CN102796081A - 作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，以及含有它们的药物组合物，它们在治疗由趋化因子介导的疾病和病症中的用途。

Description

作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物
本申请是中国发明专利申请(申请日：2005年8月23日；申请号：2005800372450(国际申请号：PCT/GB2005/003257)；发明名称：作为趋化因子受体调节剂的嘧啶磺酰胺衍生物)的分案申请。
技术领域
本发明涉及某些杂环化合物、用于制备它们的方法和中间体、含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术
趋化因子在多种疾病和失调的免疫和炎性反应中发挥中重要作用，这些疾病和失调包括哮喘和过敏性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的半光氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括显示出特征性结构基序的三类家族，C-X-C、C-C和C-X3-C家族。C-X-C和C-C家族具有系列相似性，并且它们的区别在于半光氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸***。C-X3-C家族与其它两个家族的区别在于半光氨酸残基NH-近端对之间的三个氨基酸***。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X3-C趋化因子(也称作fractalkine)既是中枢神经***(CNS)中的小神经胶质细胞的强效化学引诱物和活化剂，也是单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。
研究已经表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)和CX3CR1(对C-X3-C家族而言)。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
在我们的PCT专利申请WO2004/011443中，我们公开了用作趋化因子受体调节剂的氨基取代的嘧啶磺酰胺。
发明内容
本发明现在提供了式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯：
其中R1是选自C3-7碳环基(carbocyclyl)、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基团；其中上述基团任选被1、2或3个独立选自氟、氰基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基中的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；
X是-CH2-、键、氧、硫、亚砜或砜；
R2是C3-7碳环基，其任选被1、2或3个独立选自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；
或者R2是任选含有1、2或3个选自O、S、-NR8中的部分的3-8元环，所述环任选被1、2或3个独立选自C1-3烷基、氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；
或者R2是苯基或杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；
或者R2是选自C1-8烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的基团，其中所述基团被1、2或3个独立选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N，N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨甲酰基、羧基、苯氧羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9和-CONR5R6中的取代基取代；
R3是三氟甲基或基团-NR5R6；
或者R3是苯基、萘基、单环杂芳基或二环杂芳基，其中杂环可以是部分或完全饱和的，且一个或多个环碳原子可以形成羰基，其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、苯基、杂芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、三氟甲基或C1-6烷基[任选进一步被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19、苯基或单环杂芳基或二环杂芳基中的取代基取代，其中杂环可以是部分或完全饱和的；且其中苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR20、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、杂芳基、C1-6烷基(任选进一步被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代；
或者R3是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基团，其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或单环杂芳基或二环杂芳基中的取代基取代，其中杂环可以是部分或完全饱和的；且其中每个苯基或单环杂芳基或二环杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基、或三氟甲基中的取代基取代；
R4是氢或选自C1-6烷基和苯基中的基团，其中所述基团任选被1或2个独立选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13中的取代基取代；
R5和R6独立地是氢或选自C1-6烷基和苯基及单环杂芳基或二环杂芳基中的基团，其中杂环可以是部分或完全饱和的；其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16和NR15SO2R16中的取代基取代；
或者R5和R6一起和连接它们的氮原子形成任选含有选自氧、-SO(n)-(其中n=0、1或2)和氮原子中的其它杂原子的4-至7-元饱和杂环环系，其中所述环任选被1、2或3个独立选自苯基、杂芳基、-OR14、-COR20、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选进一步被1或2或3个独立选自卤素、-NR15R16和-OR17或氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、和NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代；
R10是氢或选自C1-6烷基或苯基中的基团，其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16中的取代基取代；且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17中的每个独立地是氢、C1-6烷基或苯基；
R18、R19和R20是氢或选自C1-6烷基或杂芳基(其中杂环可以是部分或完全饱和的)或苯基中的基团，其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、硝基、-CN、-OR4、-NR8R9、-CONR8R9、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-6烷基或杂芳基中的取代基取代。
某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应当理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何与旋光异构体及其混合物，包括外消旋物。
光学活性形式的合成可以通过本领域众所周知的有机化学的常规手段完成，例如通过由具光学活性的起始原料合成或者通过拆分外消旋形式。类似地，前面所提及的活性也可以利用下文所引用的常规实验室手段进行评价。
在本发明范围内，应该理解的是式(1)化合物或其盐、溶剂化物或体内可水解酯可能存在互变异构现象，本说明书中的结构式图仅仅代表一种可能的互变异构形式。应该理解本发明包括任意一种互变异构形式及其混合物，而并不仅仅限于利用该结构式图表征的任意一种互变异构形式。本说明书中的结构式图可以代表任意一种可能的互变异构形式，因此应该理解本说明书包括图示化合物的所有可能的互变异构形式，而并不仅仅是由本文图表所可能显示代表的那些形式。
还应该理解，某些式(1)化合物及其盐类可能存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合形式。应该理解本发明包括所有的这类溶剂化形式。
本发明涉及如上文所定义的式(1)化合物及其盐。用于药物组合物中的盐可以是可药用盐类，但是其它盐类在式(1)化合物及其可药用盐类的生产中也是有用的。本发明的可药用盐可以包括例如如上文所定义的式(1)化合物的酸式加成盐，这类化合物具有足够的碱性以形成酸式加成盐。这类酸式加成盐包括例如与提供可药用阴离子的无机或有机酸形成的盐，例如与卤化氢(尤其是盐酸或溴酸，其中盐酸是特别优选的)或硫酸或磷酸、或三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的盐。适宜的盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、醋酸盐、苯甲酸酯、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本发明的可药用盐还可以包括如上文所定义的式(1)化合物的碱式加成盐，这类化合物具有足够的酸性以形成碱式加成盐。这类盐可以与提供可药用阳离子的无机或有机碱形成。与无机或有机碱形成的盐包括例如碱金属盐例如锂盐、钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或有机胺盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。其它碱式加成盐包括铝、锌、N,N'-双苄基乙撑二胺(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、氨丁三醇或普鲁卡因。
本发明还涉及式(1)化合物的体内可水解酯。含有羧基或羟基的式(1)化合物的体内可水解酯例如在人或动物体内生成其母体酸或醇的可药用酯。鉴别这类酯可以通过向受试动物通过例如静脉内施用测试化合物，然后检测受试动物的体液情况。
对于羧酸而言，适宜的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基，2-苯并[C]呋喃酮基酯(phthalidyl esters)，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，它们可以形成在本发明化合物中的任意羧基上。
对于羟基而言，适宜的可药用酯包括无机酯例如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和α-酰氧基烷基醚以及相关的酯裂解在体内可水解得到其母体羟基的化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基而言，体内可水解酯形成基团包括C1-10烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-10烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，例如乙氧基羰基；二-(C1-4)烷基氨基甲酰基和N-(二-(C1-4)烷基氨基乙基)-N-(C1-4)烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)；二-(C1-4)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基实例包括氨基甲基、(C1-4)烷基氨基甲基和二-((C1-4)烷基)氨基甲基、以及由其环氮原子通过亚甲基连接基团连接于苯甲酰环的3-或4-位的吗啉代基或哌嗪子基。其它感兴趣的体内可水解酯包括例如RAC(O)O(C1-6)烷基-CO-，其中RA例如是苄氧基-(C1-4)烷基或苯基)。这类酯中苯基上的适宜取代基包括例如4-(C1-4)哌嗪子基-(C1-4)烷基、哌嗪子基-(C1-4)烷基和吗啉代基-(C1-4)烷基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，对于单独的烷基例如“丙基”仅仅是指其直链形式，而对于单独的支链烷基例如叔丁基仅仅是指其支链形式。例如“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基，“C1-6烷基”的实例包括“C1-3烷基”之外，还包括叔丁基、戊基、2,3-二甲基丙基、3-甲基丁基和己基。“C1-8烷基”的实例包括“C1-6烷基”之外，还包括庚基、2,3-二甲基戊基、1-丙基丁基和辛基。类似约定也同样适用于其它术语，例如“C2-6烯基”包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基和4-己烯基，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-甲基戊-2-炔基。
“C3-7碳环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的含有3-7个碳环原子的单环，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替代。“碳环基”的适宜实例包括环丙基、环戊基、环丁基、环己基、环己烯基、4-氧代环己-1-基和3-氧代环戊-5-烯-1-基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基。“C1-6烷基氨基”的实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、和2-甲基丙氨基。“二(C1-6烷基)氨基”的实例包括二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-丙基-N-3-甲基丁基氨基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基、N-丙基-N-苯基氨基和N-(2-甲基丁基)-N-苯基氨基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例有N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-(2-乙基丁基)氨基甲酰基。“N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基甲酰基”的实例包括N-甲基-N-苯基氨基甲酰基、N-丁基-N-苯基氨基甲酰基和N-(3-甲基戊基)-N-(苯基)氨基甲酰基。“N，N-二(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例包括N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基和N-丙基-N-(2-甲基丁基)氨基甲酰基。“C1-6烷硫基”的实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基和2-甲基丁基硫基。
“杂芳基”是指含有5-10个环原子的单环或双环芳基环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00001895324400071
唑基、异
Figure BDA00001895324400072
唑基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、异
Figure BDA00001895324400073
二唑基、
Figure BDA00001895324400074
二唑基、异噻二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶酮基、嘧啶酮基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthieno)、吲哚基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA00001895324400075
唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异
Figure BDA00001895324400076
唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、4H-色烯-4-酮基(4H-chromen-4-onyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和1,5-二氮杂萘基(naphthiridinyl)。优选的杂芳基选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure BDA00001895324400077
唑基、呋喃基、噻吩基、异
Figure BDA00001895324400078
唑基或吲唑基。完全饱和的杂环包括实例例如氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、异
Figure BDA00001895324400079
唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基-1-氧化物、硫吗啉基-1,1-二氧化物、
Figure BDA000018953244000710
嗪酮基、奎宁环基、高哌啶基和高哌嗪基、9-甲基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基及四氢吡啶基。
“任选含有1、2或3个选自O、S和NR8中的原子的3-8元环”的实例包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、苯并二唑基、吡咯烷基、四氢呋喃基、异唑烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基-1-氧化物、硫吗啉基-1,1-二氧化物、
Figure BDA000018953244000712
嗪酮基、奎宁环基(quinuclidinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)和高哌嗪基(homopiperazinyl)、四氢二
Figure BDA000018953244000713
烷基(tetrahydrodioxanyl)。“4-至7-元饱和杂环环系”的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、异
Figure BDA000018953244000714
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、高哌嗪基、硫吗啉基、硫吗啉基-1-氧化物、硫吗啉基-1,1-二氧化物、
Figure BDA00001895324400081
嗪酮基、奎宁环基和吗啉基。
当任选取代基为选自“1、2或3个”基团时，此时这样的定义应该理解成包括选自该特定基团之一的所有取代基或者选自2个或更多个这些特定基团的取代基。类似约定也同样适用于选自“1或2个”基团的取代基。
R1、R2、R3、和X的优选定义如下：
R1是C1-8烷基，其中所述基团被苯基取代，所述北极任选被1、2或3个独立选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基中的取代基取代；
X是-CH2-、键、氧、硫、亚砜或砜；
R2是C1-8烷基，其中所述基团任选被1、2或3个独立选自C1-6烷氧基、羟基和氟中的取代基取代；或者
R2是任选含有1、2或3个选自O、S、-NR8中的杂原子的5-6元环，且其中所述环任选被-OR4取代。
R3是C3-7碳环基、C1-8烷基、-NR5R6、苯基、单环杂芳基或二环杂芳基，其中杂环可以是部分或完全饱和的，且一个或多个环碳原子可以形成羰基，其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自氰基、杂芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、C1-6烷基[任选进一步被1、2或3个独立选自-OR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、苯基或单环杂芳基或二环杂芳基中的取代基取代，其中杂环可以是部分或完全饱和的；且其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自硝基、-OR20、-NR5R6、-NR8COR9、杂芳基、C1-6烷基(任选进一步被1、2或3个独立选自氰基、-OR20中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代。
R4-R17的优选定义如下：
R4是氢或C1-6烷基；
R5和R6是选自C1-6烷基中的基团，或者R5和R6一起和连接它们的氮原子形成任选含有选自氧和氮原子中的其它杂原子的4-至于7-元饱和杂环；
R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17独立地是氢、C1-6烷基或苯基。
R18-R20的优选定义如下：
R18、R19和R20是氢、苯基、杂芳基、或C1-6烷基(任选进一步被NR8R9取代)。
R1、R2、R3、和X的优选定义如下：
R1是C1-3烷基(例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2(CH3)-或-CH2(CH3)-CH2-)，其中所述基团被任选被1、2或3个独立选自氟和氯中的取代基取代的苯基取代。特别优选苄基。
X是-CH2-，键、氧、或硫。特别优选氧。
R2是C1-8烷基，例如C1-4烷基，其中所述基团任选被1或2个独立选自C1-3烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、环丙氧基或异丙氧基)、羟基和氟中的取代基取代，特别优选羟基；或者
R2是任选含有O或-NR8中的杂原子的5-元环，且所述环任选被-OR4取代；
R3是C1-3烷基(例如甲基、乙基、异丙基或环丙基)或-NR5R6(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基)或苯基或者单环杂芳基或二环杂芳基(例如1-甲基咪唑基或1,2-二甲基咪唑基)。
R4-R17的优选定义如下：
R4是氢、或C1-3烷基(例如甲基、乙基、环丙基或异丙基)；
R5和R6是选自C1-2烷基(例如甲基和乙基)中的基团，或者R5和R6一起和连接它们的氮原子形成4-至6-元饱和杂环(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基)或者任选含有选自氧(例如吗啉基)或氮(例如哌嗪基)中的其它杂原子；
R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17独立地是氢、或C1-2烷基(例如甲基或乙基)。
R18-R20的优选定义如下：
R18、R19和R20是氢或C1-6烷基(任选进一步被NR8R9取代)。
这些定义适用于在上下文中与这些定义、权利要求或实施方案相适宜的任意情形中。
本发明的具体化合物包括：
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺；
(R,S)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3,4-二羟丁基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺；和
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；和
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2,3-二羟丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-2-噻唑磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吗啉磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吡咯烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-环丙烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺
上述的每个化合物及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯均单独地构成本发明优选的一方面。
本发明进一步还提供了用于制备如上所述的式(1)化合物的方法，所述方法包括：
(a)使用磺酰胺(R3SO2NH2)(其中R3如式(1)中定义)处理式(2a)化合物:
Figure BDA00001895324400111
其中R1、R2和X如式(1)中定义，L是离去基团例如卤素；
然后任选地以任意顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
i)除去任意的保护基团；
ii)将式(1)化合物转化为其它的式(1)化合物
iii)形成盐
iv)形成前药
v)形成体内可水解酯。
式(2a)化合物(其中R1、R2和X如式(1)中定义)与磺酰胺(R3SO2NH2)(其中R3如式(1)中定义)的反应可以在适宜碱、溶剂和催化剂的存在下通过热力加热或微波加热进行。适宜的碱实例包括金属碳酸盐，例如铯、钾、锂或钠的碳酸盐。最优选使用碳酸铯。适宜的溶剂包括甲苯和醚类，例如苯甲醚、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA00001895324400121
烷、甘醇甲醚(glyme)和二甘醇二甲醚(diglyme)。优选使用1,4-二
Figure BDA00001895324400122
烷。反应温度可以在10℃-120℃、优选在100℃进行。适宜的催化剂实例包括适宜的钯(0)来源，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、或四(三苯基膦)钯(Pd(Ph3)4)(或者为0.01-0.5摩尔当量)，存在适宜的配体例如(9,9-二甲基-9H-夹氧杂蒽-4,5-二基)双[二苯基-膦](Xantphos)、或2-二环己基-膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯或2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(或者为0.01-0.5摩尔当量)。优选所述催化剂组合物是在100℃于1,4-二
Figure BDA00001895324400123
烷中、为0.01-0.5摩尔当量的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)与2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(Xphos)，同时使用碳酸铯作为碱；
或者(b)在适宜碱和溶剂存在下，分别使用醇HOR2或硫醇HSR2(其中R2如式(1)中定义)处理式(2b)化合物，
Figure BDA00001895324400124
其中R1和R3如式(1)中定义，L是离去基团例如卤素，PG是常规保护基团或氢，且其中X是氧或硫，
然后任选地以任意顺序进行(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
i)除去任意的保护基团；
ii)将式(1)化合物转化为其它的式(1)化合物
iii)形成盐
iv)形成前药
v)形成体内可水解酯。
适宜的碱实例包括碱金属氢化物例如Na或K，或金属醇盐例如Li、Na或K-叔丁氧化物，碱金属六甲基二硅叠氮化物(hexamethyldisilazide)例如Li、Na或K-六甲基二硅叠氮化物，或金属碳酸盐例如Na、K、Cs。适宜的溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯和醚类例如苯甲醚、四氢呋喃、1,4-二
Figure BDA00001895324400131
烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。
另外，式(1)化合物(其中R1和R3如式(1)中定义、L是离去基团例如卤素、PG是常规保护基团或氢且X是-CH2-或键的)可以由式(2b)化合物(其中R2如式(1)中定义)制备，通过使用被适当保护的烯烃在“Heck偶联”类型反应条件(Synlett,2003,no 8 pp1133-1136)下处理或者使用被适当保护的硼酸或酯在“Suzuki偶联”类型反应条件(JACS,1999,no 121,pp9550-9561,JACS2001,no 123,pp10099-10100)下处理，在适宜的钯催化剂、配体、盐、碱和溶剂存在下，通过热力加热或微波加热制备得到。
对于“Heck”类型偶联而言，适宜的钯催化剂、盐、碱和溶剂实例包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、或二-醋酸钯(Pd(OAc)2)；加入的盐包括氯化钾、四-正丁基氯化铵；碱包括三-正丁基胺或二-异丙基乙基胺；溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷-2-酮。
对于“Suzuki”类型偶联而言，适宜的催化剂、配体、盐、碱和溶剂实例包括二-醋酸钯；配体为三-环己基膦、或2,2’-双-二环己基-膦基-1,1’-联苯或二-叔丁基-膦基-1,1’-联苯或三-叔丁基膦；盐为磷酸钾(K3PO4)或氟化钾，在溶剂四氢呋喃或1,4-二烷中。
式(2a)化合物(其中R1、和R2如式(1)中定义、且X是氧或硫的)可以由式(3)化合物(其中R1如式(1)中定义且L是离去基团例如卤素)制备，通过使用醇HOR2或硫醇HSR2(其中R2如式(1)中定义的)在适宜碱和溶剂的存在下处理得到。
Figure BDA00001895324400133
适宜的碱实例包括碱金属氢化物例如Na或K，或金属醇盐例如Li、Na或K-叔丁氧化物，碱金属六甲基二硅叠氮化物例如Li、Na或K-六甲基二硅叠氮化物，或金属碳酸盐例如Na、K、Cs。适宜的溶剂包括N，N-二甲基酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、醚类例如四氢呋喃、1,4-二烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。优选使用环境至回流温度下的氢化钠的四氢呋喃溶液。
另外，式(2a)化合物(其中R1和R2如式(1)中定义、且X是-CH2-或键的)可以由式(3)化合物(其中R1如式(1)中定义且L是离去基团例如卤素)，通过使用被适当保护的烯烃在“Heck偶联”类型反应条件(Synlett,2003,no 8pp1133-1136)下处理或者使用被适当保护的硼酸或酯在“Suzuki偶联”类型反应条件(JACS,1999,no 121,pp9550-9561,JACS2001,no 123,pp10099-10100)下处理，在适宜的钯催化剂、配体、盐、碱和溶剂存在下，通过热力加热或微波加热制备得到。
对于“Heck”类型偶联而言，适宜的钯催化剂、盐、碱和溶剂的实例包括三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、或二-醋酸钯(Pd(OAc)2)；加入的盐包括氯化钾、四-正丁基氯化铵；碱包括三-正丁基胺或二-异丙基乙基胺；溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷-2-酮。优选使用在95℃溶剂NN,-二甲基甲酰胺中的二-醋酸钯、盐四-正丁基氯化铵、碱三-正丁基胺。
对于“Suzuki”类型偶联而言，适宜的钯催化剂、配体、盐、碱和溶剂实例包括二-醋酸钯；配体为三-环己基膦、或2,2’-双-二环己基-膦基-1,1’-联苯或二-叔丁基-膦基-1,1’-联苯或三-叔丁基膦；盐为磷酸钾(K3PO4)或氟化钾，在溶剂四氢呋喃或1,4-二
Figure BDA00001895324400141
烷中。优选使用回流温度下溶剂四氢呋喃中的二-醋酸钯，配体为2,2’-双-二环己基-膦基-1,1’-联苯，盐为磷酸钾(K3PO4)。
式(2b)化合物(其中R1和R3如式(1)中定义、L是离去基团例如卤素且PG是适宜的保护基团或卤素的)可以通过将式(3)化合物(其中R1如式(1)中定义且L是离去基团例如卤素的)与磺酰胺(R3SO2NHPG)(其中R3如式(1)中定义且PG是适宜的保护基团或氢)反应，在适宜碱、溶剂和催化剂存在下，通过热力加热或微波加热制备得到。
然后任选地以任意顺序进行(i)或(ii)：
i)除去任意的保护基团；
ii)将式(2b)化合物转化为其它的式(2b)化合物。
适宜的碱实例包括碱金属氢化物例如Na或K，或金属醇盐例如Li、Na或K-叔丁氧化物，碱金属六甲基二硅叠氮化物例如Li、Na或K-六甲基二硅叠氮化物，或金属碳酸盐例如Na、K、Cs。适宜的溶剂包括乙腈、四氢呋喃、1,4-二烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚。反应温度可以在10℃-120℃进行。适宜的催化剂实例包括适宜的钯(0)来源，例如四(三苯基膦)钯(Pd(Ph3)4)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)，存在适宜的配体例如(9,9-二甲基-9H-夹氧杂蒽-4,5-二基)双[二苯基-膦](Xantphos)、或2-二环己基-膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯或2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)。
式(3)化合物(其中R1如式(1)中定义且L是卤素的)可以由式(3)化合物(其中R1如式(1)中定义且L是OH的)，通过与卤化试剂例如磷酰氯反应制备得到。上述反应可以在N，N-二甲基苯胺存在下回流进行。
式(3)化合物(其中R1如式(1)中定义且L是OH)：
Figure BDA00001895324400151
可以由式(4)化合物(其中L是OH)，通过与其中R1如式(1)中定义且A是卤素的烷基卤化物(R1A)在适宜碱和溶剂的存在下反应制备得到。
适宜的碱实例包括碱金属氢氧化物例如Li、Na、或K，或金属碳酸盐例如Li、Na、K或Cs，或金属醋酸盐例如Li、Na、K或Cs，或金属醇盐例如Li、Na、K-叔丁氧化物。适宜的溶剂包括水，N，N-二甲基酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，醚例如四氢呋喃、1,4-二烷、甘醇甲醚和二甘醇二甲醚，醇例如甲醇、乙醇和叔丁醇或者乙腈。优选使用在40℃乙腈和水中的醋酸钠。
式(4)化合物是现有文献中已知的，既可以商购得到，也可以方便地由已知技术制备得到。
在前面概述的用于制备式1化合物或其可药用盐、溶剂化物、或体内可水解酯的每种方法变型中，所述的每种常规或适宜物质或反应条件代表了本发明的单独和特殊方面。
本领域技术人员应该理解，在本发明方法中起始试剂或中间体化合物的某些官能基团例如羟基或氨基可能需要用保护基团保护。因此，式(1)化合物的制备在适宜的阶段可能会涉及除去一个或多个保护基团。官能基团的保护和脱保护详细描述在‘Protective Groups in Organic Chemistry’,J.W.F.McOmie编著,Plenum Press(1973)、以及‘Protective Groups in OrganicSynthesis’,第二版,T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1991)中。
标准教科书例如Jonathan Clayden等人的“Organic Chemistry”,由Oxford University Press出版(第3版2005)中提供了常规离去基团的实例，他们包括卤素、甲苯磺酸酯基。卤素例如氯是优选的离去基团。
式(1)化合物可以由其它的式(1)化合物、式(2b)化合物可以由其它的式(2b)化合物经化学修饰而制备得到。化学修饰的实例包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、磷酸化、芳香性卤化和偶联反应。这些反应可用于添加新的取代基或修饰已有的取代基。或者，式(1)化合物中的已有取代基还可以通过例如氧化、还原、消除、水解或其它裂解反应进行修饰分别得到其它的式(1)和式(2b)化合物。
式(2a)化合物
Figure BDA00001895324400161
其中R1、R2和X如式(1)中定义，且L是离去基团例如卤素，条件是：当R1是苄基，X是氧，R2是甲基时，则L不是氯；或者当R1是苄基，X是键，R2是丙基时，则L不是氯，代表了本发明的另一方面。
上述式(1)化合物可以按照前面所讨论的方法转化为其可药用盐、溶剂化物或者体内可水解酯。盐优选为碱式加成盐。
式(1)化合物具有药物特别是作为趋化因子受体(尤其是CXCR2)活性调节剂的活性，因而可用于处理(治疗或预防)人类或非人类动物病症/疾病，这些病症/疾病是通过趋化因子的生成过量或失调而恶化或引起的。这类病症/疾病的实例包括(每种情况均是独立例举)：
(1)呼吸道-气道阻塞性疾病，包括：慢性阻塞性肺病(COPD)；哮喘，例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘，特别是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道高反应性)；支气管炎；急性、过敏性、萎缩性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎包括格鲁布性(croupous)、纤维蛋白性和伪膜性鼻炎以及腺病性鼻炎；季节性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒张性鼻炎；肉状瘤病、农夫肺以及相关疾病、纤维化肺和特发性间质性肺炎；
(2)骨和关节-类风湿性关节炎、血清阴性脊柱关节病(包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和莱特氏病(Reiter’s disease))、贝切特氏病(Behchet’sdisease)、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)以及全身性硬化症；
(3)皮肤-牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎以及其它湿疹性皮肤病、脂溢性皮炎、扁平苔癣(Lichen planus)、天疱疮、大疱性天疱疮(bullousPemphigus)、大疱性表皮松解(Epidermolysis bullosa)、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多、色素层炎、斑秃(Alopecia areata)以及春季结膜炎(vernal conjunctivitis)；
(4)胃肠道-腹腔疾病(Coeliac disease)、直肠炎、嗜酸细胞性肠胃炎(eosinopilic gastro-enteritis)、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不定性结肠炎、显微镜性结肠炎、炎症性肠病、肠易激综合征、非炎性腹泻、以及可以具有远离肠作用的食物相关***反应例如偏头痛、鼻炎和湿疹；
(5)中枢和外周神经***-神经变性疾病和痴呆失调，例如阿耳茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化以及其它运动神经元疾病、克罗伊茨费尔特-雅各布氏病(Creutzfeldt-Jacob’s disease)以及其它蛋白酶感染性疾病(priondisease)、HIV脑病(AIDS伴随痴呆)、亨廷顿氏病、额颞痴呆(frontotemporaldementia)、路易体痴呆(Lewy body dementia)和血管性痴呆；多神经病，例如Guillain-Barré综合征、慢性炎性脱髓鞘多胚神经病、多病灶运动神经病、神经从病；CNS脱髓鞘，例如多发性硬化、急性播散性/出血性脑脊髓炎、以及亚急性致硬化全脑炎；神经肌肉失调，例如重症肌无力和兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)；脊髓失调，例如热带痉挛下肢轻瘫和强直人综合征；类肿瘤综合征，例如小脑退化和脑脊髓炎；CNS创伤；偏头痛；以及中风。
(6)其它组织和全身性疾病-动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、***性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、高IgE综合征、瘤型麻风病、以及先天性血小板减少紫癜；术后粘着、以及脓毒症。
(7)同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥,例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
(8)癌症-特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、恶性黑色素瘤、***癌和鳞状肉瘤、肿瘤转移、非黑色素瘤皮肤癌以及化学预防性转移；
(9)疾病-其中血管生成与CXCR2趋化因子水平升高有关(例如NSCLC、糖尿病性视网膜病变)；
(10)囊性纤维化；
(11)烧伤和慢性皮肤溃疡；
(12)生殖性疾病-例如产卵失调、月经和植入着床、经期劳累(Pre-termlabour)、子宫内膜异位；
(13)再灌注损伤-在心脏、大脑、外周四肢和其它器官中的再灌注损伤，动脉粥样硬化的抑制。
因此，本发明提供了用于治疗中的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。
优选使用本发明的化合物治疗其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体超家族的疾病，更优选其中目标趋化因子受体是CXCR2受体。
本发明化合物可以治疗的具体病症有癌症、其中血管发生与CXCR2趋化因子水平升高有关的疾病、以及炎性疾病例如哮喘、过敏性鼻炎(allergicrhinitis)、COPD、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、牛皮癣(psoriasis)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、骨性关节炎(osteoarthritis)或者骨质疏松症(osteoporosis)。
作为本发明又一方面，式(1)化合物可能具有作为CX3CR1受体拮抗剂的用途。预期这些化合物可具体用于治疗中枢和外周神经***疾病以及其它以小神经胶质细胞活化和/或白细胞渗透为特征的病症(例如中风/缺血和头部外伤)。具体地说，预期这些化合物可用于治疗哺乳动物包括人的神经变性疾病或脱髓鞘疾病。更具体地说，预期这些化合物可用于治疗疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、动脉硬化症和肺动脉高血压。
本发明化合物还可用于治疗其中所述趋化因子受体属于CCR趋化因子受体亚科、更优选所述目标趋化因子受体是CCR2b受体的疾病。
在又一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作药物。
在再一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作用于治疗人类疾病或病症的药物，在所述疾病或病症中调节趋化因子受体活性是有益的。
在再一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、骨性关节炎或者骨质疏松症的药物。
在又一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗的药物中的用途。
在再一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在再一方面，本发明提供了如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、骨性关节炎或者骨质疏松症的药物中的用途。
在本说明书上下文中，除非另有相反的明确说明，术语“治疗”还包括“预防”。因此术语“治疗的”和“治疗用”应该是同义的。
本发明进一步还提供了治疗其中趋化因子与趋化因子(尤其是CXCR2)受体结合的由趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。
本发明还提供了治疗患有或可能罹患炎性疾病，尤其是哮喘、过敏性鼻炎、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、骨性关节炎或者骨质疏松症的患者疾病的方法，所述方法包括向该患者施用治疗有效量的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。
