp:113–114℃;
Figure GDA0000372771580000131
(c=0.12CH3OH);IR(KBr,cm-1):3358,2982,2925,1654,1523,1482,1449,824,754;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.85(s,1H),10.65(d,J=1.5Hz,1H),8.04(t,J=4.8Hz,1H),7.92(d,J=7.8Hz,1H),7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.24(d,J=8.7,1H),7.18-6.96(m,6H),6.89(d,J=8.4,1H),6.73(dd,J=2.4Hz,J=8.7Hz,1H),6.65-6.57(m,2H),4.54(dd,J=6.9Hz,J=13.5Hz,1H),4.07(m,1H),3.77(s,3H),3.31-3.20(m,2H),3.12(dd,J=5.7Hz,J=14.4Hz,1H),3.03(dd,J=7.5Hz,J=14.4Hz,1H),2.81(dd,J=5.2Hz,J=14.1Hz,1H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),2.60(dd,J=3.3Hz,J=13.5Hz,1H),1.32(s,9H).
实施例57制备丙氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5a)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4a(1.10mmol)制得0.52g(98%)标题化合物,为黄色粉末。ESI-MS(m/e):448[M+H]+;Mp:179–180℃;
Figure GDA0000372771580000132
(c=0.15CH3OH);IR(KBr,cm-1):3394,3268,3055,2933,1653,1539,1490,1457,807,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.94(s,1H),10.71(s,1H),8.72(d,J=8.1,1H),8.36-8.22(m,2H),7.64(d,J=7.8,1H),7.36-6.89(m,7H),6.72(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.57(m,1H),3.85-3.72(m,4H),3.32-3.24(m,2H),3.13(dd,J=5.7,J=14.7,1H),3.04-2.92(m,3H),2.78-2.72(m,3H).
实施例58制备天冬氨酸酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5b)
按照实施例21的方法，由1.00g化合物4b(1.65mmol)制得淡黄色油状物。向其中加入乙酸乙酯5mL，冰浴下加入4N无水氯化氢-乙酸乙酯液8mL，溶液澄清。薄层层析监测反应，约1小时反应完毕，此时已有大量固体析出。冰浴下加入40mL无水***，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷及以无水***洗涤滤饼。抽干，收集滤饼，制得0.68g(78%)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):492[M+H]+;Mp:175–176℃;
Figure GDA0000372771580000133
(c=0.17CH3OH);IR(KBr,cm-1):3407,3268,3056,2919,2933,1744,1646,1559,1449,812,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.92(s,1H),10.73(s,1H),8.59(d,J=7.8,1H),8.50-8.40(m,2H),7.60(d,J=7.8,1H),7.36-6.88(m,7H),6.72(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.49(m,1H),4.16(m,1H),3.77(s,3H),3.29-3.22(m,2H),3.14(dd,J=5.7,J=14.7,1H),3.03(dd,J=8.4,J=14.1,1H),2.72(t,J=7.5,2H),1.37(d,J=7.2,3H).
实施例59制备谷氨酸酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5c)
按照实施例21的方法，由1.00g化合物4c(1.62mmol)制得淡黄色油状物。向其中加入乙酸乙酯5mL，搅拌，冰浴下加入4N无水氯化氢-乙酸乙酯液8mL，溶液澄清。薄层层析监测反应，约1小时反应完毕，此时已有大量固体析出。冰浴下加入40mL无水***，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷及以无水***洗涤滤饼。抽干，收集滤饼，制得0.70g(80%)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):506[M+H]+;Mp:173–174℃;
Figure GDA0000372771580000141
(c=0.14CH3OH);IR(KBr,cm-1):3280,2938,1654,1541,1486,1457,799,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.96(s,1H),10.73(s,1H),8.79(d,J=7.5,1H),8.44-8.30(m,2H),7.65(d,J=7.8,1H),7.35(d,J=8.1,1H),7.25-6.96(m,6H),6.72(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.54(m,1H),3.84(m,1H),3.77(s,3H),3.33-3.23(m,2H),3.12(dd,J=5.7,J=14.7,1H),3.01(dd,J=8.7,J=14.7,1H),2.72(t,J=7.5,2H),2.42(t,J=8.1,2H),2.11-1.92(m,2H).
