CN101362730B - 一种制备沙坦侧链化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备沙坦侧链化合物的方法，该方法包括以下步骤：将结构式II或/和结构III化合物溶于有机溶剂，在催化剂的作用下，在20-100℃温度下，进行氢气还原，所述有机溶剂选自C1-C4的醇，四氢呋喃，乙酸乙酯；所述催化剂选自钯碳，兰尼镍。

Description

一种制备沙坦侧链化合物的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及沙坦类降压药重要中间体沙坦侧链化合物的制备方法。
背景技术
结构式II化合物是制备沙坦类降压药重要中间体沙坦侧链化合物。通常，结构式II化合物都是通过结构式I化合物溴化得到的，常用的溴化试剂有溴，NBS，二溴海因等，代表专利有EP470794，EP0470795，US5310928，EP1777224，WO2006067215。
无论采取那种溴化试剂，都存在过度溴化的问题，产物中会存在一定量的二溴化合物(结构式III类化合物)。当我们通过结晶的方式，获得目标产物时，结晶母液中常含有少量原料(结构式I类化合物)，大量的一溴化物(结构式II类化合物)，一部分二溴化合物(结构式III类化合物)。
鉴于此类联苯化合物都是通过格氏试剂或苯硼酸与溴代芳烃偶联得到的(EP470794，EP0470795，US5310928，EP1777224，WO20060672150)反应条件苛刻，所使用的原料及催化剂昂贵。因此，对I类化合物的溴化结晶母液进行回收，不仅从经济角度，还是从环保的角度，都有积极的意义。
本发明人经过实验研究，找到了一条从结构式I类化合物的溴化结晶母液回收结构式I类化合物方法，该方法具有操作简单，产物易分离的特点，本方法可作为一种方法，用于从以上化合物的溴化母液中回收原料。
发明内容
本发明提供一种式I化合物的制备方法，该方法的反应式如下：
Figure G2008102229861D00021
或
Figure G2008102229861D00022
其中
Figure G2008102229861D00023
式I化合物也为制备沙坦类降压药重要中间体。
本发明的制备方法，包括将结构式II或结构III化合物(可以是单一溴化合物或一溴或二溴化合物的混合物)溶于有机溶剂，在催化剂的作用下进行氢气还原得到结构式I化合物。
其中所述有机溶剂选自C1-C4的醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，优选乙醇。
催化剂选自钯碳，兰尼镍，优选钯碳。
催化剂的量为反应物重量的1％-20％，其中优选5％，。
反应温度在20-100℃之间，其中优选25℃。
反应时间24-60小时，其中优选24小时。
本发明的式I化合物的制备方法，除用于制备沙坦类降压药侧链式I化合物外，还可用于从含有少量结构式I化合物，大量的结构式II化合物，一部分结构式III化合物的式I溴化反应结晶母液中回收制备结构式I化合物。
本发明在作为回收原料的应用时只要将含有少量结构式I化合物，大量的结构式II化合物，一部分结构式III化合物的溴化反应后的结晶母液蒸干后溶解于上述反应式中所述的有机溶剂中，在催化剂的作用下进行氢气还原即可得到含有结构式I化合物的产物，将该产物进行纯化即可得结构式I化合物，作为制备沙坦类降压药重要中间体使用。
本发明的制备方法安全，经济，环保，操作简单，产物易分离，用在从以上化合物的溴化母液中回收原料是有价值的。
具体实施方式
以下实例只是为了说明本发明，不应将其视为对本专利的限制
实施例1：5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑的合成
在250ml三口瓶中，加入25.2g(010mol)5—[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑，70ml四氢呋喃，0.7g钯碳，搅拌30分钟，用氮气置换空气，然后通入氢气，室温下反应24小时，反应完毕，处理得到5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑，收率84％。
1HNMR(CDCl3)：2.25(s，3H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.50-7.70(m，4H)
实施例2：5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑的合成
其它条件不变，溶剂由乙醇换为乙酸乙酯，收率70％
实施例3：5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑的合成
在250ml三口瓶中，加入49.5g(010mol)5—[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑，210ml四氢呋喃，0.7g钯碳，搅拌30分钟，用氮气置换空气，然后通入氢气，室温下反应24小时，反应完毕，处理得到5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑，收率70％。
1HNMR(CDCl3)：2.25(s，3H)，6.90-7.00(m，10H)，7.20-7.45(m，12H)，7.85-7.90(m，1H)
实施例4：5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑的合成
在250ml三口瓶中，加入25.2g5—[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑(HPLC含量80％)和5—[2-(4’-二溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基咪唑(HPLC含量20％)混合物，70ml甲醇，1g钯碳，搅拌30分钟，用氮气置换空气，然后通入氢气，室温下反应30小时，反应完毕，处理得到5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑，收率50％。
实施例5：实施5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑的合成(溴化母液回收)
在250ml三口瓶中，加入25.2g5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑溴化回收母液蒸干残余物(包含5—[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑(HPLC含量75％)，5—[2-(4’-二溴甲基联苯)]-2-三苯基甲基咪唑(HPLC含量20％)，5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基咪唑(HPLC含量4％))溶解在70ml甲醇中，加入1g钯碳，搅拌30分钟，用氮气置换空气，然后通入氢气，室温下反应30小时，反应完毕，处理得到5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑，收率48％。
实施例6：实施5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑的合成(溴化母液回收)
在250ml三口瓶中，加入30g5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑溴化结晶母液蒸干残余物(包含5—[2-(4’-溴甲基联苯)]-2-H-咪唑(HPLC含量60％)，5—[2-(4’-二溴甲基联苯)]-2-H-咪唑(HPLC含量20％)，5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-H-咪唑(HPLC含量4％))溶解在70ml乙醇中，加入0.8g钯碳，搅拌30分钟，用氮气置换空气，然后通入氢气，室温下反应30小时，反应完毕，处理得到5—[2-(4’-甲基联苯)]-2-三苯基甲基-咪唑，收率34％。

Claims (1)

1.一种从结晶母液中回收制备结构式I化合物的方法，其特征在于，步骤如下：将含有结构式I化合物，结构式II化合物，结构式III化合物的反应后的结晶母液溶解于有机溶剂，在催化剂的作用下进行氢气还原，得到含有结构式I化合物的产物，将该产物进行纯化即得结构式I化合物，
Figure FSB00000547602000011
其中
Figure FSB00000547602000012
所述氢气还原是在25℃温度下进行，所述有机溶剂选自乙醇，所述催化剂选自钯碳，所述催化剂的量为反应物重量的1％-20％，反应时间为24小时。
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