对于上述治疗用途，给药剂量当然是随所用药物、给药方式、所需给药方案以及所显示症状而变化的。
式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯可以单独使用，但是通常是以药物组合物的形式施用的，在药物组合物中式(1)化合物/盐/溶剂化物/酯(活性成分)与可药用辅剂、稀释剂或载体混合在一起。根据给药方式，药物组合物优选含有0.05-99重量%(重量百分比)、更优选0.05-80重量%、又更优选0.10-70重量%，尤其优选0.10-50重量%的活性成分，所有的重量百分比是基于全部的组成计算的。
本发明还提供了药物组合物，其中含有与可药用辅剂、稀释剂或载体混合的如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。
本发明进一步提供了制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括将如上文所述的式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯与可药用辅剂、稀释剂或载体混合。该药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干燥粉末制剂的形式局部给药(例如向肺和/或气道或皮肤给药)；或者全身性给药，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式通过口服给药，或者以溶液剂或混悬剂的形式通过非肠道给药，或者以栓剂的形式通过直肠给药，或者经皮给药。本发明化合物优选口服给药。
式(1)化合物及其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯除了用作治疗药物之外，它们还可以为开发新治疗剂，作为寻找工作中的一部分用作体外或体内测试体系的建立和标准化中的药理学工具，用于评价在实验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中趋化因子调节活性的效果。
本发明还涉及联合疗法，其中同时或连续施用式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯或者含有式(1)化合物的药物组合物或制剂以及其它以治疗哮喘、过敏性鼻炎、癌症、COPD、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、肠易激综合征、骨性关节炎或骨质疏松症中的任意一种疾病的疗法和/或药剂。
特别地，为了治疗炎性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、肠易激综合征、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可以与其它药物联合使用，例如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade、CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel.reg.)，非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔)；低剂量的甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德、羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂(oral gold)。对于炎症性肠病和肠易激疾病而言，常规药物还包括柳氮磺酰胺吡啶(suphasalazine)和5-ASAs、局部和全身用类固醇、免疫调节剂和免疫抑制剂、抗生素、益生菌(probiotics)和抗整联蛋白(anti-integrins)。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通(zileuton)；ABT-761；芬留顿(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175;Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和B AY x1005。
本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂的组合：吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并
Figure BDA00001895324400211
胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY x7195。
本发明进一步还涉及本发明化合物与PDE4抑制剂包括同工型PDE4D的抑制剂的组合使用。
本发明进一步还涉及本发明化合物与抗组胺H1受体拮抗剂的组合使用，例如西替立嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(zaelastine)以及扑尔敏(chlorpheniramine)。
本发明进一步还涉及本发明化合物与胃保护性H2受体拮抗剂的组合使用。
本发明进一步还涉及本发明化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经剂的组合使用，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、萘甲唑林盐酸盐(naphazoline hydrochloride)、羟甲唑啉盐酸盐(oxymetazolinehydrochloride)、四氢唑林盐酸盐(tetrahydrozoline hydrochloride)、赛洛唑啉盐酸盐(xylometazoline hydrochloride)以及乙基去甲肾上腺素盐酸盐。
本发明进一步还涉及本发明化合物与抗胆碱能剂的组合使用，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)和替仑西平(telenzepine)。
本发明进一步还涉及本发明化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂的组合使用，例如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albutero)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐(bitolterol mesylate)以及吡布特罗(pirbuterol)；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanine)类包括茶碱(theophylline)和氨茶碱(aminophylline)；色甘酸钠(sodium cromoglycate)；或蕈毒碱性受体(muscarinic receptor)(M1、M2、和M3)拮抗剂。
本发明进一步还涉及本发明化合物与胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物的组合使用。
本发明更进一步涉及该本发明的化合物与下列药物的组合：降低全身性副作用的吸入糖皮质激素，例如***(prednisone)、***龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone)，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)，布***(budesonide)，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)和糠酸莫美松(mometasone furoate)。
本发明更进一步涉及本发明化合物与下列抑制剂的组合：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12。
本发明进一步还涉及本发明化合物与趋化因子受体功能的其它调节剂的组合使用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(对C-C家族而言)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对C-X-C家族而言)以及对C-X3-C家族而言的CX3CR1受体。
本发明进一步还涉及本发明化合物与抗病毒剂的组合使用，例如Viracept、AZT、阿昔洛韦(aciclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)以及抗菌化合物例如Valant。
本发明进一步还涉及本发明化合物与心血管药物的组合使用，例如钙通道阻断剂，脂类降低药物(lipid lowering agents)，例如抑制素或贝特类(brates)，β-阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；和血小板聚集抑制剂。
本发明更进一步涉及本发明的化合物与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔***，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase)，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。
本发明进一步还涉及本发明化合物与下述药物的组合使用：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGF)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
本发明化合物也可以与骨质疏松症药物组合使用，例如罗咯昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素(rapamycin)、环孢灵(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathiprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)。
本发明化合物还可以与用于治疗骨性关节炎的现有治疗药物组合使用。可组合使用的适宜药物包括常见的非甾类抗炎剂(后文称作NSAID)例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸类例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林；COX-2抑制剂例如塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和依托考昔，止痛剂和关节内治疗剂例如皮质甾类和透明质酸类例如海尔根(hyalgan)和synvisc以及P2X7受体拮抗剂。
本发明化合物还可以与用于治疗癌症的现有治疗药物组合使用。可组合使用的适宜药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇
Figure BDA00001895324400241
抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药剂，包括例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者
(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
药理学数据
配体结合测定法
[125I]IL-8(人类，重组体)购自Amersham,U.K.，比活力(specific activity)为2,000Ci/mmol。其它所有化学品均是分析纯。将高浓度的hrCXCR2表达于HEK293细胞(人胚胎肾脏293细胞ECACC No.85120602)中(Lee等人.(1992)J.Biol.Chem.267第6283-16291页)。放大hrCXCR2cDNA并由人类嗜中性粒细胞mRNA克隆。将DNA克隆至PCR转录子(Stratagene)中，利用DNA鉴别克隆行为。将译码序列子克隆至真核表达载体RcCMV(Invitrogen)中。利用Quiagen Megaprep2500制备质粒DNA，然后使用Lipofectamine试剂(Gibco BRL)转染至HEK293细胞中。将高度表达克隆的细胞收集在含有0.2%(w/v)乙二胺四乙酸(EDTA)的磷酸缓冲盐水中，然后离心(200g,5分钟)。将细胞沉淀物再次悬浮于冰冷的均化缓冲液[10mMHEPES(pH7.4)、1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA以及蛋白酶抑制剂评价组(1mM苯基甲磺酰基氟化物、2μg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂、3mM苯甲脒、0.5μg/ml leupeptin和100μg/ml杆菌肽)]中，然后使细胞溶胀10分钟。使用手持玻璃研钵/PTFE槌均化器中断细胞制剂，细胞膜离心培养(45分钟，100,000g,4℃)。将制剂膜储在-70℃储存于均化缓冲液中，其补充有Tyrode氏盐溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)、0.1%(w/v)明胶和10%(v/v)甘油。
所有的测定均是在96-孔MultiScreen0.45μm过滤盘(Millipore,U.K.)中进行的。每次测定在测定缓冲液[Tyrode盐溶液，补充有10mM HEPES(pH7.4)、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、0.125mg/ml杆菌肽和0.1%(w/v)明胶]含有~50pM[125I]IL-8和薄膜(相当于~200,000个细胞)。此外，将实施例的式(I)化合物预溶于DMSO中，添加式(1)化合物使其最终浓度达到1%(v/v)DMSO。加入膜开始进行测定，在室温1.5小时后，通过使用MilliporeMultiScreen真空歧管来收集膜，用测定缓冲液洗涤(不加杆菌肽)。从MultiScreen培养板集合体中移去背板，过滤器室温干燥，打孔，然后在Cobraγ-计数器上计数。
发现实施例1-156的式(I)化合物具有大于(>)5.0的pIC50值。
细胞内钙通量测定
根据先前描述过的方法(Baly等人.(1997)Methods in Enzymology,287第70-72页)，在储存缓冲液[补充有5.7mM葡萄糖和10mM HEPES(pH7.4)的Tyrode’s盐溶液(137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mM NaH2PO4)]中从EDTA抗凝外周血液中分离出人类嗜中性粒细胞。
趋化因子GROα(人类，重组体)购自R&D Systems(Abingdon,U.K.)。其它所有化学品均是分析纯。按照先前描述过的方法(Merritt等人.(1990)Biochem.J.269,第513-519页)，通过将嗜中性粒细胞用钙敏感性荧光染料fluo-3负荷而通过氟计量法测得细胞内游离钙的变化。将细胞在37℃上样于含有5μM fluo-3AM酯的上样缓冲液(含有0.1%(w/v)明胶的储存缓冲液)中持续1小时，用上样缓冲液洗涤，然后再次悬浮于Tyrode’s盐溶液中，其补充有5.7mM葡萄糖、0.1%(w/v)牛血清蛋白(BSA)、1.8mM CaCl2和1mMMgCl2。细胞吸入黑壁、透底、96孔微板(Costar,Boston,U.S.A.)中，然后离心(200g,5分钟,室温)。
将实施例的式(I)化合物预溶于DMSO中，添加式(1)化合物直到最终浓度达到1%(v/v)DMSO。加入A50浓度的GROδ开始进行测定，使用FLIPR(荧光成像板读数计,Molecular Devices,Sunnyvale,U.S.A.)检测fluo-3荧光(δEx=490nm和δEm=520nm)的瞬时增加。
对实施例的式(I)化合物进行测试，发现它们是人类嗜中性粒细胞中CXCR2受体的拮抗剂。
通过下面的非限制性实施例对本发明进行举例说明，其中除非另有说明：
(i)当给出核磁共振(NMR)光谱时，它是在Varian Unity Inova300或400MHz光谱仪上测得的。1H NMR数据是以主要特征质子的δ值形式引用的，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出。
(ii)质谱(MS)是在Finnigan Mat SSQ7000或Micromass Platform光谱仪上测得的。
(iii)实施例和方法中的标题和副标题化合物是采用加拿大AdvancedChemical Development公司的ACD/命名程序(版本4.55)命名的。
(iv)正相柱色谱和正相HPLC是使用硅胶柱进行的。反相高效液相色谱(HPLC)纯化是采用带有Waters600泵控制器、Waters2487检测器和GilsonFC024馏分收集器的Waters Micromass LCZ或Waters Delta Prep4000或者利用Symmetry,NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱的Gilson自动纯化***完成的。
(v)使用下述缩写：
AcOH  乙酸
CHCl3  氯仿
DCM  二氯甲烷
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲亚砜
Et2O  ***
EtOAc  乙酸乙酯
MgSO4  硫酸镁
NMP  1-甲基吡咯烷-2-酮
THF  四氢呋喃
H2O  水
NH3  氨
实施例1
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400281
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400282
烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(步骤iv的产物)(220mg)的甲醇(5ml)/水(0.1ml)悬浮液中，加入吡啶对甲苯磺酸盐(20mg)，混合物在室温搅拌1.5小时，然后回流搅拌20小时。对反应混合物进行蒸发，将残余物悬浮于水中，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使用二氯甲烷和甲醇的98:2混合物作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：120mg。
MS:APCI(+ve)463,[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ2.13(五重峰,2H),3.57(m,4H),3.89(t,4),4.44(s,2H),4.78(t,2H),5.13(五重峰,1H),6.15(s,1H),7.17(dq,1H),7.36(dq,1H),7.45(dt,1H),11.11(bs,1H);
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4,6-二醇
在20分钟内，向2-巯基嘧啶-4,6-二醇(55.6g)的水(735ml)浆状物中，加入醋酸钠(47.4g)，同时搅拌形成完全的溶液。然后在15分钟内逐滴加入2,3-二氟苄基溴(80g)的乙腈(73.5ml)溶液，将所得到的混合物在40℃搅拌加热18h。冷却至环境温度后，所得到的沉淀随后过滤并用H2O(1L)洗涤，然后在100℃真空干燥，得到副标题化合物，为奶油状固体。
收率：101.5g。
1H NMR:(DMSO)7.74(1H,s),7.39-7.32(2H,m),7.21-7.15(1H,m),4.48(2H,s)。
ii)4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶
向步骤i)的副标题产物(101.5g)与苄基三乙基氯化铵(8.6g)在1,2-二甲氧乙烷(550ml)中的混合物中，加入磷酰氯(70ml)，混合物在85℃加热5h。待反应冷却后，真空除去溶剂和过量的磷酰氯，然后在乙酸乙酯和冰水之间分配。分离各层，有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为浅褐色油状物的粗产物，将其静置固化。粗产物通过柱色谱法纯化(4%EtOAc/异己烷)，得到副标题化合物，为白色固体。收率：90g。
1H NMR:δ(DMSO)7.74(1H,s),7.39-7.32(2H,m),7.21-7.15(1H,m)4.48(2H,s)
iii)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400291
烷-5-基)氧基]-嘧啶
在0℃，向2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400292
烷-5-醇(484mg)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中，加入60%氢化钠(110mg)，混合物加热回流25分钟。待冷却至环境温度后，加入4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(步骤(ii)的产物)(75mg)，反应继续加热回流90分钟。反应混合物放冷后，用水稀释，乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使用异己烷和乙酸乙酯的95:5至90:10混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为白色固体。收率：350mg。
MS:APCI(+ve)451[M+H+]
iv)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400293
烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(420mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(71mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(37mg)、碳酸铯(380mg)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二烷-5-基)氧基]-嘧啶(350mg)在无水二
Figure BDA00001895324400295
烷(8ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却10分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释，通过arbocel过滤，对滤液进行蒸发。使用异己烷和乙酸乙酯的80:20至70:30混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为白色固体。
收率：220mg。
MS:APCI(+ve)551[M+H+]
实施例2
(R,S)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3,4-二羟丁基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400301
将N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2,2-二甲基[1,3]二氧戊环-4-基)-乙基]-嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤iii的产物)(43mg)和吡啶
Figure BDA00001895324400302
对甲苯磺酸盐(43mg)的甲醇(1ml)溶液和一滴水在60℃加热1.5h。溶液冷却后，减压蒸发除去溶剂。残余物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂。使用乙酸乙酯洗脱，通过制备型薄层色谱法纯化残余的黄色固体。分离后的产物溶解于二氯甲烷中，在室温减压蒸发除去溶剂，得到标题产物，为白色固体。收率20mg。
MS:APCI(-ve)459[M-1]
1H NMR:δ(DMSO)11.18(s,1H),7.44(t,1H),7.33(q,1H),7.14(m,1H),6.66(s,1H),4.57(d,1H),4.51(t,1H),4.45(s,2H),3.93(t,4H),3.41(m,1H),3.26(m,1H),2.71(m,1H),2.65(m,1H),2.12(p,2H),1.82(m,1H),1.53(m,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(顺式/反式)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2,2-二甲基[1,3]二氧戊环-4-基)-乙烯基]-嘧啶
将4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.5g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(45mg)、2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-二氧戊环(dioxolane)(630mg)、三-正丁基胺(610mg)和四-正丁基氯化铵(460mg)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6.5ml)中的混合物在90℃加热3h。然后在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4-)，减压蒸发除去溶剂。使用10%***的异己烷溶液洗脱，通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色粘性油状物。收率：98mg。
MS:APCI(+ve)399[M+1]
ii)(R,S)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2,2-二甲基[1,3]二氧戊环-4-基)乙基]-嘧啶
将步骤i)的产物(96.8mg)的乙醇(10ml)溶液用氧化铂(5mg)在3大气压氢化2天。继续加入氧化铂(20mg)，混合物在5大气压继续氢化3天。过滤除去催化剂(Celite)，对滤液进行减压蒸发。使用10%***的异己烷溶液洗脱，通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为粘性油状物。收率：33mg。
MS:APCI(+ve)401[M+1]
iii)(R,S)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-(2,2-二甲基[1,3]二氧戊环-4-基)-乙基]-嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤ii)的产物(47mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(62mg)、2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(6mg)和碳酸铯(52mg)在无水二
Figure BDA00001895324400311
烷(1ml)中的溶液在100℃加热45min。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。加入乙酸(0.2ml)，分离后的有机相用水和盐水洗涤干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂。使用40%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色粘性油状物。收率：46mg。
MS:APCI(+ve)501[M+1]
实施例3
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400312
将N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2,2-二甲基-1,3-二
Figure BDA00001895324400313
烷-5-基)甲基]-4-嘧啶基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤ii的产物))(78mg)和吡啶
Figure BDA00001895324400314
对甲苯磺酸盐(79mg)的甲醇(1.8ml)溶液和一滴水在60℃加热15min。溶液冷却后，减压蒸发除去溶剂。残余物溶解于二氯甲烷中，用2N盐酸和水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂，得到黄色粘性油状物(17mg)。合并水洗涤液，使用碳酸氢钠水溶液调节pH至5后，用乙酸乙酯萃取。有机溶液干燥(MgSO4)后，减压蒸发除去溶剂。残余粘性油状物溶解于二氯甲烷中，在室温减压蒸发除去溶剂，得到标题产物，为白色固体。收率62mg。
MS:APCI(-ve)459[M-1]
1H NMR:δ(DMSO)11.17(s,1H),7.44(t,1H),7.33(m,1H),7.14(m,1H),6.65(s,1H),4.45(s,4H),3.92(t,4H),3.38(m,4H),2.57(d,2H),2.12(p,2H),1.98(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2,2-二甲基-1,3-二
Figure BDA00001895324400321
烷-5-基)甲基]嘧啶
将0.5M9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)的四氢呋喃(17.12ml)和2,2-二甲基-5-亚甲基-1,3-二
Figure BDA00001895324400322
烷(Tet.Lett.(1988)29(45)5703-5706)(1.3g)溶液在45℃加热18h。溶液冷却后，加至醋酸钯(II)、磷酸钾(1.16g)、(联苯-2-基)二环己基-膦(0.14g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(1.5g)的混合物中，在氮气下搅拌。混合物在70℃、250W微波中加热总共1.5h，然后在70℃热板上加热2天。反应混合物用硅胶吸附，减压蒸发除去溶剂，使用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状物。使用二氯甲烷洗脱，进一步通过快速硅胶色谱法纯化油状物，得到副标题产物，为粘性油状物。收率：110mg。
MS:APCI(-ve)399[M-1]
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2,2-二甲基-1,3-二烷-5-基)甲基]-4-嘧啶基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤i)的产物(109mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg)、氮杂环丁烷-1-磺酰胺(145mg)、2-二环己基-膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(14mg)和碳酸铯(120mg)的无水二烷(2.3ml)溶液在100℃加热45min。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。加入乙酸(0.2ml)，分离后的有机相用水和盐水洗涤干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂。使用40%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色粘性油状物。
收率：78mg。
MS:APCI(-ve)499[M-1]
实施例4
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400331
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(150mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(25mg)、碳酸铯(244mg)和(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(200mg)在无水二
Figure BDA00001895324400332
烷(10ml)中的混合物。使用乙腈/0.1%醋酸铵水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：79mg
MS:APCI(+ve)461[M+1]
1H NMR:δ(CDCl3)7.26-7.22(1H,m),7.10-6.99(2H,m),6.33(1H,s),5.07-5.00(1H,m),4.37(2H,s),4.02(4H,t),3.89-3.82(1H,m),2.25(2H,五重峰),1.26-1.21(6H,m)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇
在环境温度，向(2R,3R)-丁烷-2,3-二醇(250mg)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤(ii)的产物)(427mg)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中，加入60%氢化钠(33.4mg)。搅拌15分钟后，反应混合物在氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。收集有机层，干燥(MgSO4)后真空除去溶剂，得到副标题化合物，为无色胶状物。收率：525mg。
MS:APCI(+ve)361[M+H+]
实施例5
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400341
标题化合物按照实施例4中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(150mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(25mg)、碳酸铯(244mg)和(2S,3S)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(200mg)在无水二
Figure BDA00001895324400342
烷(10ml)中的混合物。使用乙腈/0.1%醋酸铵水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：60mg
MS:APCI(+ve)461[M+1]
1H NMR:δ(CDCl3)7.25-7.21(1H,m),7.10-6.99(2H,m),6.32(1H,s),5.07-5.00(1H,m),4.37(2H,s),4.02(4H,t),3.88-3.81(1H,m),2.26(2H,五重峰),1.26-1.21(6H,m)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2S,3S)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇
副标题化合物按照实施例4步骤(i)中概述的步骤制备，使用(2S，3S)-丁烷-2,3-二醇(250mg)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤(ii)的产物)(427mg)的无水四氢呋喃(20ml)溶液和60%氢化钠(33.4mg)，得到副标题化合物，为无色胶状物。收率：440mg。
MS:APCI(+ve)361[M+H+]
实施例6
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2R)-2,3-二羟丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400343
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(步骤ii的产物)(0.34g)的甲醇(5mL)/H2O(0.1mL)溶液中，加入吡啶
Figure BDA00001895324400351
对甲苯磺酸盐(78mg)，混合物回流搅拌2h，然后在环境温度搅拌20h。对反应混合物进行蒸发后，将残余物悬浮于H2O中，并用EtOAc萃取(x2)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使用DCM/MeOH(98:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.15g
MS:APCI(+ve)463[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)2.13(五重峰,2H),3.42(m,2H),3.77(m,1H),3.82(t,4H),4.16(dd,1H),4.35(dd,1H),4.46(s,2H),4.67(t,1H),4.97(d,1H),6.16(s,1H),7.17(m,1H),7.35(m,1H),7.44(m,1H),11.13(br s,1H);
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用(2S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醇(0.46g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤(ii)的产物)(0.75g)的THF(8mL)溶液和60%氢化钠(39mg)，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：0.70g。
MS:APCI(+ve)403/405[M+H+]
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.25g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(83mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(43mg)、碳酸铯(0.44g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基甲氧基]-嘧啶(0.40g)在二
Figure BDA00001895324400352
烷(8mL)中的混合物。使用EtOAC/异己烷(1:9至1:2梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：0.34g
MS:APCI(+ve)543[M+H+]
实施例7
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2,3-二羟丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400361
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(步骤ii的产物)(0.48g)的甲醇(5mL)/H2O(0.1mL)溶液中，加入吡啶对甲苯磺酸盐(0.12g)，混合物回流搅拌2h。对反应混合物进行蒸发后，将残余物悬浮于H2O中，并用EtOAc萃取(x2)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.30g
MS:APCI(+ve)463[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)2.15(五重峰,2H),3.42(m,2H),3.77(m,1H),3.90(t,4H),4.17(dd,1H),4.35(dd,1H),4.46(s,2H),4.67(t,1H),4.98(d,1H),6.16(s,1H),7.16(m,1H),7.34(m,1H),7.44(m,1H),11.13(br s,1H);
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用2,2-二甲基-(4R)-1,3-二氧戊环-4-甲醇(0.26g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.50g)的THF(5mL)溶液和60%氢化钠(79mg)，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.47g。
MS:APCI(+ve)403/405[M+H+]
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.24g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.11g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(55mg)、碳酸铯(0.57g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-嘧啶(0.47g)在二
Figure BDA00001895324400363
烷(8mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：0.49g
MS:APCI(+ve)503[M+H+]
实施例8
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2R)-2,3-二羟基-1,1-二甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400371
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(来自步骤iii的产物)(0.34g)的DCM(9mL)悬浮液中，加入氯化铁(III)六水合物(0.61g)，混合物在环境温度搅拌35min。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，DCM萃取(x3)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使用MeOH/DCM(99:1至98:2梯度)作为洗脱剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色泡沫。收率：0.20g
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.41(s,3H),1.44(s,3H),2.16(五重峰,2H),3.32(m,1H),3.56(m,1H),3.87(m,1H),3.91(t,4H),4.46(m,3H),4.98(d,1H),6.06(s,1H),7.18(m,1H),7.37(m,1H),7.42(m,1H),11.06(br s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)α,α-2,2-四甲基-(4R)-1,3-二氧戊环-4-甲醇
向无水氯化铈(III)(8.1g七水合物，在150℃高真空干燥20h后)中，加入THF(10mL)，然后加入甲基锂(1.6M,11.7mL)，反应混合物在室温搅拌10min。加入2,2-二甲基-(4R)-1,3-二氧戊环-4-羧酸甲酯(1g)的THF(5mL)溶液，混合物在环境温度搅拌1.5h。反应混合物通过缓慢加入H2O(10mL)猝灭，然后用Et2O萃取(x2)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.40g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.16(s,3H),1.24(s,3H),1.37(s,3H),1.46(s,3H),3.83(m,1H),3.96(m,2H)
ii)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用α,α-2,2-四甲基-(4R)-1,3-二氧戊环-4-甲醇(0.32g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.56g)的THF(5mL)溶液和60%氢化钠(80mg)，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：0.43g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.16(s,3H),1.24(s,3H),1.55(s,3H),1.57(s,3H),3.87(dd,1H),4.02(dd,1H),4.35(t,1H),4.41(s,2H),6.38(s,1H),7.04(m,2H),7.26(m,1H)
iii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.20g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(42mg)、碳酸铯(0.49g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶(0.43g)在二
Figure BDA00001895324400381