实施例60制备苯丙氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5d)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4d(0.96mmol)制得0.52g(97%)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):524[M+H]+;Mp:176–177℃;
Figure GDA0000372771580000142
(c=0.27CH3OH);IR(KBr,cm-1):3399,3256,3060,2933,2843,1687,1650,1556,1454,747,697;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.99(s,1H),10.76(s,1H),8.99(d,J=7.2,1H),8.43-8.28(m,2H),7.66(d,J=7.2,1H),7.386.99(m,12H),6.72(m,1H),4.56(m,1H),4.05(m,1H),3.77(s,3H),3.44-3.33(m,2H),3.23-2.95(m,4H),2.74(t,J=7.2,2H),2.42(t,J=8.1,2H),2.11-1.92(m,2H).
实施例61制备甘氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5e)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4e(1.13mmol)制得0.52g(98%)标题化合物,为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):434[M+H]+;Mp:179–180℃;
Figure GDA0000372771580000143
(c=0.21CH3OH);IR(KBr,cm-1):3239,3060,2945,2876,1687,1653,1547,1461,803,742;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.98(s,1H),10.74(s,1H),8.79(m,1H),8.26-8.20(m,2H),7.64(d,J=7.8,1H),7.38-6.90(m,7H),6.72(dd,J=2.4,J=9.0,1H),4.57(m,1H),3.77-3.63(m,5H),3.48-3.26(m,2H),3.18-2,93(m,2H),2.71(t,J=7.5,2H).
实施例62制备异亮氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5f)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4f(1.02mmol)制得0.52g(97%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):490[M+H]+;Mp:168–170℃;
Figure GDA0000372771580000144
(c=0.28CH3OH);IR(KBr,cm-1):3395,3276,3043,2962,2917,2876,1662,1539,1453,799,758;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.96(s,1H),10.72(s,1H),8.74(d,J=7.8,1H),8.37-8.27(m,2H),7.62(d,J=7.5,1H),7.36-6.88(m,7H),6.72(dd,J=2.4,J=8.7,1H),4.58(m,1H),3.82(m,1H),3.77(s,3H),3.31-3.26(m,2H),3.14(dd,J=6.6,J=14.7,1H),3.03(dd,J=7.8,J=14.7,1H),2.68(t,J=7.8,2H),1.89(m,1H),1.51(m,1H),1.11(m,1H),0.89(d,J=6.9,3H),0.84(t,J=7.2,3H).
实施例63制备赖氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5g)
按照实施例2的方法，由化合物4g(0.60g,0.85mmol)制得0.47g(96%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):505[M+H]+;Mp:188–189℃;
Figure GDA0000372771580000151
(c=0.21CH3OH);IR(KBr,cm-1):3239,3043,2917,2933,1650,1540,1507,1458,804,743;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.98(s,1H),10.74(s,1H),8.84(d,J=7.8,1H),8.47-8.19(m,4H),7.64(d,J=7.8,1H),7.38(d,J=8.7,1H),7.25-6.94(m,6H),6.72(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.53(m,1H),3.85-3.77(m,4H),3.45-3.23(m,2H),3.14(dd,J=5.7,J=15.0,1H),3.05(dd,J=8.4,J=14.4,1H),2.72(t,J=7.2,2H),1.78-1.35(m,6H).
实施例64制备亮氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5h)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4h(1.02mmol)制得0.51g(96%)标题化合物,为黄色粉末。ESI-MS(m/e):490[M+H]+;Mp:180–181℃;
Figure GDA0000372771580000152
(c=0.13CH3OH);IR(KBr,cm-1):3390,3272,3047,2949,2880,1653,1543,1494,799,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.98(s,1H),10.71(s,1H),8.88(d,J=8.1,1H),8.40-8.25(m,2H),7.62(d,J=7.5,1H),7.36-6.84(m,7H),6.72(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.55(m,1H),4.03(m,1H),3.77(s,3H),3.46-3.32(m,2H),3.23-2.94(m,2H),2.70(t,J=7.5,2H),1.64-1.56(m,4H),0.89-0.79(m,6H).
实施例65制备蛋氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5i)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4i(0.99mmol)制得(97%)标题化合物0.52g,为无色粉末。ESI-MS(m/e):508[M+H]+;Mp:161–162℃;
Figure GDA0000372771580000153
(c=0.15CH3OH);IR(KBr,cm-1):3399,3276,3051,2929,1686,1653,1555,1506,1449,1216,799,754;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.97(s,1H),10.74(s,1H),8.83(d,J=7.5,1H),8.53-8.33(m,2H),7.65(d,J=7.5,1H),7.37-6.89(m,7H),6.72(dd,J=2.4,J=8.7,1H),4.56(m,1H),3.88(m,1H),3.77(s,3H),3.46-3.32(m,2H),3.17-2.98(m,2H),2.73(t,J=7.5,2H),2.59-2.50(m,2H),2.04-1.90(m,5H).
实施例66制备天冬酰胺酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5j)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4j(1.02mmol)制得(98%)标题化合物0.52g,为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):491[M+H]+;Mp:187–188℃;(c=0.19CH3OH);IR(KBr,cm-1):3399,3297,3047,2925,1666,1547,1486,1453,807,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=11.02(s,1H),10.81(s,1H),8.80(d,J=7.5,1H),8.39-8.29(m,2H),7.63(d,J=7.5,1H),7.36-6.90(m,7H),6.71(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.06-3.99(m,2H),3.77(s,3H),3.36-3.26(m,2H),3.17(dd,J=5.1,J=14.7,1H),3.01(dd,J=8.7,J=14.7,1H),2.80-2.70(m,4H).
实施例67制备脯氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5k)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4k(1.05mmol)制得0.51g(95%)标题化合物,为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):474[M+H]+;Mp:164–165℃;
Figure GDA0000372771580000162
(c=0.16CH3OH);IR(KBr,cm-1):3333,3280,3043,2937,2851,1682,1650,1568,1461,799,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.94(s,1H),10.72(s,1H),8.86(d,J=8.1,1H),8.54-8.53(m,2H),7.65(d,J=7.5,1H),7.36-6.92(m,7H),6.72(m,1H),4.55(m,1H),4.18(m,1H),3.77(s,3H),3.42-3.27(m,2H),3.17-2.98(m,4H),2.73(t,J=7.5,2H),2.30(m,1H),1.812-1.76(m,4H).
实施例68制备谷氨酰胺酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5l)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4l(0.99mmol)制得0.52g(97%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):505[M+H]+;Mp:174–175℃;
Figure GDA0000372771580000163
(c=0.22CH3OH);IR(KBr,cm-1):3239,3051,2933,2876,1686,1654,1564,1461,812,754;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.96(s,1H),10.72(s,1H),8.83(d,J=7.8,1H),8.44-8.32(m,2H),7.66(d,J=7.8,1H),7.35(d,J=7.8,1H),7.25-6.90(m,6H),6.71(dd,J=2.4,J=8.7,1H),4.55(m,1H),3.84(m,1H),3.77(s,3H),3.36-3.23(m,2H),3.12(dd,J=5.7,J=14.7,1H),3.00(dd,J=8.7,J=14.7,1H),2.72(t,J=7.8,2H),2.35-2.24(m,2H),2.02-1.92(m,2H).
实施例69制备精氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5m)
按照实施例22的方法，由0.80g化合物4m(1.18mmol)制得黄色油状物。向其中加入乙酸乙酯3mL，冰浴下加入4N无水氯化氢-乙酸乙酯液8mL，溶液澄清。薄层层析监测反应，约1小时反应完毕，此时已有大量固体析出。冰浴下加入40mL无水***，搅拌30分钟，过滤，用二氯甲烷及以无水***洗涤滤饼。抽干，收集滤饼，制得0.64g(90%)标题化合物，为砖红色粉末。ESI-MS(m/e):533[M+H]+;Mp:185–186℃;(c=0.12CH3OH);IR(KBr,cm-1):3276,2978,2859,1655,1534,1486,1457,790,747;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.96(s,1H),10.72(s,1H),8.81(d,J=7.8,1H),8.42-8.19(m,2H),7.63(d,J=7.8,1H),7.36-6.95(m,7H),6.71(dd,J=1.8,J=8.7,1H),4.51(m,1H),4.04-3.79(m,5H),3.77(s,3H),3.29-3.24(m,2H),3.16-2.98(m,4H),2.70(m,2H),1.78-1.55(m,4H).
实施例70制备丝氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5n)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4n(1.07mmol)制得0.52g(98%)标题化合，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):464[M+H]+;Mp:181–182℃;
Figure GDA0000372771580000171
(c=0.20CH3OH);IR(KBr,cm-1):3407,3268,3056,2945,1650,1551,1490,1453,1069,795,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.92(s,1H),10.70(s,1H),8.75(d,J=7.8,1H),8.30-8.20(m,2H),7.62(d,J=7.5,1H),7.36-6.91(m,7H),6.72(dd,J=2.4,J=8.7,1H),4.56(m,1H),3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.55-3.48(m,2H),3.29-3.22(m,2H),3.14(dd,J=7.8,J=14.4,1H),3.01(dd,J=8.4,J=14.4,1H),2.71(t,J=7.5,2H),1.37(d,J=7.2,3H).