烷(8mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为浅黄色泡沫。收率：0.43g
MS:APCI(-ve)529[M+H-]
实施例9
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2,3-二羟基-1,1-二甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400382
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(来自步骤iii的产物)(0.37g)的DCM(10mL)悬浮液中，加入氯化铁(III)六水合物(0.66g)，混合物在室温搅拌1h。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，DCM萃取(x3)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使用MeOH/DCM(99:1至98:2梯度)作为洗脱剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.16g
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.42(s,3H),1.44(s,3H),2.15(五重峰,2H),3.33(m,1H),3.56(m,1H),3.87(m,1H),3.90(t,4H),4.44(m,3H),4.98(d,1H),6.06(s,1H),7.17(m,1H),7.36(m,1H),7.41(m,1H),11.06(br s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)α,α-2,2-四甲基-(4S)-1,3-二氧戊环-4-甲醇
向无水氯化铈(III)(8.1g七水合物，在150℃高真空干燥20h后)中，加入THF(10mL)，然后加入甲基锂(1.6M,11.7mL)，反应混合物在环境温度搅拌10min。加入2,2-二甲基--(4S)-1,3-二氧戊环-4-羧酸甲酯(1g)的THF(5mL)溶液，混合物在环境温度搅拌1.5h。反应混合物通过缓慢浸入H2O(10mL)萃取，然后用Et2O萃取(x2)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.75g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.15(s,3H),1.24(s,3H),1.38(s,3H),1.43(s,3H),3.84(m,1H),3.97(m,2H)
ii)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用α,α-2,2-四甲基-(4S)-1,3-二氧戊环-4-甲醇(0.32g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.56g)的THF(5mL)溶液和60%氢化钠(80mg)，得到副标题化合物，为无色油状物。收率：0.37g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.15(s,3H),1.24(s,3H),.1.55(s,3H),1.57(s,3H),3.88(dd,1H),4.02(dd,1H),4.35(t,1H),4.41(s,2H),6.38(s,1H),7.03(m,2H),7.26(m,1H)
iii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.17g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(78mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(40mg)、碳酸铯(0.42g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-1-甲基乙氧基]-嘧啶(0.37g)在二
Figure BDA00001895324400401
烷(8mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(2:8至3:7梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：0.37g
MS:APCI(-ve)529[M+H-]
实施例10
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400402
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2,2,5-三甲基-1,3-二
Figure BDA00001895324400403
烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(来自步骤ii的产物)(0.46g)的DCM(15mL)悬浮液中，加入氯化铁(III)六水合物(0.85g)，混合物在环境温度搅拌30min。加入碳酸氢钠饱和溶液，然后用DCM萃取(x4)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使用MeOH/DCM(99:1至98:2梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色泡沫。收率：100mg
MS:APCI(-ve)475[M+H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.43(s,3H),2.15(五重峰,2H),3.63(dd,2H),3.73(dd,2H),3.92(t,4H),4.44(s,2H),4.78(t,2H),6.09(s,1H),7.17(m,1H),7.36(m,1H),7.43(m,1H),11.06(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2,2,5-三甲基-1,3-二
Figure BDA00001895324400404
烷-5-基)氧基]-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-醇(按照Synthesis,1998,p879制备)(0.29g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.51g)的THF(5mL)溶液和60%氢化钠(80mg)，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.44g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.16(s,3H),1.24(s,3H),1.53(s,3H),3.85(d,2H),4.14(d,2H),4.38(s,2H),6.48(s,1H),7.04(m,2H),7.26(m,1H)
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2,2,5-三甲基-1,3-二
Figure BDA00001895324400411
烷-5-基)氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.22g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(97mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.52g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2,2,5-三甲基-1,3-二
Figure BDA00001895324400412
烷-5-基)氧基]-嘧啶(0.44g)在二
Figure BDA00001895324400413
烷(10mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(2:8至3:7梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：0.46g
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
实施例11
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-2-噻唑磺酰胺
Figure BDA00001895324400414
向2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-噻唑磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(来自步骤ii的产物)(0.11g)的THF(3mL)溶液中，加入硼氢化锂(2M THF溶液,0.23mL)，混合物在环境温度搅拌20h。反应混合物冷却至0℃，用0.5M HCl溶液猝灭，水层用EtOAc萃取(x2)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使用MeOH/DCM(99:1至98:2梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：15mg
MS:APCI(+ve)475[M+H+]
1H NMR:δ(CDCl3)1.44(d,3H),3.72(m,2H),4.34(q,2H),5.25(m,1H),5.29(s,1H),6.43(s,1H),7.03(m,2H),7.17(t,1H),7.66(s,1H),7.98(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用2-羟基-(2R)-丙酸乙酯(1.45mL)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(3g)的THF(40mL)溶液和60%氢化钠(0.55g)，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：2.85g。
MS:APCI(+ve)389/391[M+H+]
ii)2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-噻唑磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用2-噻唑磺酰胺(0.17g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(33mg)、碳酸铯(0.34g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(0.27g)在二
Figure BDA00001895324400421
烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9至1:1梯度)作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：0.11g
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
实施例12
N-[6-(二氟甲氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400422
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.11g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.10g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(60mg)、碳酸铯(0.26g)、4-氯-6-(二氟甲氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-嘧啶(步骤ii的产物)(0.18g)和无水二
Figure BDA00001895324400423
烷(5mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，对相关馏分进行蒸发。所得到的油状物***/异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：70mg
MS:APCI(+ve)439[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)2.13(五重峰,2H),3.93(t,4H),4.50(s,2H),6.30(s,1H),7.19-7.12(m,1H),7.45-7.30(m,2H),7.79(t,1H),11.53(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)6-(二氟甲氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶醇
向2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4,6-嘧啶二醇(3g)的DMF(30mL)溶液中，加入碳酸铯(4.3g)和氯二氟-乙酸钠盐(chlorodifluoro-acetic acid sodiumsalt)(1.9g)。所得到的混合物在100℃加热2h。反应混合物冷却后，用H2O稀释，EtOAc萃取。有机层用H2O洗涤并干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.4g
MS:APCI(+ve)421[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)4.53(s,2H),7.13-7.22(m,1H),7.30-7.42(m,2H),7.75(t,1H)
ii)4-氯-6-(二氟甲氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-嘧啶
向6-(二氟甲氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶醇(步骤i的产物)(0.4g)的1,2-二甲氧乙烷溶液中，加入苄基三乙基氯化铵(3mg)和磷酰氯(0.23mL)。所得到的混合物加热回流16小时。反应混合物冷却后用H2O稀释，EtOAc萃取。有机层用H2O洗涤并干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.35g
1H NMR:δ(DMSO)4.54(s,2H),7.12-7.22(m,2H),7.25(s,1H),7.30-7.42(m,2H),7.81(t,1H)
实施例13
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺
Figure BDA00001895324400431
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺(来自步骤iv的产物)(100mg)的MeOH(10mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(31mg)和苯甲醚(0.15g)。反应随后在室温搅拌18h。反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。水层随后进一步用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用TFA(0.2%)/MeCN洗脱，残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：50mg。
MS:APCI(+ve)496[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.13(d,3H),4.30(s,2H),5.06-5.12(m,1H),6.0(s,1H),7.07-7.38(m,3H),7.84(d,2H),8.86(d,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-吡啶磺酰胺
将4-吡啶硫酮(3.33g)在浓HCl(22.5mL)和H2O(6mL)中的溶液在室温通入氯气3h。反应混合物随后倾泻于冰(15g)上，该浆状物随后转移至冰冷的0.88氨水(120mL)中。上述混合物随后在室温搅拌过夜，然后真空浓缩直到开始沉淀析出固体。此时，将反应混合物在冰箱中冷却过夜，通过过滤收集固体，为黄色固体。收率：1.51g。
1H NMR:δ(DMSO)7.73(s,2H),7.75(d,2H),8.84(d,2H)
ii)(2R)-1-(三苯基甲氧基)-2-丙醇
向(2R)-1,2-丙二醇(1.9mL)的甲苯(20mL)悬浮液中，加入三乙基胺(8.3mL)和4-二甲氨基吡啶(32mg)。混合物冰冷后，加入1,1',1''-(氯代次甲基)三-苯(6.6g)，混合物在环境温度搅拌20h。反应混合物用甲苯稀释，然后依次用氯化铵溶液(x2)、盐水(x1)萃取，有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。所得到的油状物用异己烷研磨，得到副标题化合物，为白色固体。收率：4g
1H NMR:δ(CDCl3)1.09(d,3H),2.34(d,1H),2.97(dt,1H),3.15(dd,1H),3.97(m,1H),7.23(m,3H),7.28(m,6H),7.45(m,6H)
iii)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤(iii)中概述的步骤制备，使用(2R)-1-(三苯基甲氧基)-2-丙醇(1.35g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(1g)的THF(15mL)溶液和60%氢化钠(0.18g)，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：1.8g。
MS:APCI(+ve)589[M+H+]
iv)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺
将4-吡啶磺酰胺(来自步骤i的产物)(0.21g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.66g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(来自步骤iii的产物)(0.40g)在二
Figure BDA00001895324400451
烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却3h。反应混合物用DCM稀释，通过arbocel过滤，蒸发滤液。使用TFA(0.2%)/MeCN体系洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为黄色固体。收率：0.21g。
MS:APCI(+ve)711[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)8.85-8.76(m,2H),7.83-7.73(m,2H),7.26-7.17(m,18H),6.03(s,1H),5.44-5.35(m,1H),4.29(s,2H),3.08-3.01(m,2H),1.22-1.14(m,3H)
实施例14
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400452
标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.17g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(75mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(40mg)、碳酸铯(0.40g)、4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-嘧啶(来自步骤i的产物)(0.26g)在二
Figure BDA00001895324400453
烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.17g
MS:APCI(+ve)417[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.27(t,3H),2.13(五重峰,2H),3.90(t,4H),4.34(q,2H),4.47(s,2H),6.12(s,1H),7.15(m,1H),7.33(m,1H),7.42(m,1H),11.11(br s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-嘧啶
向4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(0.50g)的乙醇(5mL)溶液中，加入60%氢化钠(72mg)，反应混合物在环境温度搅拌6h。混合物用H2O稀释，EtOAc萃取(x2)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.53g
MS:APCI(+ve)317/319[M+H+]
实施例15
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
向4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(来自步骤ii的产物)(0.24g)的DCM(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，反应混合物在环境温度搅拌2.5h。对反应混合物进行蒸发后，残余物与DCM共沸(x2)，然后使用乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.18g
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.28(t,3H),3.18(m,4H),3.44(m,4H),4.36(q,2H),4.47(s,2H),6.05(s,1H),7.18(m,1H),7.37(m,2H),8.73(br s,1H),11.33(br s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯
向1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(2.94g)的二
Figure BDA00001895324400462
烷(40mL)溶液中，加入磺酰胺(4.0g)。反应混合物随后加热回流24h。反应混合物放冷后真空浓缩。残余物在EtOAc(300mL)和H2O(300mL)之间分配，水层进一步用EtOAc萃取(2x300mL)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为白色固体。收率：2.03g。
1H NMR:δ(DMSO)1.41(s,9H),2.89(t,4H),3.40(t,4H),6.81(s,2H)
ii)4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(来自步骤i的产物)(0.29g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(35mg)、碳酸铯(0.36g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-乙氧基-嘧啶(来自实施例14,步骤i的产物)(0.23g)在二烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9-1:3梯度)作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.25g
MS:APCI(-ve)544[M+H-]
实施例16
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400472
标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.14g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(30mg)、碳酸铯(0.32g)、4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶(来自步骤i的产物)(0.24g)在二
Figure BDA00001895324400473
烷(5mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9至2:8梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.11g
MS:APCI(+ve)471[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)2.1(五重峰,2H),3.83(t,4H),4.51(s,2H),5.03(q,2H),6.22(s,1H),7.16(m,1H),7.36(m,1H),7.42(m,1H),11.33(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用2,2,2-三氟乙醇(0.16mL)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.60g)的THF(6mL)溶液和60%氢化钠(94mg)，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.6g。
1H NMR:δ(DMSO)4.54(s,2H,5.14(m,2H),7.13(s,1H),7.19(m,1H),7.37(m,2H)
实施例17
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
Figure BDA00001895324400481
向4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(来自步骤i的产物)(0.21g)的DCM(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，反应混合物在环境温度搅拌4h。对反应混合物进行蒸发后，残余物与Et2O共沸(x2)，然后使用乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.14g
MS:APCI(+ve)500[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)3.17(m,4H),3.50(m,4H),4.51(s,2H),5.06(q,2H),6.17(s,1H),6.96-7.42(m,3H),8.82(br s,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(来自实施例15,步骤i的产物)(0.40g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(48mg)、碳酸铯(0.49g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-嘧啶(来自实施例16,步骤i的产物)(0.37g)在二烷(6mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9至2:8梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.22g
MS:APCI(-ve)598[M+H-]
实施例18
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(1,1-二甲基乙氧基)-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400492
标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.16g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(70mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(36mg)、碳酸铯(0.37g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(1,1-二甲基乙氧基)-嘧啶(来自步骤i的产物)(0.26g)在二
Figure BDA00001895324400493
烷(6mL)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9-2:8梯度)作为洗脱剂，通过硅胶化合物，为白色固体。收率：0.28g
MS:APCI(-ve)443[M+H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.48(s,9H),2.16(五重峰,2H),3.92(t,4H),4.46(s,2H),6.03(s,1H),7.17(m,1H),7.35(m,1H),7.42(m,1H),11.05(br s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-(1,1-二甲基乙氧基)-嘧啶
向4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(2g)的THF(20mL)溶液中，加入叔丁醇钾(0.8g)，反应混合物在室温搅拌20h。继续加入叔丁醇钾(0.8g)，反应混合物在室温搅拌4h。混合物用H2O稀释，EtOAc萃取(x3)。合并的有机层用H2O洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使用MeOH/DCM(99:1至98:2梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化所得到的油状物，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.68g
1H NMR:δ(DMSO)1.50(s,9H),4.47(s,2H),6.70(s,1H),7.19(m,1H),7.37(m,2H)
实施例19
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]硫基]-嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400501
将N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400502
烷-5-基)硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤ii的产物)(0.11g)和吡啶
Figure BDA00001895324400503
对甲苯磺酸盐(99mg)的甲醇(5mL)和H2O(2滴)溶液在60℃加热1h。溶液冷却后，减压蒸发除去溶剂。残余物溶解于EtOAc中，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)后过滤。减压蒸发除去溶剂，使用EtOAc/异己烷(8:2)洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到副标题产物，为黄色胶状物。将该胶状物溶解于DCM和甲醇中，通过活性炭过滤，对滤液进行减压蒸发。残余固体在40℃高真空干燥，得到标题产物，为白色固体。收率：50mg
MS:APCI(-ve)477[M-H]
1H NMR:δ(DMSO)2.13(m,2H),3.66(八重峰,4H),3.92(t,5H),4.49(s,2H),4.99(t,2H),6.65(s,1H),7.17(m,1H),7.36(m,2H),11.18(s,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400504
烷-5-基)硫基]嘧啶
将甲醇钠(0.1mL25-30%甲醇溶液)加至S-(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400505
烷-5-基)乙烷硫羟酸乙酯(ethyl S-(2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl)ethanethioate)(0.12g;按照Chem.Pharm.Bull.,2000,48,(5),p694-707中的步骤制备)的THF(2mL)溶液中。搅拌15min后，加入实施例1,步骤ii)的产物(0.12g)。反应混合物在室温搅拌18h。减压蒸发除去溶剂，使用Et2O/异己烷(1:9)洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到副标题产物，为浅褐色固体。收率：0.18g。
MS:APCI(+ve)467/469[M+H]
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400511
烷-5-基)硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
副标题化合物由氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.11g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二
Figure BDA00001895324400512
烷-5-基)硫基]嘧啶(步骤i的产物)(0.17g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。用EtOAc/异己烷(2:8)洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为无色油状物。收率：0.11g
MS:APCI(+ve)567[M+H]
实施例20
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
Figure BDA00001895324400513
向4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(步骤ii的产物)(0.23g)的DCM(3mL)溶液中，加入三氟乙酸(3mL)。反应混合物随后在室温搅拌1h。除去溶剂后，残余物通过反相HPLC纯化，使用TFA(0.2%)/MeCN洗脱，得到标题化合物，为白色固体。收率：77mg
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.13(d,3H),3.01-3.05(m,4H),3.13-3.17(m,4H),4.34-4.41(m,2H),4.79(s,1H),4.97-5.05(m,1H),5.84(s,1H),7.10-7.16(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.39-7.45(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
(i)4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯
将4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(实施例15步骤i的产物)(0.40g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(1g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸-乙酯(来自实施例11步骤i的产物)(0.40g)在二
Figure BDA00001895324400521
烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却20min。反应通过arbocel过滤，然后在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之间分配，水层进一步用EtOAc萃取(2x200mL)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为透明油状物。
收率：0.93g。
MS:APCI(+ve)618[M+H+]
(ii)4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-,1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯
向4-[[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-4-嘧啶基]氨基]磺酰基]-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(来自步骤i的产物)(0.93g)的THF(20mL)溶液中，加入2M LiBH4的THF(3.0mL)溶液。反应混合物随后在50℃、300W微波中加热，打开容器冷却10min。反应混合物然后用2N HCl萃取，蒸发除去挥发物。残余物然后在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之间分配，水层进一步用EtOAc萃取(2x200mL)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发后，残余物通过反相HPLC纯化，使用TFA(0.2%)/MeCN洗脱，得到标题化合物，为透明油状物。
收率：0.23g。
MS:APCI(+ve)576[M+H+]
实施例21
N-[6-(二氟甲氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324400522
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.25g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.10g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(60mg)、碳酸铯(0.26g)、4-氯-6-(二氟甲氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-嘧啶(实施例12,步骤ii的产物)(0.18g)和无水二
Figure BDA00001895324400531
烷(5ml)的混合物。通过使用甲醇/DCM研磨纯化物。所得到的白色固体用H2O稀释，EtOAc萃取。有机层依次用H2O(x2)和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。所得到的油状物使用甲醇/DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：15mg
MS:APCI(+ve)464[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)3.67(s,3H),4.45(s,2H),6.38(s,1H),7.10-7.18(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.70(t,1H),7.82(s,1H),8.08(s,1H)
实施例22
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺
Figure BDA00001895324400532
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺(来自步骤ii的产物)(0.16g)的MeOH(10mL)溶液中，加入对甲苯磺酸(50mg)和苯甲醚(0.22g)。反应随后在室温搅拌18h。将反应在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。水层进一步用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用TFA(0.2%)/MeCN洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到白色固体。收率：9mg。
MS:APCI(+ve)499[M+H+]
1H NMR:δ(CD3OD)1.12(d,3H),3.47(s,3H),3.50-3.53(m,2H),4.30-4.33(m,2H),5.08-5.19(m,1H),5.95(s,1H),6.45(d,1H),6.93-7.11(m,2H),7.14-7.21(m,1H),7.69-7.74(m,1H),8.39(d,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)[(1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)磺酰基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯
在0℃，将氯磺酰异氰酸酯(Chlorosulfonyl isocyanate)(6mL)逐滴加至2-甲基-2-丙醇(6.5mL)的DCM(75mL)溶液中。5min后，依次逐滴加入1-甲基-2(1H)-吡啶酮(9mL)和N，N-二异丙基乙基胺(14.5mL)。反应混合物随后在18h内温热至室温。向反应混合物中，加入H2O(100mL)，分离有机层。水层随后进一步用DCM萃取(2x100mL)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：7g
1H NMR:δ(CDCl3)1.45(s,9H),3.62(s,3H),6.60-6.64(m,1H),7.69-7.74(m,1H),8.21-8.24(m,1H)
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺
将[(1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)磺酰基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(来自步骤i的产物)(0.60g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(1g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(实施例13步骤iii的产物)(0.40g)在二
Figure BDA00001895324400541
烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却3h。反应混合物用DCM稀释,通过arbocel过滤，蒸发滤液。使用TFA(0.2%)/MeCN体系洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.12g。
MS:APCI(+ve)741[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.16-1.23(m,3H),3.06(d,2H),3.35(s,3H),4.33-4.41(m,2H),5.39-5.47(m,1H),6.06(s,1H),6.47(d,1H),7.04-7.11(m,2H),7.17-7.34(m,17H),7.67-7.71(m,1H),8.54-8.56(m,1H)
实施例23
2-[[6-[(1-氮杂环丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
Figure BDA00001895324400551
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.61g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.15g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(105mg)、碳酸铯(0.77g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例11,步骤i的产物)(0.61g)和二
Figure BDA00001895324400552
烷(15mL)的混合物。使用MeOH/DCM(5:95)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，接着通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，得到标题化合物，为白色固体。收率：46mg
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.12(t,3H),1.49(d,3H),2.14(五重峰,2H),3.92(t,4H),4.05-4.16(m,2H),4.42(dd,2H),5.26(q,1H),6.21(s,1H),7.12-7.21(m,1H),7.31-7.41(m,2H),11.24(s,1H)
实施例24
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400553
向2-[[6-[(1-氮杂环丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23的产物)(0.40g)的THF(10mL)悬浮液中，逐滴加入2M硼氢化锂的THF(0.82mL)溶液，混合物在环境温度搅拌20h。反应混合物冷却至0°C后，用1M盐酸水溶液猝灭。所得到的混合物用EtOAc萃取(x2)。合并的有机层依次用1M盐酸水溶液和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物。所得到的油状物使用DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.25g
MS:APCI(-ve)445[M-H-]
1H NMRδ(CD3OD).1.15(d,3H),2.11(五重峰,2H),3.54(d,2H),3.88(t,4H),4.36(dd,2H),5.16(dt,1H),6.12(s,1H),6.93-7.12(m,2H),7.22-7.31(m,1H)
实施例25
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400561
标题化合物按照实施例24中概述的步骤制备，使用2-[[6-[(1-氮杂环丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯(步骤ii的产物)(0.28g)、THF(8mL)和2M硼氢化锂的THF(0.57mL)溶液。使用EtOAc/异己烷(2:3)作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.15g
MS:APCI(-ve)445[M-H-]
1H NMR:δ(CD3OD)1.27(d,3H),2.23(五重峰,2H),3.66(d,2H),4.00(t,4H),4.48(dd,2H),5.28(q,1H),6.24(s,1H),7.05-7.23(m,2H),7.33-7.43(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.77g)、THF(15mL)、2-羟基-(2S)-丙酸乙酯(0.40mL)和60%氢化钠(0.14g)，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：1g
MS:APCI(+ve)389/391[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.13(t,3H),1.51(d,3H),3.99-4.17(m,2H),4.37-4.50(m,2H),5.28-5.38(m,1H),7.02(s,1H),7.13-7.23(m,1H),7.28-7.42(m,2H)
ii)2-[[6-[(1-氮杂环丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.13g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(58mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(42mg)、碳酸铯(0.31g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2S)-丙酸乙酯(步骤i的产物)(0.25g)和二
Figure BDA00001895324400571
烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.28g
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
实施例26
2-[[6-[(1-氮杂环丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酰胺
Figure BDA00001895324400572
在0℃，向2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23的产物)(103mg)的甲醇(8mL)溶液中通入氨气。所得到的混合物在环境温度的密闭试管中搅拌48h。减压蒸发除去溶剂，所得到的固体用***研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：88mg
MS:APCI(+ve)460[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.43(d,3H),2.13(五重峰,2H),3.91(t,4H),4.45(dd,2H),5.21(q,1H),6.23(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.31-7.43(m,2H),7.59(s,1H),11.17(s,1H)
实施例27
2-[[6-[(1-氮杂环丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-N-甲基-(2R)-丙酰胺
向2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23的产物)(100mg)的乙醇(1.5mL)溶液中，加入8M甲胺的乙醇溶液。所得到的混合物在环境温度的密闭试管中搅拌16h。减压蒸发除去溶剂。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)得到标题化合物，为白色固体。收率：60mg
MS:APCI(+ve)474[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.41(d,3H),2.14(五重峰,2H),2.57(d,3H),3.92(t,4H),4.43(dd,2H),5.26(q,1H),6.23(s,1H),7.12-7.21(m,1H),7.30-7.41(m,2H),8.00-8.07(m,1H),11.18(s,1H)
实施例28
2-[[6-[(1-氮杂环丁烷基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸
Figure BDA00001895324400582
向2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23的产物)(0.24g)的甲醇(1mL)溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)。所得到的混合物在室温搅拌16h。反应混合物用2M HCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取(x2)。合并的有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。所得到的油状物用DCM/异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.20g
MS:APCI(-ve)459[M-H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.49(d,3H),2.13(五重峰,2H),3.91(t,4H),4.43(dd,2H),5.23(q,1H),6.19(s,1H),7.12-7.21(m,1H),7.30-7.42(m,2H)
实施例29
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺
Figure BDA00001895324400591
标题化合物按照实施例24中概述的步骤制备，使用2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(甲磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步骤i的产物)(0.28g)、THF(8mL)和2M硼氢化锂在THF(1.3mL)中的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)。所得到的油状物依次用甲苯、DCM、***/异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.18g
MS:APCI(-ve)440[M-H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.17(d,3H),3.29(s,3H),3.47-3.50(m,3H),4.47(dd,2H),5.09-5.18(m,1H),5.99(s,1H),7.13-7.21(m,1H),7.29-7.43(m,2H),11.14(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(甲磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用甲磺酰胺(93mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(71mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(52mg)、碳酸铯(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324400592
烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率：0.28g
MS:APCI(+ve)448[M+H+]
实施例30
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吗啉磺酰胺
Figure BDA00001895324400601
标题化合物按照实施例24中概述的步骤制备，使用2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(4-吗啉基磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步骤i的产物)(0.34g)、THF(8mL)和2M硼氢化锂在THF(1mL)中的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，醋酸铵/乙腈为流动相)得到标题化合物，为白色固体。收率：0.25g
MS:APCI(-ve)475[M-H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.16(d,3H),3.11(s,4H),3.42-3.53(m,2H),3.59(t,4H),4.43(dd,2H),4.84(t,1H),5.10(q,1H),5.98(s,1H),7.12-7.19(m,1H),7.29-7.37(m,1H),7.39-7.45(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(4-吗啉基磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用4-吗啉磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.19g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(71mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(52mg)、碳酸铯(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324400602
烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率：0.34g
MS:APCI(+ve)519[M+H+]
实施例31
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吡咯烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400611
标题化合物按照实施例24中概述的步骤制备，使用2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1-吡咯烷基磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步骤i的产物)(0.38g)、THF(8mL)和2M硼氢化锂在THF(1.3mL)中的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)。所得到的油状物依次用甲醇、甲苯、DCM、***/异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.15g
MS:APCI(-ve)459[M-H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.16(d,3H),1.75-1.82(m,4H),3.27-3.38(m,4H),3.44-3.51(m,2H),4.45(dd,2H),5.10-5.18(m,1H),5.97(s,1H),7.13-7.20(m,1H),7.29-7.42(m,2H),10.91(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1-吡咯烷基磺酰基)氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，使用1-吡咯烷磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.19g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(71mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(52mg)、碳酸铯(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324400612
烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率：0.38g
MS:APCI(+ve)475[M+H+]
实施例32
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-环丙烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400621
标题化合物按照实施例24中概述的步骤制备，使用2-[[6-[(环丙基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步骤i的产物)(0.30g)、THF(8mL)和2M硼氢化锂在THF(2mL)中的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)。所得到的油状物依次用甲醇、甲苯、DCM、***/异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.20g
MS:APCI(-ve)430[M-H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.00-1.10(m,4H),1.17(d,3H),2.93-3.04(m,1H),3.47-3.50(m,2H),4.47(s,2H),5.08-5.20(m,1H),6.06(s,1H),7.11-7.21(m,1H),7.28-7.45(m,2H),11.10(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[6-[(环丙基磺酰基)氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，使用环丙烷磺酰胺(按照专利申请WO2003/099274制备,0.14g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(71mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(52mg)、碳酸铯(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324400622
烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率：0.30g
MS:APCI(+ve)503[M+H+]
实施例33
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324400631
标题化合物按照实施例24中概述的步骤制备，使用2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(步骤i的产物)(0.28g)、THF(8mL)和2M硼氢化锂在THF(0.81mL)中的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)。所得到的油状物依次用甲苯、甲醇、***/异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.12g
MS:APCI(-ve)470[M-H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.14(d,3H),3.46(m,2H),3.67(s,3H),4.39(t,2H),5.01-5.14(m,1H),6.17(s,1H),7.09-7.19(m,1H),7.27-7.42(m,2H),7.80(s,1H),8.01(s,1H),11.55(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.19g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(71mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(52mg)、碳酸铯(0.38g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例23步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324400632
烷(10mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率：0.28g
MS:APCI(+ve)514[M+H+]
实施例34
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1S)-2-乙氧基-1-(羟甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400641
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(来自步骤v的产物)(0.79g)的THF(10mL)溶液中，加入1M四丁基氟化铵的THF(2.4mL)溶液，同时在环境温度搅拌72h。反应混合物用H2O稀释，EtOAc萃取(x2)。有机层依次用H2O和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。所得到的油状物通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用DCM和***/异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.28g
MS:APCI(-ve)489[M-H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.06(t,3H),2.13(五重峰,2H),3.36-3.46(m,2H),3.54-3.59(m,4H),3.91(t,4H),4.46(dd,2H),4.88(t,1H),5.25(五重峰,1H),6.12(s,1H),7.12-7.19(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.40-7.45(m,1H),11.14(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(4R)-4-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
在0℃，向2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(1.5g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，分批加入60%氢化钠(0.50g)，然后温热至环境温度。在0℃，向混合物中，加入碘乙烷(3.5mL)，然后在室温搅拌16h。反应混合物过滤后，滤液用H2O稀释，EtOAc萃取。有机层依次用H2O(x2)和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/Et2O(1:1)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：1g
1H NMR:δ(DMSO)1.10(t,3H),1.27(s,3H),1.32(s,3H),3.32-3.50(m,4H),3.54-3.62(m,1H),3.93-4.01(m,1H),4.11-4.20(m,1H)
ii)(2S)-3-乙氧基-1,2-丙二醇
将(4R)-4-(乙氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(来自步骤i的产物)(1g)在80%冰醋酸(30mL)中的溶液在环境温度搅拌48h。溶剂蒸发后，与甲醇、乙醇和甲苯共沸，再次溶解于DCM中，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.55g。
1H NMR:δ(DMSO)1.10(t,3H),3.22-3.44(m,6H),3.54(五重峰,1H),4.45(t,1H),4.58(d,1H)
iii)(2R)-1-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-乙氧基-2-丙醇
在0℃，向(2S)-3-乙氧基-1,2-丙二醇(来自步骤ii的产物)(0.50g)的DCM(30mL)溶液中，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.88g)、三乙胺(0.43mL)和4-(二甲氨基)吡啶(31mg)。溶液随后温热至环境温度，同时搅拌16h。反应混合物用H2O稀释，EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为油状物。收率：0.69g
1H NMR:δ(DMSO)0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.14(t,3H),3.28-3.65(m,7H),4.70(d,1H)
iv)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iv)中概述的步骤制备，使用4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.43g)、(2R)-1-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-乙氧基-2-丙醇(步骤ii的产物i)(0.47g)、THF(20mL)和60%氢化钠(67mg)，得到副标题化合物，为无色油状物。收率：0.7g
MS:APCI(+ve)505/507[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)0.03(s,6H),0.80(s,9H),1.09(t,3H),3.39-3.50(m,2H),3.60(d,2H),3.75-3.81(m,2H),4.49(s,2H),5.35-5.44(m,1H),6.90(s,1H),7.14-7.23(m,1H),7.32-7.43(m,2H)
v)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.29g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.13g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(93mg)、碳酸铯(0.68g)、4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-嘧啶(步骤iv的产物)(0.70g)和二
Figure BDA00001895324400661
烷(15mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(3:7)70:30作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.22g
MS:APCI(+ve)605[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)0.02(s,6H),0.84(s,9H),1.04-1.11(m,3H),2.08-2.18(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.72-3.77(m,2H),3.86-3.94(m,4H),3.99-4.07(m,2H),4.49(s,2H),5.34(s,1H),6.14(s,1H),7.10-7.20(m,1H),7.29-7.45(m,2H),11.17(s,1H)
实施例35
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO 2004/011443制备,0.15g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(44mg)、2-二环己基膦基-2’4’6’-三-异丙基-1,1’-联苯(44mg)、碳酸铯(0.36g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(步骤i的产物)(0.23g)在二
Figure BDA00001895324400663
烷(7.2mL)中的混合物。加入乙酸(0.67mL)，反应混合物用EtOAc萃取(x3)。合并的有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压蒸发除去溶剂。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物。所得到的固体通过使用异己烷研磨进一步纯化，在40℃高真空干燥后，得到标题化合物，为浅黄色固体。收率：0.29g。
MS:APCI(+ve)403[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.12(m,2H),3.9(m,7H),4.49(s,2H),6.15(s,1H),7.16(m,1H),7.39(m,2H),11.12(s,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶
在5分钟内，向搅拌着的4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1,步骤ii的产物)(5g)的无水甲醇(40mL)溶液中，分批加入60%氢化钠(0.68g)。反应混合物搅拌5h，加入H2O，蒸发除去部分溶剂。残余物用EtOAc萃取，然后用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发除去溶剂。用Et2O/异己烷(5:95)洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为白色固体。收率：4.05g。
MS:APCI(+ve)303/305[M+H]
实施例36
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺,三氟乙酸盐
Figure BDA00001895324400671
将4-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基氨磺酰基]哌嗪-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(步骤i的产物)(0.36g)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(4mL)溶液在室温搅拌30min。减压蒸发除去溶剂，残余物与甲苯共沸(3x)。残余的浅黄色固体用EtOAc研磨，过滤后在40℃高真空干燥，得到标题化合物，为奶油状固体。收率：0.24g。
MS:APCI(+ve)432[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)3.17(m,4H),3.40(m,4H),3.90(s,3H),4.49(s,2H),6.08(s,1H),7.18(m,1H),7.38(m,2H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基氨磺酰基]哌嗪-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
副标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤，由4-氨磺酰基哌嗪-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例15,步骤i的产物)(0.22g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)制备。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物。收率：0.36g
MS:APCI(-ve)530[M-H]
1H NMR:δ(CDCl3)1.45(s,9H),3.27(t,4H),3.48(t,4H),3.94(s,3H),4.40(s,2H),6.23(s,1H),7.04(m,2H),7.22(m,1H)。
实施例37
4-乙酰基-N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺
将醋酸酐(0.78mL)加至N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺,三氟乙酸盐(实施例36的标题产物,0.84g)和N,N-二异丙基乙基胺(1mL)在DCM(5mL)中的混合物中。反应混合物在室温搅拌30min后，减压蒸发除去溶剂。残余物溶解于EtOAc中，依次用柠檬酸水溶液、H2O洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发除去溶剂。用EtOAc洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：78mg。
MS:APCI(+ve)474[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)1.98(s,3H),3.20(m,4H),3.87(s,3H),3.32(br d,4H),4.48(s,2H),6.07(s,1H),7.17(m,1H),7.33(m,1H),7.42(t,1H),11.18(s,1H)。
实施例38
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]吗啉-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324400682
标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，由吗啉-4-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.20g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.26g。
MS:APCI(+ve)433[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)3.17(t,4H),3.59(t,4H),3.88(s,3H),4.48(s,2H),6.09(s,1H),7.17(m,1H),7.34(m,1H),7.43(t,1H),11.17(s,1H)。
实施例39
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]甲磺酰胺
Figure BDA00001895324400691
标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，由甲磺酰胺(0.11g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，粗产物通过柱色谱法纯化。收率：0.12g。
MS:APCI(+ve)362[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)3.28(s,3H),3.87(s,3H),4.49(s,2H),6.03(s,1H),7.17(m,1H),7.37(m,2H),11.14(s,1H)。
实施例40
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324400692
标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(0.19g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.11g。
MS:APCI(+ve)428[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)3.67(s,3H),3.83(s,3H),4.41(s,2H),6.20(s,1H),7.15(m,1H),7.36(m,2H),7.78(s,1H),8.00(s,1H),11.55(s,1H)
实施例41
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(S)-异
Figure BDA00001895324400701
唑烷-4-基)氧基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400702
将(S)-4-[6-(氮杂环丁烷-1-磺酰基氨基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]异唑烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(步骤ii的产物)(0.14g)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液在室温搅拌30min。减压蒸发除去溶剂，残余物与甲苯共沸(3x)。使用乙腈/0.1%醋酸铵水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：80mg。
MS:APCI(+ve)458[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)7.37(m,2H),7.18(m,1H),6.16(s,1H),5.65(bm,1H),4.49(s,2H),3.91-3.81(bs+t,6H),3.01(bs,1H),2.13(m,2H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(S)-4-[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]-异唑烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
在5分钟内，向搅拌着的4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1,步骤ii的产物)(0.25g)和(S)-4-羟基异唑烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.16g)的无水THF(5mL)溶液中，加入60%氢化钠(0.034g)。反应混合物在60℃搅拌加热7天，加入H2O，蒸发除去部分溶剂。残余物用EtOAc萃取，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发除去溶剂。使用Et2O/异己烷(1:9)洗脱，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为胶状物。收率：0.15g。
MS:APCI(+ve)460/462[M+H]
ii)(S)-4-[6-(氮杂环丁烷-1-磺酰基氨基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]异
Figure BDA00001895324400711
唑烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
副标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，由氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO 2004/011443制备,0.22g)和(S)-4-[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]-异唑烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(步骤i的产物)(0.13g)。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.14g
MS:APCI(-ve)558[M-H]
实施例42
N-[6-((R)-2-氨基-1-甲基乙氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400713
标题化合物按照实施例41中概述的步骤制备，由[(R)-2-[6-氮杂环丁烷-1-磺酰基氨基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.26g)(步骤ii的产物)。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.11g
MS:APCI(+ve)446[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)1.19(d,3H),1.97(m,2H),2.99(m,2H),3.58(t,4H),4.38(q,2H),5.15(s,1H),5.97(s,1H),7.12(m,1H),7.30(m,1H),7.43(t,1H),7.49(br s,3H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)[(R)-2-[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
副标题化合物按照实施例41,步骤i)中概述的步骤，在45℃搅拌18h制备，由((R)-2-羟基丙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.15g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1,步骤ii的产物)(0.25g)。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.23g。
MS:APCI(-ve)444/446[M-H]
ii)[(R)-2-[6-氮杂环丁烷-1-磺酰基氨基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯
副标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，由氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO 2004/011443制备,0.11g)和[(R)-2-[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(步骤i的产物)(0.2g)。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.14g
MS:APCI(-ve)544[M-H]
实施例43
N-[(R)-2-[6-[氮杂环丁烷-1-磺酰基氨基]-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基氧基]丙基]乙酰胺
Figure BDA00001895324400721
向N-[6-((R)-2-氨基-1-甲基乙氧基)-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(实施例42的标题产物)(0.05g)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中，依次加入吡啶(0.02mL)、醋酸酐(0.02mL)。混合物在室温搅拌过夜。加入吡啶(0.02mL)和醋酸酐(0.02mL)，反应混合物继续搅拌2h。加入吡啶(1.0mL)和醋酸酐(0.50mL)，反应混合物继续搅拌2h。反应混合物用二氯甲烷稀释，柠檬酸水溶液、H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后减压蒸发除去溶剂。使用40%EtOAc的异己烷溶液作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物。使用乙腈/0.1%醋酸铵水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC进一步纯化分离后的产物，得到标题化合物，为白色固体。收率：55mg。
MS:APCI(-ve)486[M-H]
1H NMR:δ(DMSO)1.11(d,3H),1.80(s,3H),1.96(m,2H),3.20(m,2H),3.55(t,4H),4.34(q,2H),5.02(m,1H),5.88(s,1H),7.12(m,1H),7.29(m,1H),7.41(t,1H),7.99(t,1H)。
实施例44
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(R,S)-2-二甲氨基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400731
标题化合物按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备，由氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.15g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-N，N-二甲基-1-丙酰胺(步骤i的产物)(0.29g)。使用乙腈/0.1%醋酸铵水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化反应产物，得到标题化合物，为浅黄色固体。收率：0.30g
MS:APCI(+ve)474[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)1.17(d,3H),2.07(m,2H),2.24(s,6H),2.44(m,1H),2.64(m,1H),3.79(t,4H),4.24(t,2H),5.27(m,1H),6.00(s,1H),7.15(m,1H),7.33(m,1H),7.42(t,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺
副标题化合物按照实施例41步骤i)中概述的步骤制备，使用1-二甲氨基-2-丙醇(80mg)、4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.25g)和60%氢化钠(30mg)在THF(2mL)中的混合物，在室温持续2d，得到副标题化合物，为浅黄色胶状物。收率：0.29g。
MS:APCI(+ve)374[M+H]
实施例45
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400741
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(步骤vi的产物)(0.13g)的DCM(5mL)溶液中，加入氯化铁(III)六水合物(0.26g)。反应混合物在环境温度搅拌1.5h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)。分离各层，水层产物用DCM(x3)和乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。所得到的浅黄色固体缓慢从DCM沉淀，过滤后，所得到的产物用最少量冷DCM(2x1mL)洗涤，得到标题化合物，为白色粉末。收率：64mg。
MS:APCI(+ve)477[M+H+]