实施例71制备苏氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5o)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4o(1.04mmol)制得标题化合物0.52g(98%)，为无色粉末。ESI-MS(m/e):478[M+H]+;Mp:180–181℃;
Figure GDA0000372771580000172
(c=0.14CH3OH);IR(KBr,cm-1):3317,3047,2966,2937,1686,1654,1555,1498,1453,1110,807,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.92(s,1H),10.70(s,1H),8.79(d,J=7.5,1H),8.28-8.24(m,2H),7.61(d,J=8.1,1H),7.36-6.88(m,7H),6.72(dd,J=2.4,J=8.7,1H),4.56(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.77(s,3H),3.27-3.19(m,2H),3.15(dd,J=5.7,J=14.4,1H),3.02(dd,J=8.1,J=14.7,1H),2.70(t,J=7.5,2H),1.16(d,J=6.3,3H).
实施例72制备缬氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5p)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4p(1.04mmol)制得0.51g(96%)标题化合物,为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):476[M+H]+;Mp:183–184℃;
Figure GDA0000372771580000173
(c=0.14CH3OH);IR(KBr,cm-1):3035,2929,1687,1646,1625,1548,1461,750;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.96(s,1H),10.71(s,1H),8.74(d,J=7.5,1H),8.34-8.27(m,2H),7.63(d,J=7.5,1H),7.36-6.90(m,7H),6.71(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.58(m,1H),3.77(s,3H),3.67(m,1H),3.39-3.27(m,2H),3.13(dd,J=6.3,J=14.7,1H),3.02(dd,J=7.8,J=14.4,1H),2.69(t,J=7.5,2H),2.14(m,1H),0.93-0.91(m,6H).
实施例73制备色氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5q)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4q(0.91mmol)制得0.52g(96%)标题化合物,为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):563[M+H]+;Mp:174–175℃;(c=0.24CH3OH);IR(KBr,cm-1):3403,3272,3047,2937,2835,1653,1539,1457,807,742;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=11.09(s,1H),10.97(s,1H),10.74(s,1H),9.01(d,J=7.5,1H),8.26-8.21(m,2H),7.76(d,J=7.8,1H),7.64(d,J=7.5,1H),7.34-6.96(m,11H),6.72(dd,J=2.4,J=9.0,1H),4.59(m,1H),4.04(m,1H),3.76(s,3H),3.35-2.96(m,6H),2.71(t,J=7.5,2H).
实施例74制备酪氨酰-色氨酰-5-甲氧色胺(5r)
按照实施例2的方法，由0.60g化合物4r(0.94mmol)制得0.52g(97%)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):540[M+H]+;Mp:179–180℃;(c=0.25CH3OH);IR(KBr,cm-1):3359,3252,3051,2929,2831,1650,1621,1514,1449,1216,828,807,746;1H-NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm=10.95(s,1H),10.73(s,1H),8.90(d,J=8.1,1H),8.26-8.20(m,2H),7.65(d,J=7.5,1H),7.37-6.67(m,13H),6.72(dd,J=2.1,J=8.7,1H),4.55(m,1H),3.97(m,1H),3.77(s,3H),3.35-3.30(m,2H),3.18-2.88(m,4H),2.73(t,J=7.5,2H).