1H NMR:δ(CDCl3)1.33(d,3H),2.27(五重峰,2H),2.55(d,1H),3.61-3.70(m,2H),3.74-3.82(m,1H),4.02(t,4H),4.31-4.41(m,2H),5.32(五重峰,1H),6.34(s,1H),6.98-7.24(m,3H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-羟基丁酸
在2h内，向(2S,3R)-2-氨基-3-苄氧基-丁酸(1.1g)的2M硫酸(6.31mL)溶液中逐滴加入亚硝酸钠(0.65g)的水(6mL)溶液，保持内部温度反应低于0°C。反应混合物在-5°C下搅拌6h，然后温热至室温过夜。混合物使用50%氢氧化钠水溶液调节至pH4，然后加入乙酸乙酯。混合物剧烈搅拌后，使用浓硫酸酸化至pH2。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为黄色结晶固体，其直接使用不再进一步纯化。收率：0.84g。
MS:APCI(+ve)211,[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,CDCl3)1.31(d,3H),3.99-4.05(m,1H),4.16(d,1H),4.51(d,1H),4.69(d,1H),7.22-7.38(m,5H)。
ii)(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-1,2-二醇
在0℃，向(2S,3R)-3-(苄氧基)-2-羟基丁酸(步骤i的产物)(0.79g)和三甲基硼酸酯(0.67mL)的无水四氢呋喃(4mL)溶液中逐滴加入硼烷-二甲基硫醚络合物(3mL,2M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后在0℃进一步加入硼烷-二甲基硫醚络合物(3mL,2M四氢呋喃溶液)，反应混合物在室温进一步搅拌2d。混合物冷却至0°C，缓慢加入甲醇(10mL)。停止沸腾后，蒸发除去挥发物，进一步加入甲醇，混合物再次浓缩，得到副标题化合物，为黄色油状物，其直接使用不再进一步纯化。收率：0.68g。
MS:APCI(+ve)197,[M+H+]
1H NMR:δ(CDCl3)1.25(d,3H),2.17(t,1H),2.77(d,1H),3.52-3.77(m,4H),4.43(d,1H),4.69(d,1H),7.27-7.39(m,5H)。
iii)(4R)-4-[(1R)-1-(苄氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
将搅拌着的(2R,3R)-3-(苄氧基)丁烷-1,2-二醇(步骤ii的产物)(0.68g)、对甲苯磺酸一水合物(34mg)和2,2-二甲氧基丙烷(0.43mL)的甲苯(10mL)溶液加热回流30min，然后加入无水硫酸钠，继续回流2.5h。反应混合物冷却后，用EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分离各层。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(1:9至1:1梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为无色液体。收率：0.46g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.13(d,3H),1.37(s,3H),1.42(s,3H),3.60(五重峰,1H),3.71(dd,1H),3.99(dd,1H),4.15(五重峰,1H),4.64(d,1H),4.67(d,1H),7.24-7.38(m,5H)。
iv)(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙醇
将氨水(c.50mL)在-78℃冷凝于已烘干过夜的三颈烧瓶中，向其中加入(4R)-4-[(1R)-1-(苄氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(步骤iii的产物)(0.39g)的四氢呋喃(7.5mL)溶液。加入小块钠，直到反应混合物为深蓝色，然后将其温热至-40°C，保持该温度1.5h，期间进一步加入钠，直到蓝色褪去。反应混合物用过量氯化铝固体猝灭，温热至室温。小心依次加入***(20mL)和水(10mL)。分离各层，水层进一步用***萃取(x3)。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为浅黄色液体，其直接使用不再进一步纯化。收率：0.24g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.16(d,3H),1.37(s,3H),1.44(s,3H),3.67-3.77(m,2H),3.93(q,1H),4.00-4.05(m,1H)。
v)4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶
在0℃，向(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙醇(步骤iv的产物)(0.24g)的无水THF(10mL)溶液中，分批加入氢化钠(91mg60%矿物油分散体)，再分批加入4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.50g)。反应混合物在室温搅拌48h，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭，乙酸乙酯稀释。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(1:19至1:9梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：0.42g。
MS:APCI(+ve)417/419[M+H+]
1H NMR:δ(CDCl3)1.24(d,3H),1.36(s,3H),1.40(s,3H),3.74(dd,1H),4.03(dd,1H),4.21(q,1H),4.40(s,2H),5.28(五重峰,1H),6.44(s,1H),6.98-7.11(m,2H),7.26-7.31(m,1H)。
vi)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.20g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(33mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(17mg)、碳酸铯(0.18g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)-甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二氧戊环-5-基)氧基]-嘧啶(步骤v的产物)(0.15g)在二
Figure BDA00001895324400761
烷(5mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却25min。加入饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(1:19至3:7梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.14g。
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
1H NMR:δ(CDCl3)1.23(d,3H),1.38(s,3H),1.43(s,3H),2.25(五重峰,2H),3.77(dd,1H),3.98-4.09(m,5H),4.24(q,1H),4.37(s,2H),5.30(五重峰,1H),6.32(s,1H),6.98-7.11(m,2H),7.20-7.26(m,1H)。
实施例46
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺
Figure BDA00001895324400771
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺(步骤i的产物)(0.23g)的DCM(5mL)溶液中，加入氯化铁(III)六水合物(0.25g)。反应混合物在环境温度搅拌2h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。分离各层，水层产物用DCM(x3)和乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。残余黄色固体由10%DCM的Et2O溶液沉淀，过滤后，所得到的物质用最少量Et2O洗涤(2x1mL)，得到标题化合物，为白色粉末。收率：24mg。
MS:APCI(+ve)436,[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.19(d,3H),3.29(s,3H),3.36-3.40(m,2H),3.46-3.53(m,1H),4.43(d,1H),4.48(d,1H),4.54-4.57(m,1H),4.88(d,1H),5.16-5.24(m,1H),5.98(s,1H),7.12-7.19(m,1H),7.29-7.43(m,2H),11.10(s,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺
将甲磺酰胺(0.11g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(26mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(14mg)、碳酸铯(0.14g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)-甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二氧戊环-5-基)氧基]-嘧啶(实施例45步骤v的副标题产物)(0.12g)在二
Figure BDA00001895324400772
烷(6mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却15min。加入饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(1:19至3:7梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.12g。
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,3H),1.37(s,3H),1.42(s,3H),3.22(s,3H),3.76(dd,1H),4.04(dd,1H),4.23(q,1H),4.38(s,2H),5.30(五重峰,1H),6.23(s,1H),6.97-7.11(m,2H),7.22-7.28(m,1H)。
实施例47
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400781
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺(步骤ii的产物)(0.13g)的DCM(5mL)溶液中，加入氯化铁(Ⅲ)六水合物(0.24g)。反应混合物在环境温度搅拌1h，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。分离各层，水层产物用DCM(3x10mL)和EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。所得到的浅黄色固体缓慢由DCM沉淀，过滤后，所得到的物质用最少量冷DCM洗涤(2x1mL)，得到标题化合物，为白色粉末。收率：45mg。
MS:APCI(+ve)477[M+H+]
1H NMR:δ(CDCl3)1.36(d,3H),2.27(五重峰,2H),2.34(br s,1H),2.67(d,1H),3.59-3.65(m,1H),3.67-3.78(m,2H),4.02(t,4H),4.36(s,2H),5.23(五重峰,1H),6.31(s,1H),7.00-7.10(m,2H),7.19-7.23(m,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤(iii)中概述的步骤制备，使用(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙醇(根据Liebigs Ann.Chem.1987,7-14制备)(0.25g)和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.53g)的THF(20mL)溶液和60%氢化钠(80mg)。使用EtOAc/异己烷(1:3)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.37g。
MS:APCI(+ve)417/419[M+H+]
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.16g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(33mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(17mg)、碳酸铯(0.28g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)-甲基]硫基]-6-[(2-苯基-1,3-二氧戊环-5-基)氧基]-嘧啶(步骤i的产物)(0.25g)在二
Figure BDA00001895324400791
烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却20min。加入饱和氯化铵，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.13g。
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
实施例48
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
Figure BDA00001895324400792
将4-{[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(步骤i的产物)(0.23g)的10%三氟乙酸/DCM(5mL)溶液在室温搅拌1h。混合物真空蒸发至干。通过反相HPLC纯化所得到的粗油状物(75%至5%梯度，0.1%醋酸铵水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到标题化合物，为白色固体。收率：40mg。
MS:APCI(+ve)506[M+H+]
1H NMR
Figure BDA00001895324400793
(DMSO)1.14(d,3H),2.99-3.05(m,4H),3.11-3.17(m,4H),3.25-3.40(m,2H),3.54-3.61(m,1H),4.34(d,1H),4.41(d,1H),4.54(br s,1H),4.81(d,1H),5.03(dq,1H),5.82(s,1H),7.09-7.16(m,1H),7.26-7.35(m,1H),7.43(dd,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-{[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氨基]磺酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
副标题化合物由4-氨磺酰基哌嗪-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(实施例15,步骤i的产物)(0.26g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶(实施例47,步骤i的产物)(0.21g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。收率：0.28g
MS:APCI(-ve)644[M-H]
实施例49
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺
Figure BDA00001895324400801
向5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺(步骤iv的产物)(0.24g)的甲醇(5mL)溶液中，加入对甲苯磺酸水合物(58mg)和苯甲醚(0.34mL)。在室温搅拌2d后，加入H2O(5mL)，混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，干燥(MgSO4)，过滤后真空蒸发至干。所得到的粗固体通过反相HPLC纯化(50%至5%梯度，0.1%醋酸铵水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到标题化合物，为白色固体。收率：10mg。
MS:APCI(+ve)541[M+H+]
1H NMRδ(CDCl3)1.28(d,3H),2.39(五重峰,2H),3.70(dd,1H),3.76(dd,1H),4.20(t,4H),4.33(d,1H),4.37(d,1H),4.51(t,2H),5.31(d五重峰,1H),6.41(s,1H),6.99-7.08(m,2H),7.11(d,1H),7.17-7.22(m,1H),7.21(d,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)5-[(叔丁基氨基)磺酰基]-2-糠酸甲酯
向5-(氯磺酰基)-2-糠酸甲酯(3.0g)的DCM(100mL)溶液中，加入叔丁胺(3.6mL)。在室温搅拌2天后，混合物通过硅藻土垫过滤,用DCM洗涤(2x10mL)。滤液真空蒸发至干。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化所得到的粗残余物，得到副标题化合物，为泡沫。收率：2.75g。
MS:APCI(-ve)260[M-H]
ii)5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-(叔丁基)呋喃-2-磺酰胺
向5-[(叔丁基氨基)磺酰基]-2-糠酸甲酯(步骤i的产物)(2.15g)的甲醇(80mL)溶液中，加入氮杂环丁烷(1.15mL)。在室温搅拌5h后，混合物真空蒸发至干。所得到的残余物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。分离后的有机层干燥(MgSO4)，过滤后真空蒸发至干。所得到的粗产物通过柱色谱法纯化(EtOAC作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：3g。
MS:APCI(+ve)287[M+H+]
iii)5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)呋喃-2-磺酰胺
将5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-(叔丁基)呋喃-2-磺酰胺(步骤ii的产物)(3g)的三氟乙酸(90mL)溶液在室温搅拌。18h后，混合物真空蒸发至干。所得到的油状物用Et2O研磨并过滤，得到副标题化合物，为白色固体。收率：1.75g。
MS:APCI(+ve)231[M+H+]
iv)5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺
副标题化合物由5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)呋喃-2-磺酰胺(步骤iii的产物)(0.40g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(实施例13,步骤iii的产物)(0.41g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。收率：0.25g
MS:APCI(-ve)781[M-H]
实施例50
N-(叔丁基)-5-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-2-呋喃酰胺
Figure BDA00001895324400821
在0℃，向(2R)-2-({6-[({5-[(叔丁基氨基)羰基]-2-呋喃基}磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙酸乙酯(步骤iii的产物)(0.25g)的THF(10mL)溶液中逐滴加入硼氢化锂(0.6mL,2.0M己烷溶液)。混合物温热至室温，并搅拌18h。冷却至0℃后，缓慢加入1N HCl(20mL)，混合物用EtOAc萃取(3x20mL)。合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤后真空蒸发至干。所得到的粗油状物通过反相HPLC纯化(75%-5%梯度的0.2%三氟乙酸水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到标题化合物，为白色固体。收率：90mg。
MS:APCI(-ve)555[M-H]
1H NMRδ(CDCl3):1.27(d,3H),1.44(s,9H),3.69(dd,1H),3.75(dd,1H),4.33(d,1H),4.38(d,1H),5.26-5.33(m,1H),6.23(br s,1H),6.32(s,1H),6.98-7.08(m,2H),7.09(d,1H),7.17-7.21(m,1H),7.23(d,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-(叔丁基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺
将5-甲酰基呋喃-2-磺酸钠盐(2.97g)和盐酸羟胺(1.05g)的H2O(1.35mL)和乙酸(21mL)溶液在60℃加热4h。冷却至室温后，真空除去溶剂。粗残余物用Et2O研磨(3x50mL)，真空干燥得到粗浅褐色固体。将该产物(3.7g)的磷酰氯(100mL)溶液在60℃加热18h。冷却至室温后，混合物在冰水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。水层分离后，进一步用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机相用盐水洗涤(100mL)，干燥(MgSO4)过滤并真空蒸发至干，得到褐色粗油状物。向该粗油状物(1.6g)的DCM(85mL)溶液中，加入叔丁胺(1.8mL)。在室温搅拌2天后，混合物通过硅藻土过滤，用DCM洗涤(2x20mL)。滤液真空蒸发至干。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化所得到的粗产物，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：1.0g。
MS:APCI(-ve)227[M-H]
ii)5-(氨基磺酰基)-N-(叔丁基)-2-呋喃酰胺
将N-(叔丁基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺(步骤i的产物)(1.0g)的三氟乙酸(30mL)溶液在室温搅拌24h。混合物真空蒸发至干，留下黄色粗油状物，用Et2O研磨后过滤，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.25g。
MS:APCI(-ve)245[M-H]
iii)(2R)-2-({6-[({5-[(叔丁基氨基)羰基]-2-呋喃基}磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用5-(氨基磺酰基)-N-(叔丁基)-2-呋喃酰胺(0.25g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(58mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(30mg)、碳酸铯(0.65g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例11步骤i的产物)(0.26g)在二
Figure BDA00001895324400831
烷(10mL)中的混合物。使用Et2O研磨进行纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.25g
MS:APCI(+ve)599[M+H+]
实施例51
5-氰基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺
Figure BDA00001895324400832
向5-氰基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺(步骤ii的产物)(0.15g)的甲醇(5mL)溶液中，加入对甲苯磺酸水合物(39mg)和苯甲醚(0.23mL)。在室温搅拌5h后，加入H2O(5mL)，混合物用EtOAc萃取(3x10mL)。合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，干燥(MgSO4)，过滤后真空蒸发至干。所得到的粗固体通过反相HPLC纯化(75%至5%梯度，0.1%醋酸铵水溶液/乙腈作为洗脱剂)，得到标题化合物，为白色固体。收率：20mg。
MS:APCI(-ve)481[M+H-]
1H NMRδ(CDCl3):1.28(d,3H),3.71(dd,1H),3.76(dd,1H),4.34(d,1H),4.38(d,1H),5.29-5.33(m,1H),6.31(s,1H),7.00-7.11(m,2H),7.15(d,1H),7.18-7.21(m,1H),7.24(d,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)5-氰基呋喃-2-磺酰胺
将N-(叔丁基)-5-氰基呋喃-2-磺酰胺(实施例50,步骤i的产物)(1.0g)的三氟乙酸(30mL)溶液在室温搅拌24h。混合物真空蒸发至干，留下黄色粗油状物，用Et2O研磨后过滤。滤液真空蒸发至干，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：0.29g。
MS:APCI(-ve)171[M-H-]
ii)5-氰基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺
副标题化合物由5-氰基呋喃-2-磺酰胺(步骤i的产物)(0.29g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(实施例13,步骤ii的产物)(0.15g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。通过硅胶柱色谱法纯化，使用EtOAc/异己烷(1:4至2:3梯度)，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：0.25g
MS:APCI(-ve)723[M-H]
实施例52
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰胺
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰胺(0.24g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(60mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(31mg)、碳酸铯(0.32g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.20g)在二烷(6ml)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(2:8至1:1梯度)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。收率：0.19g。
MS:APCI(+ve)510[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)3.26(m,4H),3.77(m,4H),3.86(s,3H),4.47(s,2H),6.08(s,1H),6.67(t,1H),7.13(m,1H),7.33(m,1H),7.40(dt,1H),8.37(d,2H),11.16(bs,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-嘧啶-2-基哌嗪-1-磺酰胺
副标题化合物按照实施例15步骤i)中概述的步骤制备，使用2-哌嗪-1-基嘧啶(3.0g)和磺酰胺(1.2g)的二烷(30mL)溶液，得到副标题化合物，为白色固体。收率：2.06g。
1H NMR:δ(DMSO)3.00(t,2H),3.83(t,2H),6.68(t,1H),6.81(bs,1H),8.39(d,2H)
实施例53
N-{5-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺
Figure BDA00001895324400852
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺(0.25g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(33mg)、碳酸铯(0.69g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.21g)在二
Figure BDA00001895324400853
烷(6ml)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(2.5:7.5至4:6梯度)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为浅黄色固体。收率：85mg。
MS:APCI(+ve)502[M+H]
1H NMR:δ(CDCl3)2.26(s,3H),2.57(s,3H),3.90(s,3H),4.38(s,2H),6.32(s,1H),7.03(m,2H),7.19(dt,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-{5-[(叔丁基氨基)磺酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺
向2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯(1.0g)的DCM(10ml)悬浮液中，加入叔丁胺(0.92ml)，混合物在室温搅拌2d。混合物用H2O稀释，DCM萃取(x3)。合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为米色泡沫。收率1.1g。
MS:APCI(+ve)292[M+H]
ii)N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺
将N-{5-[(叔丁基氨基)磺酰基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.1g)的TFA(10ml)溶液在室温搅拌3d。混合物蒸发后，再次溶解于TFA(10ml)中，进一步搅拌1d。蒸发后，所得到的油状物与DCM共沸(x2)，用Et2O研磨，得到副标题化合物，为浅褐色固体。收率0.7g。
MS:APCI(+ve)236[M+H]
实施例54
2-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺
Figure BDA00001895324400861
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用2-氨基-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺(0.23g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(38mg)、碳酸铯(0.39g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.24g)在二
Figure BDA00001895324400862
烷(6ml)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(2:8至4.5:5.5梯度)作为洗脱剂，粗产物通过柱色谱法纯化，用Et2O研磨，得到标题化合物，为浅褐色固体。收率：0.15g。
MS:APCI(+ve)460[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.42(s,3H),3.91(s,3H),4.56(s,2H),6.07(s,1H),7.18(dq,1H),7.35(m,2H),7.55(bs,2H),11.91(bs,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-氨基-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺
将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺(来自实施例53,步骤ii的产物)(0.44g)的水合肼(hydrazine hydrate)(1.5ml)悬浮液在室温搅拌4h。混合物用H2O稀释，EtOAc萃取(x4)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为白色固体。收率0.23g。
MS:APCI(+ve)194[M+H]
实施例55
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)甲磺酰胺
Figure BDA00001895324400871
向N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)甲磺酰胺(0.23g)的MeOH(2ml)溶液中，加入TFA(0.4ml)，反应在室温搅拌20h。混合物蒸发后，悬浮于饱和碳酸钠溶液中，使用冰醋酸再次酸化至pH5，同时搅拌。所得到的固体合并后，用H2O洗涤并干燥，得到标题化合物，为奶油状固体。收率0.17g。
MS:APCI(+ve)436[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)1.18(d,3H),3.26(s,3H),3.36(t,2H),3.62(五重峰,1H),4.45(五重峰,2H),4.60(t,1H),4.93(d,1H),5.17(五重峰,1H),5.97(s,1H),7.17(m,1H),7.35(m,1H),7.40(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)甲磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用甲磺酰胺(0.25g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(29mg)、碳酸铯(0.30g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶(实施例47,步骤i的产物)(0.25g)在二
Figure BDA00001895324400872
烷(5ml)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.25g。
MS:APCI(+ve)476[M+H]
实施例56
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324400881
向N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺(0.20g)的MeOH(2ml)溶液至加入TFA(0.4ml)，反应在室温搅拌20h。混合物蒸发后，悬浮于饱和碳酸钠溶液中，使用冰醋酸再次酸化至pH5，同时搅拌。所得到的固体收集后，用H2O洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。收率0.15g。
MS:APCI(+ve)507[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)1.18(d,3H),3.18(m,4H),3.33(m,2H),3.60(m,5H),4.44(q,2H),4.60(t,1H),4.89(d,1H),5.20(五重峰,1H),6.03(s,1H),7.16(m,1H),7.38(m,2H),11.13(bs,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶-4-基)吗啉-4-磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用4-吗啉磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备)(0.15g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(29mg)、碳酸铯(0.30g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶(实施例47,步骤i的产物)(0.25g)在二
Figure BDA00001895324400882
烷(5ml)中的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9至2.5:7.5梯度)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到副标题化合物，为白色泡沫。收率：0.20g。
MS:APCI(+ve)547[M+H]
实施例57
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲磺酰胺
Figure BDA00001895324400891
将甲磺酰胺(0.22g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(33mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(17mg)、碳酸铯(0.58g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶(步骤i的产物)(0.38g)在二
Figure BDA00001895324400892
烷(10mL)中的混合物在100℃加热18h。混合物冷却后加入饱和氯化铵，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用乙腈/0.1%TFA水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：30mg。
MS:APCI(+ve)378[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ2.52(3H,s),3.21(3H,s),4.44(2H,s),6.73(1H,s),6.99-7.10(2H,m),7.21-7.24(1H,m)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶
向4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(1.54g)的THF(50mL)溶液中，加入甲硫醇钠(0.39g)。混合物温热至室温后，继续搅拌2h。加入饱和氯化铵，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：1.51g。
MS:APCI(-ve)317/319[M-H-]
实施例58
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.32g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(33mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(17mg)、碳酸铯(0.58g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶(实施例57,步骤i的产物)(0.38g)在二
Figure BDA00001895324400901
烷(10mL)中的混合物在100℃加热18h。混合物冷却后加入饱和氯化铵，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。用乙腈/0.1%醋酸铵水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：50mg。
MS:APCI(+ve)419[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ2.25(2H,五重峰),2.51(3H,s),4.01(4H,t),4.43(2H,s),6.81(1H,s),6.98-7.10(2H,m),7.21-7.24(1H,m)
实施例59
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶-4-基]吗啉-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324400902
将4-吗啉磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.39g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(33mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(17mg)、碳酸铯(0.58g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(甲硫基)嘧啶(实施例57,步骤i的产物)(0.38g)在二
Figure BDA00001895324400903
烷(10mL)中的混合物在100℃加热18h。混合物冷却后加入饱和氯化铵，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用乙腈/0.1%醋酸铵水溶液混合物洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。收率：30mg。
MS:APCI(+ve)449[M+H+]
1H NMR(CDCl3)δ2.51(3H,s),3.30(4H,t),3.72(4H,t),4.43(2H,s),6.73(1H,s),7.00-7.10(2H,m),7.21-7.24(1H,m)
实施例60
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-吗啉磺酰胺
Figure BDA00001895324400911
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吗啉磺酰胺(步骤i的产物)(0.17g)的DCM(5ml)溶液中，加入氯化铁(III)六水合物(0.25g)。反应混合物在室温搅拌3h，然后进一步加入氯化铁(III)六水合物(0.25g)。再过3h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)。分离各层，水层产物分别用DCM(x3)和EtOAc(x3)萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。残余固体通过反相HPLC纯化(25-95%梯度，0.2%TFA水溶液/乙腈)，得到标题化合物，为白色粉末。收率：23mg
MS:APCI(+ve)507[M+H+]
1H NMR:δ(400MHz,CDCl3)1.31(d,3H),3.29-3.32(m,4H),3.60-3.80(m,7H),4.36(1/2Abq,1H),4.36(1/2Abq,1H),5.31(五重峰,1H),6.23(s,1H),6.99-7.10(m,2H),7.20-7.23(m,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吗啉磺酰胺
将吗啉-4-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.239g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(33mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(17mg)、碳酸铯(0.176g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1R)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙氧基}嘧啶(实施例45步骤vi的产物)(0.150g)在无水二
Figure BDA00001895324400912
烷(6ml)中的混合物在100°C、300W微波中加热回流，打开容器冷却20min。加入饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。使用1:19至2:3的EtOAc和异己烷混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化得到副标题化合物残余物，为黄色胶状物。收率：0.165g
MS:APCI(+ve)547[M+H+]
实施例61
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1S,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
Figure BDA00001895324400921
向N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤ii的产物)(43mg)的DCM(4ml)溶液中，加入氯化铁(III)六水合物(73mg)。反应混合物在室温搅拌2h，然后进一步加入氯化铁(III)六水合物(40mg)。在-18℃放置3d后，加入H2O和DCM。分离各层，水层产物进一步用DCM萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。向残余物中，加入TFA(1ml)和DCM(4ml)，反应混合物在室温搅拌2d。混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和DCM之间分配，然后用2M盐酸水溶液中和，分离各层，水层产物进一步用DCM萃取。DCM萃取液缓慢蒸发后，所得到的固体用最少量冷DCM洗涤，得到标题化合物，为白色粉末。收率：11mg
MS:APCI(+ve)477[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,CDCl3)1.36(d,3H),2.27(五重峰,2H),3.59-3.65(m,1H),3.68-3.78(m,2H),4.02(t,4H),4.37(s,2H),5.23(五重峰,1H),6.31(s,1H),6.99-7.11(m,2H),7.19-7.23(m,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶
将(1S)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基]乙醇(按照J.Org.Chem.1995,60,585-587制备,0.183g~2:1的非对映体混合物)的无水THF(5ml)溶液冷却至0°C，向其中，加入(分批)氢化钠(46mg60%矿物油分散体)，再分批加入4,6-二氯-2-(2,3-二氟-苄硫基)-嘧啶(实施例1步骤ii的产物,0.252g)。反应混合物在室温搅拌24h，然后用饱和氯化铵水溶液萃取(2ml)，EtOAc稀释。分离各层，水层进一步用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到黄色油状物，使用0.5-4%EtOAc在异己烷中的混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.10g
MS:APCI(+ve)457/459[M+H+]
ii)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.131g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(22mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(11mg)、碳酸铯(0.117g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{(1S)-1-[(2R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基]乙氧基}嘧啶(步骤i的产物)(0.100g)在无水二
Figure BDA00001895324400931
烷(5ml)中的混合物在100°C、300W微波中加热回流，打开容器冷却15min。加入饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。使用1∶19至3:7的EtOAc和异己烷混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，然后通过反相HPLC纯化(梯度25-95%，乙腈/0.1%醋酸铵溶液)，得到副标题化合物，为无色胶状物。收率：43mg
MS:APCI(+ve)557[M+H+]
实施例62
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-4-乙磺酰基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324400932
标题化合物由4-乙磺酰基哌嗪-1-磺酰胺(步骤i的产物)(0.31g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.37g
MS:APCI(+ve)524[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.17(t,3H),3.06(q,2H),3.23(d,4H),3.28(d,4H),3.88(s,3H),4.48(s,2H),6.06(s,1H),7.17(m,1H),7.33(m,1H),7.42(t,1H),11.22(bs,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-乙磺酰基哌嗪-1-磺酰胺
向1-乙磺酰基哌嗪(1.0g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.51g)。反应随后在100℃加热24h。待反应冷却后，真空浓缩。残余物在Et2O中搅拌4h，混合物过滤后得到产物，为白色固体。收率：1.3g。
1H NMR:δ(DMSO)1.21(t,3H),3.02(t,4H),3.09(q,2H),3.28(t,4H),6.89(s,2H)。
实施例63
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-3-氧代哌嗪-1-磺酰胺
标题化合物由3-氧代哌嗪-1-磺酰胺(步骤i的产物)(0.22g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物，得到白色固体。将该固体溶解于EtOAc和Et2O中，用1N氢氧化钠萃取。碱性溶液用Et2O洗涤，用稀盐酸酸化，EtOAc萃取。有机溶液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)后真空蒸发除去溶剂，得到产物，为黄色泡沫。收率：40mg
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)3.19(s,2H),3.43(t,2H),3.80(s,2H),3.88(s,3H),4.48(s,2H),6.03(s,1H),7.17(q,1H),7.34(m,1H),7.41(m,1H),8.07(s,1H),11.29(s,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)3-氧代哌嗪-1-磺酰胺
副标题化合物按照实施例62步骤i)中概述的步骤制备，使用2-氧代哌嗪(0.5g)和磺酰胺(0.45g)，得到米色固体。收率：0.83g。
1H NMR:δ(DMSO)3.14(t,2H),3.25(t,2H),3.50(s,2H),7.02(s,2H),8.04(s,1H)。
实施例64
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1,1-二氧代硫吗啉-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324400951
标题化合物由1,1-二氧代硫吗啉-4-磺酰胺(0.31g,McManus,J.M.等人,J.Med.Chem(1965)8 766-776)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.48g
MS:APCI(+ve)481[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)3.24(bt,4H),3.71(bm,4H),3.89(s,3H),4.49(s,2H),6.01(s,1H),7.17(m,1H),7.34(m,1H),7.40(t,1H)。
实施例65
4-O-{6-[(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2，5-二脱氧基-D-苏-戊糖醇
Figure BDA00001895324400952
向4-O-{6-[(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-苏-戊糖醇(来自步骤vii的产物)的MeOH(9ml)溶液中，逐滴加入TFA(1ml)。反应混合物在室温搅拌18h。反应混合物真空浓缩后，残余物再次溶解于EtOAc(20ml)，然后直接在二氧化硅上真空浓缩，使用50%EtOAc/50%异己烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：32mg
MS:APCI(-ve)489[M+H-]
1H NMR:δ(DMSO)1.25-1.29(m,3H),1.73-1.80(m,2H),2.25(q,2H),3.88-3.96(m,3H),4.02(t,4H),4.32-4.40(m,2H),5.12-5.20(m,1H),6.32(s,1H),6.99-7.10(m,2H),7.21-7.25(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸
向(2R)-2-羟基丙酸(5g)的DMF(20ml)溶液中，加入TBDPSCl(33.0g)和咪唑(16.4g)。反应随后在RT搅拌过夜。反应在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之间分配。回收有机层，依次用10%柠檬酸(200ml)、H2O(200ml)和盐水(200ml)洗涤。然后收集有机层，干燥(MgSO4)后真空浓缩。残余物溶解于MeOH(200ml)，在冰浴中冷却，加入碳酸钾(6.9g)的H2O溶液。在室温搅拌6h后，真空除去溶剂，残余物用H2O(100ml)稀释。然后使用10%柠檬酸调节pH至pH4，水相用EtOAc萃取三次(3x200ml)。有机层收集后，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到副标题化合物，为无色油状物。收率：7.5g
MS:APCI(-ve)327,[M+H-]
ii)(4R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-氧代戊酸乙酯
向(2R)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丙酸(来自步骤i的产物,7.85g)的THF(300ml)溶液中，加入CDI(4.26g)，反应在室温搅拌大约15mins。在单独的烧瓶中，在0℃将(71.7ml)1M戊烷溶液加至丙二酸氢乙酯(ethyl hydrogen malonate)(9.47g)的THF(300ml)溶液。溶液随后温热至RT。然后将该酰基咪唑溶液转移至含有镁盐的烧瓶中，反应在接下来的2d内进行监测。当反应完毕后，将其通过加入250ml饱和NH4Cl水溶液猝灭。反应混合物随后用Et2O萃取(3x200ml)。合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到透明油状物，使用4%EtOAc/96%异己烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化。得到副标题化合物，为无色油状物。收率：2.0g
1H NMR:δ(DMSO)1.03(m,9H),1.11-1.19(m,6H),3.31(s,2H),4.07(q,2H),4.23-4.31(m,1H),7.37-7.52(m,6H),7.57-7.66(m,4H)
iii)4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,5-二脱氧基-D-甘油-戊糖醇
向(4R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-氧代戊酸乙酯(来自步骤ii的产物)(2.0g)的THF(100ml)溶液中，加入2M LiBH4的THF(12ml)溶液。反应随后在室温搅拌18h。向反应混合物中，加入饱和氯化铵(200ml)，以猝灭所有的残余LiBH4。反应混合物随后用EtOAc萃取(3x200ml)。有机相回收后干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用30%EtOAc/70%异己烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为透明油状物。收率：540mg
1H NMR:δ(CDCl3)1.00-1.03(m,3H),1.07(s,9H),1.61-1.68(m,2H),3.63-3.84(m,4H),7.36-7.47(m,6H),7.65-7.70(m,4H)
iv)4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-甘油-戊糖醇
向4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,5-二脱氧基-D-甘油-戊糖醇(来自步骤iii的产物)(0.60g)和1-(二甲氧甲基)-4-甲氧基苯(0.30g)的DCM(60ml)溶液中，加入对甲苯磺酸(tosic acid)(60mg)。反应在室温搅拌3h后，加入更多的1-(二甲氧甲基)-4-甲氧基苯(0.61g)，在室温进一步搅拌2h。反应直接进行二氧化硅浓缩，使用10%EtOAc/90%异己烷洗脱，通过快速硅胶柱色谱法纯化。得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.45g
MS:APCI(+ve)477,[M+H+]
v)(1R)-1-[2-(4-甲氧苯基)-1,3-二
Figure BDA00001895324400971
烷-4-基]乙醇
向4-O-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-甘油-戊糖醇(来自步骤iv的产物,0.40g)的THF溶液中，加入TBAF(2.76ml)。反应随后在室温搅拌18h。反应混合物然后直接进行二氧化硅浓缩，使用25%EtOAc/75%异己烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化。得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.19g
MS:APCI(+ve)239[M+H+]
vi)2-O-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1,4-二脱氧基-3,5-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-苏-戊糖醇
4-O-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-赤-戊糖醇
在室温，向(0.18g)(1R)-1-[2-(4-甲氧苯基)-1,3-二
Figure BDA00001895324400972
烷-4-基]乙醇和4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.25g)的无水THF(10ml)溶液中，加入60%氢化钠(38mg)。搅拌18h后，反应混合物在H2O(50ml)溶液和EtOAc(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层收集后，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到副标题化合物，为无色油状物。残余物随后通过硅胶柱色谱法纯化，使用10%EtOAc/90%异己烷分离这两种非对映体。
2-O-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1,4-二脱氧基-3,5-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-苏-戊糖醇
1H NMR:δ(CDCl3)1.36(d,3H),1.52-1.59(m,1H),1.83-1.96(m,1H),3.80(s,3H),3.90-3.98(m,1H),4.26-4.30(m,1H),4.40(s,2H),5.28-5.33(m,1H),5.47(s,1H),6.43(s,1H),6.88(d,2H),6.96-7.10(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.37(d,2H)。收率：0.15g。
4-O-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-赤-戊糖醇
1H NMR:δ(CDCl3)1.32(d,3H),1.52-1.59(m,1H),1.86-1.98(m,1H),3.79(s,3H),3.91-4.01(m,1H),4.26-4.31(m,1H),4.40(s,2H),5.35-5.41(m,1H),5.46(s,1H),6.43(s,1H),6.86(d,2H),6.96-7.09(m,2H),7.25-7.30(m,1H),7.34(d,2H)。收率：0.20g。
vii)2-O-{6-[(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1,4-二脱氧基-3,5-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-苏-戊糖醇
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(73mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.14g)和2-O-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1,4-二脱氧基-3,5-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-苏-戊糖醇(实施例65步骤vi的产物，第一个洗脱出来的非对映体)(0.145g)在二
Figure BDA00001895324400981
烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30min。反应混合物在氯化铵水溶液(50ml)和EtOAc(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层收集后，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.45g。
MS:APCI(+ve)609[M+H+]
实施例66
4-O-{6-[(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2,5-二脱氧基-D-赤-戊糖醇
向4-O-{6-[(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-赤-戊糖醇(来自步骤i的产物)的MeOH(9ml)溶液中逐滴加入TFA(1ml)。反应混合物在室温搅拌18h。反应混合物真空浓缩后，残余物再次溶解于EtOAc(20ml)，然后直接进行二氧化硅浓缩，使用50%EtOAc/50%异己烷洗脱，通过二氧化硅柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：12mg
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.29(d,3H),1.72-1.77(m,2H),2.26(q,2H),3.83-3.94(m,2H),3.99-4.07(m,5H),4.37(s,2H),5.18-5.24(m,1H),6.32(s,1H),6.99-7.10(m,2H),7.20-7.24(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-O-{6-[(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)氨基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-赤-戊糖醇
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.13g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.23g)和4-O-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-2,5-二脱氧基-1,3-O-(4-甲氧基苯亚甲基)-D-赤-戊糖醇(实施例65步骤vi的产物，第二个洗脱出来的非对映体)(0.20g)在二烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物在氯化铵水溶液(50ml)和EtOAc(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层收集后，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.50g。
MS:APCI(+ve)609.9[M+H+]
实施例67
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]4-甲基-哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401001
向N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(来自步骤ii的产物)(100mg)的DCM(3ml)溶液中逐滴加入TFA(3ml)。反应随后在室温进一步搅拌3h直到反应完全。反应真空浓缩后，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：45mg
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.27(d,3H),2.31(s,3H),2.50(t,4H),3.36(t,4H),3.67-3.77(m,2H),4.31-4.41(m,2H),5.26-5.32(m,1H),6.24(s,1H),7.00-7.10(m,2H),7.19-7.24(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
向1-甲基哌嗪(1.58g)的二
Figure BDA00001895324401002
烷溶液中，加入磺酰胺(4.0g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401003
烷中加热回流18h。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x100ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为白色固体。收率：640mg
1H NMR:δ(DMSO)2.18(s,3H),2.37(t,4H),2.94(t,4H),6.74(s,2H)
ii)N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
将4-甲基哌嗪-1-磺酰胺(来自步骤i的产物)(0.64g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.55g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(实施例13步骤iii的产物)(0.50g)在二
Figure BDA00001895324401011
烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却1h。反应混合物用DCM稀释,通过arbocel过滤，蒸发滤液。使用TFA(0.2%)/MeCN体系洗脱，通过反相HPLC纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.22g。
1H NMR:δ(CDCl3)1.27(d,3H),2.21(s,3H),2.33-2.47(m,4H),3.24-3.35(m,4H),4.29-4.42(m,2H),5.42-5.54(m,1H),6.26(s,1H),6.93-7.08(m,2H),7.18-7.31(m,10H),7.37-7.41(m,6H)
实施例68
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺
向N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]-4-嘧啶基]-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(步骤ii的产物,100mg)的DCM(3ml)溶液中逐滴加入TFA(3ml)。反应随后在室温继续搅拌3h直到反应完全。反应真空浓缩后，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：62mg
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:δ(DMSO)1.13(d,3H),1.90-1.97(m,2H),3.34-3.55(m,10H),4.36-4.42(m,2H),5.02-5.08(m,1H),5.77(s,1H),7.11-7.18(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.44(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
向1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.16g)的二
Figure BDA00001895324401013
烷(40ml)溶液中，加入磺酰胺(4.0g)，反应混合物随后加热回流18h。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x100ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为白色固体。收率：4.27g
1H NMR:(DMSO)δ1.40(s,9H),1.70-1.77(m,2H),3.12-3.23(m,4H),3.32-3.44(m,2H),6.72(s,2H)
ii)N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯甲氧基)乙氧基]嘧啶-4-基}-4-嘧啶基]氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
将4-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(来自步骤i的产物)(0.84g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.55g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-1-甲基-2-(三苯基甲氧基)乙氧基]-嘧啶(实施例13步骤iii的产物)(0.50g)在二
Figure BDA00001895324401021
烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却3h。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x100ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：0.11g
1H NMR:(CDCl3)δ1.27(d,3H),1.43(s,9H),1.88(五重峰,2H),3.09-3.16(m,1H),3.24-3.30(m,1H),3.34-3.53(m,8H),4.28-4.44(m,2H),5.47-5.54(m,1H),6.03-6.11(m,2H),6.93-7.08(m,2H),7.18-7.30(m,10H),7.35-7.41(m,6H)
实施例69
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-乙基-哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401022
向(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.72g)的THF(10ml)溶液中，加入2M LiBH4的THF(1.3ml)溶液。反应随后在室温搅拌18h。向反应混合物中，加入饱和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：45mg
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ1.15(d,3H),1.24(t,3H),3.13(q,2H),2.50(t,4H),3.36(t,4H),3.67-3.77(m,2H),4.31-4.41(m,2H),5.32-5.26(m,1H),6.24(s,1H),7.00-7.10(m,2H),7.19-7.24(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯
向1-乙基哌嗪(1g)的二
Figure BDA00001895324401031
烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401032
烷中加热回流72h。使用(200ml)MeOH/NH3洗脱，通过装填在SCX上纯化反应混合物。洗脱液然后真空浓缩得到4-乙基哌嗪-1-磺酰胺，为白色固体。将4-乙基哌嗪-1-磺酰胺(0.289g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.628g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例5步骤i的产物)(0.50g)在二
Figure BDA00001895324401033
烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30min。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.720g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
实施例70
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-(4-吡啶基)哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401034
向(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(4-吡啶-4-基哌嗪)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.72g)的THF(10ml)溶液中，加入2M LiBH4的THF(1.3ml)溶液。反应随后在室温搅拌18h。向反应混合物中，加入饱和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：10mg
MS:APCI(+ve)553[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ1.16(d,3H),3.37-3.41(m,4H),3.46-3.51(m,2H),3.75-3.79(m,4H),4.40-4.48(m,2H),5.11-5.17(m,1H),6.01(s,1H),7.13-7.21(m,3H),7.31-7.39(m,2H),8.28(d,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(4-吡啶-4-基哌嗪-1-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯
向1-吡啶-4-基哌嗪(1.23g)的二
Figure BDA00001895324401041
烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401042
烷中加热回流72h。用(200ml)MeOH/NH3洗脱，通过装填在SCX上纯化反应混合物。洗脱液然后真空浓缩得到4-吡啶-4-基哌嗪-1-磺酰胺为白色固体。将4-吡啶-4-基哌嗪-1-磺酰胺(0.260g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.438g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例5步骤i的产物)(0.350g)在二
Figure BDA00001895324401043
烷(10ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.720g
MS:APCI(+ve)595[M+H+]
实施例71
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-(3R)-3-乙基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401051
向(2R)-2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[[((3R)-3-乙基-1-哌嗪基]磺酰基]氨基]嘧啶-4-基]氧基]丙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.71g)的THF(10ml)溶液中，加入2M LiBH4的THF(1.3ml)溶液。反应随后在室温搅拌18h。然后向反应混合物中，加入饱和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：70mg
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ0.87(t,3H),1.28(d,3H),1.53-1.63(m,1H),1.63-1.73(m,1H),2.79-2.88(m,1H),2.95-3.08(m,2H),3.61-3.80(m,4H),3.97-4.05(m,1H),4.08-4.16(m,1H),4.33-4.44(m,2H),5.28-5.36(m,1H),6.28(m,1H),6.99-7.12(m,2H),7.19-7.24(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-[[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[[((3R)-3-乙基-1-哌嗪基]磺酰基]氨基]嘧啶-4-基]氧基]丙酸乙酯
向(3R)-3-乙基哌嗪(0.5g)的二
Figure BDA00001895324401052
烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.373g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401053
烷中加热回流3d。用(200ml)MeOH/NH3洗脱，通过装填在SCX上纯化反应混合物。洗脱液然后真空浓缩得到(3R)-3-乙基哌嗪-1-磺酰胺，为白色固体。将(3R)-3-乙基哌嗪-1-磺酰胺(0.260g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.438g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例5步骤i的产物)(0.350g)在二
Figure BDA00001895324401054
烷(10ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30min。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.705g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
实施例72
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401061
向(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.50g)的THF(10ml)溶液中，加入2M LiBH4的THF(0.9ml)溶液。反应随后在室温搅拌18h。然后向反应混合物中，加入饱和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：80mg
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ1.13(d,6H),3.01-3.21(m,2H),3.37-3.57(m,4H),4.33-4.43(m,2H),4.76-4.81(m,2H),4.97-5.05(m,1H),5.81(s,1H),7.09-7.17(m,1H),7.26-7.35(m,1H),7.39-7.45(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯
向(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(1g)的二
Figure BDA00001895324401062
烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401063
烷中加热回流72h。反应混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之间分配，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层收集后，干燥并真空浓缩得到(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，为白色固体(0.29g)。将(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.29g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.628g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例5步骤i的产物)(0.5g)在二
Figure BDA00001895324401064
烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30min。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.940g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
实施例73
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}-9-甲基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-磺酰胺
Figure BDA00001895324401071
向(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(9-甲基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬-3-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.35g)的THF(10ml)溶液中，加入2M LiBH4的THF(0.6ml)溶液。反应随后在室温搅拌18h。向反应混合物中，加入饱和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率20mg
MS:APCI(+ve)530[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)
Figure BDA00001895324401072
1.27(d,3H),1.32-1.40(m,2H),1.65-1.80(m,4H),2.54(s,3H),2.91-3.05(m,2H),3.39-3.48(m,2H),3.65-3.75(m,2H),4.03-4.11(m,1H),4.16-4.24(m,1H),4.32-4.46(m,2H),5.22-5.28(m,1H),6.19(s,1H),6.98-7.08(m,2H),7.20-7.32(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(9-甲基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬-3-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯
向9-甲基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷(0.56g)的1,4-二
Figure BDA00001895324401073
烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.37g)，反应混合物随后在1,4-二烷中加热回流72h。用7NNH3/MeOH(200ml)洗脱，通过装填在SCX上纯化反应混合物。洗脱液然后真空浓缩得到9-甲基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-磺酰胺(0.13g)，为黄色固体。将9-甲基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-3-磺酰胺(0.13g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.31g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例5步骤i的产物)(0.25g)在1,4-二
Figure BDA00001895324401081
烷(10mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30min。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率0.35g
MS:APCI(+ve)572[M+H+]
实施例74
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-(3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401082
向(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[((3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.94g)的THF(10ml)溶液中，加入2M LiBH4的THF(1.8ml)溶液。反应随后在室温搅拌18h。然后向反应混合物中，加入饱和NH4Cl(150ml)，用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：35mg
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ1.36(d,3H),1.61(d,3H),2.81-3.03(m,3H),3.20-3.39(m,4H),3.67-3.84(m,2H),4.22-4.44(m,2H),5.29-5.37(m,1H),6.18(s,1H),7.02-7.11(m,2H),7.13-7.19(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[((3S)-3-甲基哌嗪)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯
向(2S)-2-甲基哌嗪(0.914g)的二烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401092