实验例1本发明化合物5a-r的镇痛活性实验
1）受试化合物：本发明的化合物5a-r；
阳性对照品：阿司匹林，褪黑素；
空白组：生理盐水；
2）实验动物：ICR小鼠，雄性，体重20±2g；每12只小鼠一组，空白一组，阳性对照各一组，受试化合物各一组；
3）剂量设置:阿司匹林165μmol/kg,褪黑素130μmol/kg，5a-r0.1μmol/kg，1b1μmol/kg，均单次灌胃。
药物配制:生理盐水(NS)溶解。
4）给药方案:0.2mL溶液/鼠。
5）动物模型
ICR雄性小鼠使用前静息1天，操作间保持室内温度22℃，每组小鼠12只。基础痛阈的测定是在开始时，先测三次，每次间隔5分钟，取其平均值为基础痛阈。每次试验设生理盐水组为平行对照。
6）痛阈提高率的测定
灌胃后每30min测定一次痛阈值，共测定6组180min。痛阈改变以下列公式表示：痛阈提高率(%)=[(给药后痛阈–基础痛阈)/基础痛阈]×100%
7)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析,以
Figure GDA0000372771580000182
表示。
8)实验结果
受试化合物热辐射甩尾实验痛阈提高率结果如表1所示。在0.1μmol/kg剂量下受试化合物经灌胃给药后对疼痛有显著的抑制作用。
表15a-r治疗小鼠的阈提高值
Figure GDA0000372771580000191
Aspirin=阿司匹林,剂量为165μmol/kg;MEL=褪黑素,剂量为130μmol/kg;5a-r剂量为0.1μmol/kg;1b剂量为1μmol/kg;NS=生理盐水,n＝12;a)与生理盐水、褪黑素及阿司匹林比p<0.01;b)与生理盐水及褪黑素比p<0.01，与阿司匹林比p<0.05;c)与生理盐水及褪黑素比p<0.01;d)与生理盐水及阿司匹林比p<0.01,与褪黑素比p<0.05;e)与生理盐水比p<0.01，与褪黑素及阿司匹林比p<0.05;f)与生理盐水比p<0.01,与褪黑素比p<0.05;g)与生理盐水及阿司匹林比p<0.01;h)与生理盐水比p<0.01,与阿司匹林比p<0.05;i)与生理盐水比p<0.01;j)与生理盐水比p<0.05，与褪黑素比p<0.01;k)与生理盐水及褪黑素比p<0.05,与阿司匹林比p<0.01;l)与生理盐水比p<0.05,与阿司匹林比p<0.01.
实验结果表明，本发明化合物具有确切的镇痛活性，可作为镇痛剂应用。
实验例2本发明化合物5q的镇痛活性剂量和效应的关系
方法同实验例1，受试化合物为5q，分别按1μmol/kg,0.1μmol/kg和0.01μmol/kg剂量，均采用灌胃单次给药。实验结果见表2.
表2化合物5q不同剂量的镇痛活性
Figure GDA0000372771580000202
n=12;a)与0.1μmol/kg组及0.01μmol/kg组相比p<0.01;b)与0.1μmol/kg组比较p<0.05及0.01μmol/kg组相比p<0.01;c)与0.01μmol/kg组相比较p<0.01;d)与生理盐水组相比较p<0.01.
实验结果表明，本发明化合物5q的镇痛活性呈现剂量依赖关系。

Claims (6)

1.具有镇痛活性的通式5a-r化合物：
Figure FDA0000372771570000011
其中，5a AA=L-Ala，5b AA=L-Asp，5c AA=L-Glu，5d AA=L-Phe，5eAA=Gly，5f AA=L-Ile，5g AA=L-Lys，5h AA=L-Leu，5i AA=L-Met，5j AA=L-Asn，5k AA=L-Pro，5l AA=L-Gln，5m AA=L-Arg，5n AA=L-Ser，5o AA=L-Thr，5p AA=L-Val，5q AA=L-Trp，5r AA=L-Tyr。
2.一种制备权利要求1所述通式5a-r化合物的方法，该方法包括：
(1)将叔丁氧羰基-氨基酸与色氨酸苄酯缩合制备叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸苄酯；
(2)将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸苄酯用氢氧化钠水溶液皂化制备叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸；
(3)将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酸与5-甲氧色胺缩合制备叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺；
(4)在氯化氢-乙酸乙酯中将叔丁氧羰基-氨基酰-色氨酰-5-甲氧色胺脱除叔丁氧羰基，生成通式5a-r化合物。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的叔丁氧羰基-氨基酸选自Boc-L-Ala、Boc-L-Asp(OMe)、Boc-L-Glu(OMe)、Boc-L-Phe、Boc-Gly、Boc-L-Ile、Boc-L-Lys、Boc-L-Leu、Boc-L-Met、Boc-L-Asn、Boc-L-Pro、Boc-L-Gln、Boc-L-Arg(NO2)、Boc-L-Ser、Boc-L-Thr、Boc-L-Val、Boc-L-Trp、Boc-L-Tyr。
4.一种治疗疼痛的药物组合物，由治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
5.权利要求1所述的化合物在制备镇痛药物中的用途。
6.权利要求4所述的药物组合物在制备镇痛药物中的用途。
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