烷中加热回流3d。反应混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之间分配，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层收集后，干燥并真空浓缩得到(3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺，为白色固体(0.27g)。将(3S)-3-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.27g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.628g)和2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例5步骤i的产物)(0.50g)在二
Figure BDA00001895324401093
烷(20mL)中的混合物在100°C、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.940g
MS:APCI(+ve)532[M+H+]
实施例75
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401094
将N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-叔丁基4-(氨基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯(1.6g)溶解于DCM(30ml)中，搅拌直到完全溶解。向该溶液中，加入TFA(30ml)。反应随后在室温搅拌过夜。反应真空浓缩后，所得到的黄色残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：76mg
MS:APCI(+ve)504[M+H+]
1H NMR:(DMSO)
Figure BDA00001895324401095
1.04(d,3H),1.14(d,3H),1.96-2.02(m,2H),3.16-3.24(m,2H),3.41-3.45(m,4H),3.66-3.74(m,2H),4.41-4.49(m,2H),4.99-5.05(m,1H),5.09(s,1H),7.14-7.23(m,1H),7.31-7.40(m,2H),8.65-8.72(m,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-叔丁基4-(氨基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸酯
将4-氨磺酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(来自实施例68步骤i的产物)(0.541g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.55g)和(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(实施例4步骤i的产物)(0.541g)在二烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却15mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(200ml)和H2O(150ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x200ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：1.6g
MS:APCI(+ve)604[M+H+]
实施例76
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401102
向(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(1g)的二
Figure BDA00001895324401103
烷(10ml)溶液中，加入磺酰胺(0.746g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401104
烷中加热回流3d。反应混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之间分配，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。有机层收集后，干燥并真空浓缩得到(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，为白色固体(1.05g)。将(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.541g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.731g)和(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(实施例4步骤i的产物)(0.541g)在二
Figure BDA00001895324401105
烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却20min。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(200ml)和H2O(200ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x200ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：80mg
MS:APCI(+ve)518[M+H+]
1H NMR:(CD3OD)δ1.16(d,3H),1.22(d,3H),1.33(d,6H),2.89-2.96(m,2H),3.37-3.48(m,2H),3.78-3.85(m,1H),3.99-4.04(m,2H),4.40-4.50(m,2H),5.09-5.16(m,1H),5.99(s,1H),7.07-7.21(m,2H),7.30-7.36(m,2H)
实施例77
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-哌嗪-1-磺酰胺
将N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)叔丁基4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-羧酸酯(1.45g)溶解于DCM(10ml)中，在室温均匀搅拌过夜。缓慢加入TFA(10ml)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，溶解于MeOH后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体收率：25mg
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ1.02(d,3H),1.09(d,3H),3.01-3.05(m,4H),3.14-3.18(m,4H),3.64-3.71(m,2H),4.32-4.42(m,2H),4.69-4.73(m,1H),4.87-4.94(m,1H),5.84(s,1H),7.10-7.17(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.40-7.46(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)叔丁基4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-羧酸酯
将4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(0.663g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.731g)和(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(实施例4步骤i的产物)(0.541g)在二
Figure BDA00001895324401121
烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却1.5h。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x200ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：1.45g
MS:APCI(+ve)590[M+H+]
实施例78
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
Figure BDA00001895324401122
将N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(来自步骤iii的产物)(0.54g)加入7N NH3的MeOH(20ml)溶液中，密闭后在室温搅拌1h。反应真空浓缩后，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：180mg
MS:APCI(+ve)537[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ0.98(d,3H),1.04(d,3H),2.95(t,2H),3.30(t,2H),3.60-3.67(m,1H),4.22(s,2H),4.25-4.27(m,2H),4.78-4.85(m,1H),5.63(s,1H),7.09-7.15(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.26-7.39(m,2H),7.56-7.61(m,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-(叔丁基)-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
向2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(3g)的DCM(50ml)溶液中，加入2-甲基丙-2-胺(1.73g)。反应在室温搅拌18h。反应在H2O(100ml)和DCM(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x200ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为无色油状物。收率：3.56g
1H NMR:(DMSO)δ1.10(s,9H),2.95-3.02(m,2H),3.80-3.86(m,2H),4.79-4.86(m,2H),7.37-7.49(m,2H),7.63-7.72(m,1H)
ii)1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
将N-(叔丁基)-2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(来自步骤i的产物)(1.78g)溶解于TFA中，在室温搅拌96h。反应真空浓缩后，使用50%EtOAc/50%异己烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.65g
1H NMR:(DMSO)δ2.95-3.02(m,2H),3.80-3.86(m,2H),4.80-4.85(m,2H),7.38-7.43(m,1H),7.64-7.77(m,2H)
iii)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
将1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(来自步骤ii的产物)(0.65g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.731g)和(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(实施例4步骤i的产物)(0.432g)在二
Figure BDA00001895324401131
烷(40mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却20min。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(100ml)和H2O(100ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x100ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，使用50%EtOAc/50%异己烷洗脱，通过二氧化硅柱色谱法纯化所得到的残余物，得到副标题化合物，为透明油状物。收率：0.54g
MS:APCI(+ve)633[M+H+]
实施例79
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1S)-2-羟基-1-(异丙氧甲基)乙氧基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324401132
标题化合物按照实施例34中概述的步骤制备，使用N-{6-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(异丙氧甲基)乙氧基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(来自步骤v的产物)(90mg)的THF(5mL)溶液和1M四丁基氟化铵的THF(0.28mL)溶液，得到标题化合物，为白色固体。收率：30mg。
MS:APCI(+ve)530[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401141
(DMSO)δ0.98-1.04(m,6H),3.47-3.56(m,4H),3.67(s,3H),4.40(s,2H),5.14(q,1H),6.17(s,1H),7.07-7.18(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.79(d,1H),8.00(d,1H),11.57(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(4R)-4-(异丙氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环
在0℃，向2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(2g)的DMSO(50mL)溶液中，分批加入粉状氢氧化钾，然后温热至室温。在0℃，向混合物中，加入2-碘-丙烷(43mL)，然后在室温搅拌72h。反应混合物用H2O稀释，EtOAc萃取。有机层依次用H2O和盐水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：2g
1H
Figure BDA00001895324401142
(DMSO)δ1.08(d,6H),1.26(d,3H),1.31(s,3H),3.30-3.43(m,2H),3.51-3.61(m,2H),3.94-4.00(m,1H),4.08-4.15(m,1H)
ii)(2S)-3-异丙氧基丙-1,2-二醇
在0℃，将乙酰氯逐滴加至MeOH(30mL)中，同时搅拌5min。向反应混合物中，加入(4R)-4-(异丙氧甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(1.7g)(来自步骤i的产物)的MeOH(30mL)溶液。溶液随后温热至室温，同时搅拌2h。对反应混合物进行蒸发后，得到副标题化合物，为透明油状物。收率：0.8g
1H
Figure BDA00001895324401143
(DMSO)δ1.07(dd,6H),3.21-3.37(m,4H),3.47-3.55(m,2H)
iii)(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-异丙氧基丙-2-醇
副标题化合物按照实施例34步骤iii)中概述的步骤制备，在0℃使用(2S)-3-异丙氧基丙-1,2-二醇(0.80g)(来自步骤ii的产物)的DCM(10mL)溶液、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.59g)、三乙胺(1.43mL)和4-(二甲氨基)吡啶(50mg)，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率：1.86g
1H
Figure BDA00001895324401144
(DMSO)δ0.07(s,6H),0.91(s,9H),1.11(d,6H),3.26-3.35(m,2H),3.37-3.45(m,2H),3.49-3.61(m,2H),4.63(d,1H)
iv)4-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(异丙氧甲基)乙氧基]-6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶
副标题化合物按照实施例1步骤iii)中概述的步骤制备，使用4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(0.46g)、(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-异丙氧基丙-2-醇(步骤ii的产物i)(0.66g)、THF(5mL)和60%氢化钠(80mg)，得到副标题化合物，为无色油状物。收率：0.56g
MS:APCI(+ve)519/521[M+H+]
v)N-{6-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(异丙氧甲基)乙氧基]-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用氮杂环丁烷-1-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备)(0.19g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.53g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(39mg)、碳酸铯(0.28g)、4-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(异丙氧甲基)乙氧基]-6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(步骤iv的产物)(0.3g)和二烷(15mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(2:8)50:70作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：90mg
MS:APCI(+ve)645[M+H+]
实施例80
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}-1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324401152
标题化合物按照实施例11中概述的步骤制备，使用(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.25g)、硼氢化锂(2M THF溶液,0.48mL)和THF(6mL)的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后用甲苯、DCM研磨，再用Et2O/异己烷研磨得到标题化合物，为白色固体。收率：44mg
MS:APCI(+ve)486[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401161
(DMSO)δ1.14(d,3H),2.27(s,3H),3.44-3.49(m,2H),3.56(s,3H),4.41(s,2H),5.02-5.14(m,1H),6.11(s,1H),7.08-7.20(m,1H),7.25-7.43(m,2H),7.92(s,1H),11.44(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(2R)-2-[(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]丙酸乙酯
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用1,2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸酰胺(0.19g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(56mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(41mg)、碳酸铯(0.32g)、2-[[6-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-4-嘧啶基]氧基]-(2R)-丙酸乙酯(实施例11步骤i的产物)(0.24g)和二
Figure BDA00001895324401162
烷(20mL)的混合物。使用DCM/MeOH(100:1至90:10梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。收率：0.25g
MS:APCI(+ve)528[M+H+]
实施例81
2-{4-[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺酰基]-哌嗪-1-基}-N,N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA00001895324401163
向N,N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺(0.51g)的二烷(20mL)溶液中，加入磺酰胺(0.29g)。反应混合物随后加热回流24h。反应混合物冷却后真空浓缩，得到中间体化合物，为灰白色固体。收率：0.65g
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用上述中间体化合物(0.38g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(67mg)、碳酸铯(0.49g)、4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324401165
烷(10mL)的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用MeOH和DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.24g
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401171
(CD3OD)δ3.00(s,3H),3.02(s,3H),3.41-3.53(m,4H),3.64-3.80(m,4H),3.97(s,3H),4.29(s,2H),4.54(s,2H),6.09(s,1H),7.08-7.25(m,2H),7.33-7.41(m,1H)
实施例82
4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-磺酸[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺
Figure BDA00001895324401172
标题化合物按照实施例81中概述的步骤制备，使用1-吡啶-4-基甲基-哌嗪(0.53g)、磺酰胺(0.29g)和二
Figure BDA00001895324401173
烷(20mL)的混合物。再使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(67mg)、碳酸铯(0.49g)、4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324401174
烷(10mL)的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用MeOH和DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.23g
MS:APCI(+ve)523[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401175
(CD3OD)δ2.77(t,4H),3.47(t,4H),3.96(s,3H),4.01(s,2H),4.51(s,2H),6.13(s,1H),7.07-7.24(m,2H),7.34-7.42(m,1H),7.99(d,2H),8.76(d,2H)
实施例83
4-(四氢呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-磺酸[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺
Figure BDA00001895324401181
标题化合物按照实施例81中概述的步骤制备，使用1-(四氢呋喃-2-基)-1-哌嗪(0.51g)、磺酰胺(0.29g)和二
Figure BDA00001895324401182
烷(20mL)的混合物。再使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(67mg)、碳酸铯(0.49g)、4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324401183
烷(10mL)的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用甲苯、MeOH和DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.15g
MS:APCI(+ve)516[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401184
(CD3OD)δ1.53-1.67(m,2H),1.92-2.03(m,2H),2.10-2.22(m,1H),3.13-3.96(m,11H),3.99(s,3H),4.21-4.34(m,1H),4.55(s,2H),6.08(s,1H),7.08-7.25(m,2H),7.32-7.40(m,1H)
实施例84
4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-磺酸[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺
Figure BDA00001895324401185
标题化合物按照实施例81中概述的步骤制备，使用N,N-二甲基-3-哌嗪-1-基丙-1-胺(0.51g)、磺酰胺(0.29g)和二烷(20mL)的混合物。再使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(92mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(67mg)、碳酸铯(0.49g)、4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.30g)和二
Figure BDA00001895324401191
烷(10mL)的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用甲苯、MeOH和DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.14g
MS:APCI(+ve)517[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401192
(DMSO)δ1.85-2.00(m,2H),2.48-2.53(m,10H),2.78(s,6H),3.02-3.11(m,2H),3.90(s,3H),4.49(s,2H),6.12(s,1H),7.13-7.22(m,1H),7.30-7.44(m,2H)
实施例85
哌嗪-1,4-二磺酸[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺二甲酰胺
Figure BDA00001895324401193
标题化合物通过将二甲基氨磺酰氯加至N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺,三氟乙酸盐(来自实施例36的产物)(0.25g)的DCM(5mL)溶液中制备。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用甲苯、DCM和Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.11g
MS:APCI(+ve)539[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401194
(DMSO)δ2.73(s,6H),3.16-3.30(m,8H),3.88(s,3H),4.48(s,2H),6.07(s,1H),7.11-7.20(m,1H),7.29-7.45(m,2H),11.28(s,1H)
实施例86
{4-[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙酸
Figure BDA00001895324401201
标题化合物通过将1M NaOH(1mL)加至{4-[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(来自步骤i的产物)(0.31g)的MeOH(1mL)溶液中制备。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用甲苯、DCM和Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：85mg
MS:APCI(+ve)490[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401202
(CD3OD)δ2.99-3.05(m,4H),3.39(s,2H),3.46-3.53(m,4H),3.92(s,3H),4.47(s,2H),6.10(s,1H),7.05-7.24(m,3H),7.35(t,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i){4-[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯
副标题化合物通过将60%氢化钠(0.18g)分批加至N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺,三氟乙酸盐(来自实施例36的产物)(0.53g)和2-溴代硼酸乙酯(0.36mL)的THF(10mL)溶液中制备。反应混合物用H2O稀释，EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤后蒸发，得到副标题化合物，为油状物。
MS:APCI(+ve)518[M+H+]
实施例87
4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酸[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基]-酰胺
Figure BDA00001895324401203
标题化合物按照实施例24中概述的步骤制备，使用{4-[2-(2,3-二氟-苄硫基)-6-甲氧基-嘧啶-4-基氨磺酰基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(来自实施例86步骤i的产物)(0.31g)、硼氢化锂(1M THF溶液)(1.2mL)在THF(5mL)中的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，NH4OAc/乙腈为流动相)，然后依次用甲苯、MeOH和DCM研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：13mg
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H(CD3OD)δ2.52-2.61(m,6H),3.34(t,4H),3.65(t,2H),3.91(s,3H),4.47(s,2H),6.14(s,1H),7.04-7.19(m,2H),7.35(t,1H)
实施例88-107的合成
实施例88-107采用下述步骤合成：
向式R所示的醛(0.2mmol)(表中虚线表示连接醛基)的NMP(0.8mL)溶液中，加入NMP溶液(0.4ml)形式的N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺三氟乙酸盐(来自实施例36的产物)(65mg)，再加入树脂结合的氰基硼氢化物(88mg)和乙酸(1.8μL)。反应混合物搅拌48h，然后过滤除去树脂，再离心蒸发至干。产物通过LCMS定向纯化(XTerra为固定相，氨水/乙腈为流动相)纯化，得到标题化合物。
Figure BDA00001895324401212
Figure BDA00001895324401213
Figure BDA00001895324401221
Figure BDA00001895324401231
实施例108
N-{2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401232
标题化合物按照实施例15中概述的步骤制备，使用4-[({2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(来自步骤ii的产物)(0.26g)、三氟乙酸(0.5mL)和DCM(10mL)。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用MeOH和Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：40mg
MS:APCI(+ve)448[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401241
(DMSO)δ3.15-3.24(m,4H),3.36-3.48(m,4H),3.92(s,3H),4.50(s,2H),6.10(s,1H),7.22(t,1H),7.49-7.63(m,2H),8.74(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶
副标题化合物按照实施例35步骤(i)中概述的步骤制备，使用4,6-二氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]嘧啶(按照专利申请WO2004/011443制备)(0.65g)、甲醇(8mL)和60%氢化钠(88mg)。收率：0.57g。
1H
Figure BDA00001895324401242
(CDCl3)3.93(s,3H),4.41-4.43(m,2H),6.43(s,1H),6.99-7.05(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.40-7.46(m,1H)
ii)4-[({2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用4-氯-2-[(3-氯-2-氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自步骤i的产物)(0.26g)、4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(实施例15步骤i的产物)(0.23g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(53mg)、碳酸铯(0.33g)和二
Figure BDA00001895324401244
烷(8mL)。使用EtOAc/异己烷(2:8至3:7梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.26g
MS:APCI(-ve)546[M-H-]
实施例109
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羟基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
标题化合物按照实施例34中概述的步骤制备，使用3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺(来自步骤ii的产物)(0.29g)和1M四丁基氟化铵的THF(5mL)溶液。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用MeOH、Et2O和异己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：40mg
MS:APCI(+ve)419[M+H+]
1H
Figure BDA00001895324401252
(DMSO)δ3.70(t,2H),3.86(s,3H),3.97(t,2H),4.29-4.39(m,1H),4.46(s,2H),5.79(d,1H),6.16(s,1H),7.10-7.18(m,1H),7.32(q,1H),7.41(t,1H),11.23(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-磺酰胺
副标题化合物按照实施例15步骤(i)中概述的步骤制备，使用3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷(按照专利申请WO2003/072557制备)(0.93g)、二
Figure BDA00001895324401253
烷(20mL)和磺酰胺(0.34g)。通过过滤分离，除去过量磺酰胺，滤液随后减压浓缩，得到副标题化合物，为褐色油状物。收率：1.2g
MS:APCI(-ve)389[M-H-]
ii)3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
副标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.16g)、3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-氮杂环丁烷-1-磺酰胺(来自步骤i的产物)(0.17g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(33mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(24mg)、碳酸铯(0.16g)和二
Figure BDA00001895324401254
烷(8mL)的混合物。使用EtOAc/异己烷(1:9至2:8梯度)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.12g
MS:APCI(+ve)657[M+H+]
实施例110
N'-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基磺酰胺
Figure BDA00001895324401261
标题化合物按照实施例1步骤(iv)中概述的步骤制备，使用4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.35g)、N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基磺酰胺(按照Org.Letts2004,6(16),2705-2708中概述的步骤制备)(0.18g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(73mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(53mg)、碳酸铯(0.39g)和二
Figure BDA00001895324401262
烷(20mL)的混合物。通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，TFA/乙腈为流动相)，然后依次用MeOH和Et2O研磨，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.12g
MS:APCI(+ve)448[M+H+]
1H NMR
Figure BDA00001895324401263
δ2.84(6H,s),2.86(3H,s),3.33(2H,t),3.57(2H,t),3.93(3H,s),4.53(2H,s),6.05(1H,s),7.16-7.24(1H,m),7.32-7.45(2H,m)
实施例111
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-(2S)-2-甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401264
将N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)叔丁基4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-羧酸酯(来自步骤ii的产物)(0.65g)溶解于DCM(15ml)中，在室温均匀搅拌过夜。然后缓慢加入TFA(15ml)，反应混合物搅拌过夜。反应混合物真空浓缩后，溶解于MeOH中，并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率105mg
1H NMR:(DMSO)δ1.04(d,3H),1.14(d,3H),1.27(d,3H),2.82-2.91(m,1H),2.97-3.06(m,1H),3.19-3.27(m,2H),3.36-3.44(m,1H),3.67-3.77(m,2H),4.14-4.21(m,1H),4.41-4.50(m,2H),4.98-5.05(m,1H),5.91(s,1H),7.14-7.21(m,1H),7.31-7.41(m,2H),11.28(s,1H)
MS:APCI(+ve)504.1[M+H+]
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向(2S)-2-甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.5g)的二
Figure BDA00001895324401271
烷(40ml)溶液中，加入磺酰胺(0.288g)，反应混合物随后在100℃、300W微波中加热回流，打开容器在二
Figure BDA00001895324401272
烷中冷却4h。反应混合物在DCM(100ml)和H2O(100ml)之间分配，水层再次用DCM萃取(2x100ml)。有机层收集后，干燥并真空浓缩，得到副标题化合物，为透明无色油状物(745mg)
1H NMR:(DMSO)δ1.11(d,3H),1.40(s,9H),2.84-3.13(m,3H),3.32(s,2H),3.64-3.72(m,1H),3.78-3.93(m,1H),6.80(s,2H)
ii)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)-叔丁基(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
将(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(来自步骤i的产物)(0.373g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.488g)和(2R,3R)-3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丁-2-醇(实施例4步骤i的产物)(0.361g)在二
Figure BDA00001895324401273
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却1.5h。反应混合物真空浓缩后，残余物在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x200ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率0.65g
MS:APCI(+ve)604.5[M+H+]
实施例112
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]甲磺酰胺
Figure BDA00001895324401281
将甲磺酰胺(0.228g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.585g)和2-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(步骤i的产物)(0.400g)在二
Figure BDA00001895324401282
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：102mg
1H NMR:(DMSO)δ3.28(s,3H),3.63-3.68(m,2H),4.29(t,2H),4.47(s,2H),4.87(t,1H),6.03(s,1H),7.13-7.19(m,1H),7.31-7.43(m,2H),11.12(s,1H)
MS:APCI(+ve)391.9[M+H+]
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇
向4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(5g)和乙二醇(1.517g)的THF(100ml)溶液中，缓慢加入NaH(1.3g)，反应在室温搅拌过夜。反应混合物随后在EtOAc(200ml)和H2O(200ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用EtOAc萃取(2x200ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，使用10%EtOAc/90%异己烷洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化所得到的残余物，得到副标题化合物，为透明油状物。收率：2.4g
MS:APCI(+ve)332/334[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ3.90-3.95(m,2H),4.42(s,2H),4.45-4.48(m,2H),6.48(s,1H),6.98-7.10(m,2H),7.24-7.30(m,1H)
实施例113
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401291
向N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]叔丁基4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-羧酸酯((来自步骤i的产物)(0.70g)的DCM(20ml)溶液中，加入TFA(20ml)。反应随后在室温搅拌18h。反应真空浓缩后，残余物溶解于7N NH3/MeOH(20ml)中，在室温搅拌1h。反应真空浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：33mg
MS:APCI(+ve)462[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ3.01-3.05(m,4H),3.13-3.17(m,4H),3.60-3.64(m,2H),4.16(t,2H),4.38(m,2H),4.79(s,1H),5.87(s,1H),7.09-7.17(m,1H),7.26-7.35(m,1H),7.41-7.46(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]叔丁基4-(氨基磺酰基)哌嗪-1-羧酸酯
将4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(来自实施例15步骤i的产物)(0.637g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.385g)和2-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(来自实施例112步骤i的产物)(0.400g)在二
Figure BDA00001895324401292
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.70g
MS:APCI(-ve)560[M-H-]
1H NMR:(DMSO)δ3.28(s,3H),3.63-3.68(m,2H),4.29(t,2H),4.47(s,2H),4.87(t,1H),6.03(s,1H),7.13-7.19(m,1H),7.31-7.43(m,2H),11.12(s,1H)
实施例114
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]吗啉-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324401301
将吗啉-4-磺酰胺(按照专利申请WO2004/011443制备,0.399g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.585g)和2-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(来自实施例112步骤i的产物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.15g
MS:APCI(+ve)463[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ3.18(t,4H),3.60(t,4H),3.66(t,2H),4.30(t,2H),4.47(s,2H),4.88(s,1H),6.10(s,1H),7.13-7.20(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.39-7.44(m,1H)
实施例115
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(2-羟基乙氧基)嘧啶-4-基]-氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401303
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.33g,按照专利WO2004/011443制备)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.585g)和2-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)乙醇(来自实施例112步骤i的产物)(0.400g)在二
Figure BDA00001895324401304
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.13g
MS:APCI(+ve)433[M+H+]
1H NMR:(DMSO)
Figure BDA00001895324401311
2.13(五重峰,2H),3.65-3.68(m,2H),3.91(t,4H),4.30(t,2H),4.47(s,2H),4.91(s,1H),6.16(s,1H),7.13-7.19(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.40-7.45(m,1H),11.13(s,1H)
实施例116
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-异丙氧基嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401312
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.327g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.585g)和4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-异丙氧基嘧啶(来自步骤i的产物)(0.400g)在二烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却30mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.18g
MS:APCI(+ve)432[M+H+]
1H NMR:(DMSO)
Figure BDA00001895324401314
1.31(d,6H),2.26(五重峰,2H),4.02(t,4H),4.41(s,2H),5.33(七重峰,1H),6.32(s,1H),6.98-7.10(m,2H),7.18-7.28(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-异丙氧基嘧啶
向4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(3g)的丙-2-醇(20ml)溶液中，缓慢加入NaH(0.43g)，反应随后在室温搅拌过夜。反应混合物然后在DCM(100ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x100ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：1.8g
1H NMR:(DMSO)δ1.26(d,6H),4.45(s,2H),5.23-5.32(m,1H),6.77(s,1H),7.14-7.22(m,1H),7.31-7.39(m,2H)
实施例117
(3S)-3-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401321
向{(3S)-1-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(来自步骤ii的产物)(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，缓慢加入TFA。反应随后在室温搅拌18h。反应真空浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：70mg
MS:APCI(+ve)432[M+H+]
1H NMR:(DMSO)
Figure BDA00001895324401322
1.89-2.02(m,1H),2.07-2.20(m,1H),3.30-3.56(m,4H),3.74-3.81(m,1H),3.82(s,3H),4.43(s,2H),5.89(s,1H),7.12-7.20(m,1H),7.28-7.43(m,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)[(3S)-1-(氨基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的二
Figure BDA00001895324401323
烷(50ml)溶液中，加入磺酰胺(1.55g)，反应在110℃加热18h。反应混合物随后在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：1.44g
1H NMR:(DMSO)δ1.39(s,9H),1.67-1.77(m,1H),1.98-2.07(m,1H),2.82-2.87(m,1H),3.06-3.13(m,1H),3.15-3.22(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.93-4.00(m,1H),6.72(s,2H)
ii){(3S)-1-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将[(3S)-1-(氨基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(来自步骤i的产物)(0.525g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.429g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自实施例35步骤i的产物)(0.400g)在二
Figure BDA00001895324401331
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却40mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.75g
MS:APCI(-ve)530[M-H-]
实施例118
(3R)-3-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401332
向{(3R)-1-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，缓慢加入TFA(10ml)。反应随后在室温搅拌18h。反应真空浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.17g
1H NMR:(DMSO)
Figure BDA00001895324401333
1.89-2.02(m,1H),2.07-2.20(m,1H),3.30-3.56(m,4H),3.74-3.81(m,1H),3.82(s,3H),4.43(s,2H),5.89(s,1H),7.12-7.20(m,1H),7.28-7.43(m,2H)
MS:APCI(+ve)431.9[M+H+]
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)[(3R)-1-(氨基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.3g)的二
Figure BDA00001895324401334
烷(50ml)溶液中，加入磺酰胺(1.55g)，反应在110℃加热18h。反应混合物随后在DCM(100ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x100ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为浅黄色固体。收率：1.69g
1H NMR:(DMSO)δ1.39(s,9H),1.68-1.76(m,1H),1.98-2.07(m,1H),2.82-2.87(m,1H),3.06-3.13(m,1H),3.15-3.22(m,1H),3.29-3.35(m,1H),3.92-4.00(m,1H),6.72(s,2H)
ii)(3S)-3-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}叔丁基[(3S)-1-(氨基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯
将[(3S)-1-(氨基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.525g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.429g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶来自实施例35步骤i的产物)(0.400g)在二
Figure BDA00001895324401341
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却40mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。收率：0.77g
MS:APCI(-ve)539[M-H-]
实施例119
(3R)-3-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}吡咯烷-1-磺酰胺
向(3R)-4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，缓慢加入TFA(10ml)。反应随后在室温搅拌18h。反应真空浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.27g
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ1.43(d,3H),3.07(t,1H),3.15(d,1H),3.26(d,1H),3.33(d,1H),3.60(t,1H),3.86(d,1H),3.95(s,3H),4.30-4.37(m,1H),4.42(s,2H),6.01(s,1H),6.99-7.10(m,2H),7.19-7.22(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向(2R)-2-甲基哌嗪(1g)的THF(10ml)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(1.45g)。反应混合物在室温搅拌18h。反应混合物随后在DCM(100ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为透明油状物。收率：1.1g
1H NMR:(DMSO)δ0.92(d,3H),1.38(s,9H),2.57-2.70(m,1H),2.76-2.81(m,1H),2.87-2.99(m,1H),3.66-3.74(m,4H)
ii)(3R)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基酯((来自步骤i的产物)(1.1g)的二烷(60ml)溶液中，加入磺酰胺(1.06g)，反应在110℃加热18h。反应混合物随后在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：1.44g
1H NMR:(DMSO)δ1.10(d,3H),1.39(s,9H),3.00-3.11(m,3H),3.27-3.31(m,2H),3.63-3.71(m,1H),3.79-3.87(m,1H),6.79(s,2H)
iii)(3R)-4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(3R)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯((来自步骤ii的产物)(0.554g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.429g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自实施例35步骤i的产物)(0.400g)在二
Figure BDA00001895324401352
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却60mins。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.75g
MS:APCI(-ve)543[M-H-]
实施例120
(3S)-3-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-(2S)-2-甲基哌嗪-1-磺酰胺
向(3S)-4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.75g)的DCM(10ml)溶液中，缓慢加入TFA(10ml)。反应随后在室温搅拌18h。反应真空浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.18g
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:(CDCl3)δ1.43(d,3H),3.07(t,1H),3.15(d,1H),3.26(d,1H),3.33(d,1H),3.60(t,1H),3.86(d,1H),3.95(s,3H),4.30-4.37(m,1H),4.42(s,2H),6.01(s,1H),6.99-7.10(m,2H),7.19-7.22(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g)的二
Figure BDA00001895324401362
烷(40ml)溶液中，加入磺酰胺(0.29g)，反应在110℃加热18h。反应混合物随后在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为浅黄色油状物。收率：0.66g
1H NMR:(DMSO)δ1.10(d,3H),1.40(s,9H),3.00-3.11(m,3H),3.26-3.34(m,2H),3.63-3.71(m,1H),3.79-3.87(m,1H),6.79(s,2H)
ii)(3S)-4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将(3S)-4-(氨基磺酰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.372g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.286g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自实施例35步骤i的产物)(0.373g)在二
Figure BDA00001895324401363
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却60min。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(3x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.65g
MS:APCI(-ve)544[M-H-]
实施例121
N-[6-甲氧基-2-[(2-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401371
将N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(2-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤iii的产物,0.17g)的DCM(1ml)和TFA(2ml)溶液在室温搅拌18h。减压蒸发除去溶剂。残余物由EtOAc和异己烷重结晶，得到标题产物，为白色固体。收率：50mg。
MS:APCI(+ve)381[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.12(五重峰,2H),3.00(m,2H),3.35(m,2H),3.91(t,7H),6.13(s,1H),7.23(m,1H),7.29(m,4H),11.04(bs,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将60%氢化钠(0.42g)加至N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(实施例35的产物)(3.82g)的无水DMF(38ml)溶液中，同时在0℃、氮气氛下搅拌。反应混合物进一步搅拌15min，然后在1分钟内逐滴加入4-甲氧基苄基氯(2.98g)，再加入碘化钾(1.66g)。在室温搅拌18h后，反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。水层分离后进一步用EtOAc萃取(2x)。合并的有机萃取液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物。使用DCM/异己烷(6:4)作为洗脱剂，进一步通过快速硅胶柱色谱法纯化产物，得到副标题产物，为白色固体。收率：2.4g.
MS:APCI(+ve)523[M+H]
ii)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]磺酰基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将步骤i)的产物(3.3g)和mCPBA(1.1g)在DCM中的混合物在室温搅拌5h。反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(3x100ml;15g/100ml)、NaHCO3水溶液、H2O洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。减压蒸发除去溶剂，得到副标题产物，为黄色泡沫。收率：3.18g。
MS:APCI(+ve)555[M+H]
iii)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(2-苯乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将60%氢化钠(29mg)加入步骤ii)的产物(0.36g)和2-苯乙基硫醇(0.1g)的无水DMF(4ml)溶液中，同时在氮气氛下搅拌。反应混合物搅拌18h后，用EtOAc稀释，H2O洗涤。分离后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。使用Et2O/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物，为白色固体。收率：0.17g。
MS:APCI(+ve)501[M+H]
实施例122
N-{6-甲氧基-2-[[(吡啶-4-基)甲基]硫基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401381
标题化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(吡啶-4-基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤i的产物)(46mg)，通过实施例121中概述的步骤制备。使用EtOAc与0.5%7N NH3/MeOH溶液作为洗脱剂，通过制备型薄层色谱法纯化粗产物，得到标题产物，为白色固体。收率：31mg。
MS:APCI(+ve)368[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.09(bt,2H),3.84(bm,7H),4.39(bs,2H),6.11(bs,1H),7.47(bs,2H),8.48(bs,2H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(吡啶-4-基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将60%NaH(27mg)分批加至4-吡啶基乙硫醇盐酸盐(60mg)的无水DMF(2ml)溶液中，同时在氮气氛下搅拌。30min后，加入实施例121步骤ii)的副标题产物(0.2g)。反应混合物继续搅拌18h。加入KOtBu(40mg)，30min后，再次加入KOtBu(40mg)。10min后，先后加入KOtBu(40mg)和4-吡啶基甲基氢溴酸盐(96mg)。反应混合物搅拌5min，用EtOAc稀释，H2O和Na2CO3水溶液洗涤。分离后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。使用EtOAc/异己烷(7:3)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物，为黄色胶状物。收率：46mg。
MS:APCI(+ve)488[M+H]
实施例123
N-{2-[[(2-氰基苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
标题化合物由N-[2-[[(2-氰基苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]-氮杂环丁烷-1-磺酰胺(60mg)(步骤i的产物)，通过实施例121中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过制备型薄层色谱法纯化粗产物，得到标题产物，为黄色胶状物。收率：31mg。
MS:APCI(+ve)392[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.12(五重峰,2H),3.90(m,7H),4.59(s,2H),6.15(s,1H),7.47(t,1H),7.66(t,1H),7.84(m,2H),11.13(bs,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-{2-[[(2-氰基苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧基-苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
副标题化合物由实施例121步骤ii)的产物(0.20g)和(2-氰基苯基)甲基溴(78mg)，通过实施例122步骤i)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(3.5:6.5)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物，为胶状物。收率：60mg
MS:APCI(+ve)512[M+H]
实施例124
N-{6-甲氧基-2-[(苯甲基)硫基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401401
标题化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[2-[(苯甲基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤i的产物)(46mg)，通过实施例121中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过制备型薄层色谱法纯化粗产物，得到标题产物，为胶状物。收率：18mg。
MS:APCI(+ve)367[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.04(五重峰,2H),3.74(t,4H),3.81(s,3H),4.36(s,2H),6.02(s,1H),7.23(m,1H),7.30(m,2H),7.48(d,2H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(苯甲基)硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将KOtBu(46mg)加至实施例121步骤ii)的产物(0.20g)和苯甲硫醇(50mg)的DMF(3ml)混合物中，同时在氮气氛下搅拌。2.5h后，加入60%NaH(12mg)。反应混合物继续搅拌18h，用EtOAc稀释，H2O洗涤。分离后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化残余物，得到产物，为胶状物。收率：45mg。
MS:APCI(+ve)487[M+H]
实施例125
N-{6-甲氧基-2-[[2(-吡嗪-2-基)乙基]硫基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401411
标题化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[2-[(吡嗪-2-基)乙基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤i的产物)(44mg)，通过实施例121中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(7:3)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物，为白色固体。收率：15mg。
MS:APCI(+ve)383[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.12(五重峰,2H),3.22(t,2H),3.43(t,2H),3.72(t,4H),3.80(s,3H),5.98(s,1H),8.49(s,1H),8.58(s,1H),8.63(s,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[(吡嗪-2-基乙基)硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
副标题化合物由实施例121步骤ii)的产物(0.20g)和2-(吡嗪-2-基)乙硫醇(57mg)，通过实施例124步骤i)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物，为胶状物。收率：44mg。
MS:APCI(+ve)503[M+H]
实施例126
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺
将4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(步骤i的产物,0.22g)的1:1TFA:甲醇(6ml)溶液在室温搅拌3h，然后蒸发除去挥发物，向残余物中，加入7M氨的甲醇溶液(5ml)。溶液搅拌30min后，蒸发除去挥发物，所得到的固体用甲醇、DCM、二甲亚砜和H2O洗涤，得到标题化合物，为白色粉末。收率：51mg
MS:APCI(+ve)446[M+H+]
1H NMR:δ4DMSO)1.90-1.98(2H,m),3.17(4H,t,J=6.0Hz),3.36(2H,t,J=5.9Hz),3.49(2H,t,J=5.8Hz),3.77(3H,s),4.41(2H,s),5.78(1H,s),7.11-7.19(1H,m),7.28-7.37(1H,m),7.42-7.46(1H,m)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
将4-(氨基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(实施例75的产物,0.277g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(45mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(24mg)、碳酸铯(0.242g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物,0.15g)在无水二
Figure BDA00001895324401421
烷(6ml)中的混合物在100°C、300W微波中加热回流，打开容器冷却15min。加入饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。使用1:19至3:7EtOAc和异己烷混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.223g
MS:APCI(+ve)546[M+H+]
实施例127
(3R,5S)-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401422
将(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(实施例72的产物,0.26g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(61mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(32mg)、碳酸铯(0.32g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物,0.20g)在无水二
Figure BDA00001895324401423
烷(8ml)中的混合物在100°C、300W微波中加热回流，打开容器冷却15min。加入饱和氯化铵水溶液(5ml)和EtOAc(5ml)，再加入H2O。分离各层，有机层用H2O萃取(x3)。有机层弃去，合并的水萃取液进一步用EtOAc充分萃取。合并上述萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。所得到的固体用H2O洗涤，得到标题化合物，为白色固体。收率：0.111g
MS:APCI(+ve)460[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.15(d,6H),2.44-2.51(m,2H),3.08-3.23(m,2H),3.57(dd,2H),3.78(s,3H),4.43(s,2H),5.84(s,1H),7.12-7.19(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.45-7.50(m,1H)。
实施例128
3-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401431
将{1-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(步骤ii的产物,0.48g)和TFA(2ml)的甲醇(6ml)溶液在室温搅拌1.5h，然后蒸发除去挥发物，向残余物中，加入7M氨的甲醇溶液(6ml)。溶液搅拌2h后，蒸发除去挥发物，使用2-8%甲醇的DCM混合物洗脱，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，进一步通过反相HPLC纯化(梯度为5-95%，乙腈/0.1%醋酸铵水溶液)，得到标题化合物，为白色固体。收率：73mg
MS:APCI(+ve)418[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)3.64(dd,2H),3.75-3.83(m,1H),3.79(s,3H),3.90(t,2H),4.43(s,2H),5.93(s,1H),7.12-7.19(m,1H),7.28-7.38(m,1H),7.43-7.48(m,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)[1-(氨基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(按照J.Antibiot.1986,39,1243-1256制备,0.755g)、
Figure BDA00001895324401432
(0.85g)和磺酰胺(0.42g)在二
Figure BDA00001895324401433
烷(23ml)中的混合物回流加热48h。残余物在H2O和EtOAc之间分配，水层随后进一步用EtOAc萃取(x4)。合并的有机萃取液迅速用2M盐酸水溶液洗涤(x3)，再用饱和碳酸氢钠水溶液、H2O和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物。为浅褐色粉末。收率：0.44g
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.38(s,9H),3.55(t,2H),3.82(t,2H),4.09-4.18(m,1H),6.87(s,2H),7.53(d,1H)。
ii){1-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]氮杂环丁烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将[1-(氨基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.50g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.12g)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(63mg)、碳酸铯(0.65g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物,0.400g)在无水二烷(17ml)中的混合物在100°C、300W微波中加热回流，打开容器冷却15min。加入饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。使用1:19至3:7EtOAc和异己烷混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.48g
MS:APCI(+ve)518[M+H+]
实施例129
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401442
将3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.25g)(按照专利申请WO2004/011443制备)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(13mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(10mg)、碳酸铯(0.68g)的混合物用4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.4g)的二
Figure BDA00001895324401443
烷(10ml)溶液处理，同时将其一起加热回流30min。依次加入H2O(10ml)和1N盐酸溶液(5ml)，所得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发。使用EtOAc/DCM(1:4)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.5g。
MS:APCI(+ve)433[M+H+],APCI(-ve)431[M-H-]
1H NMRδ(DMSO):1.28(s,3H),3.70(d,1H),3.80(d,1H),3.85(s,3H),4.30(s,2H),5.70(s,1H),6.10(s,1H),7.18(m,1H),7.35(dd,1H),7.43(t,1H),11.20(bs,1H)
实施例130
3-氨基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401451
将N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(来自实施例129的产物,0.2g)的THF(5ml)溶液用二异丙基乙基胺(0.45ml)和甲烷磺酰氯(0.11ml)在氮气氛下处理。将其一起在室温搅拌4h。然后真空蒸发除去溶剂至干，残余物用7N氨的甲醇溶液(9ml)处理，在75℃密闭试管中加热48h。然后真空蒸发除去挥发物，使用10%甲醇的DCM溶液洗脱，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到副标题产物，为无色胶状物。将其用Et2O和异己烷混合物研磨，过滤后得到标题产物，为白色固体。收率：50mg。
MS:APCI(+ve)432[M+H+],APCI(-ve)430[M-H-]
1H NMRδ(CDCl3):1.45(s,3H),2.90(bs,2H),3.80(q,4H),3.94(s,3H),4.40(s,2H),6.30(s,1H),7.10(m,1H),7.20(m,2H)
实施例131
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-甲基-3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401461
将N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(来自实施例129的产物,0.16g)的THF(8ml)溶液用二异丙基乙基胺(0.5ml)和甲烷磺酰氯(0.113ml)在氮气氛下处理。将其一起在室温搅拌16h。混合物随后用33%甲胺的乙醇溶液(10ml)处理，在70℃的密闭试管中加热24h。然后真空蒸发除去挥发物，用10%甲醇的DCM溶液洗脱，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到副标题产物，为无色胶状物。将其用乙醇研磨，过滤后得到标题产物，为白色固体。收率：57mg。
MS:APCI(+ve)446[M+H+],APCI(-ve)444[M-H-]
1H NMRδ(DMSO):1.33(s,3H),2.35(s,3H),3.60(d,2H),3.80(s,3H),3.85(d,2H),4.40(s,2H),5.92(s,1H),7.10(m,1H),7.30(m,1H),7.40(m,1H)
实施例132
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氨乙酰基哌嗪-1-磺酰胺,盐酸盐
Figure BDA00001895324401462
将(2-{4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤ii的产物,0.19g)的10%TFA/DCM(5mL)溶液在室温搅拌3h。溶液蒸发后，再次溶解于4N HCl的二
Figure BDA00001895324401463
烷(2mL)和MeOH(8mL)溶液中。蒸发得到粗残余物，将其在Et2O中研磨，过滤后在40℃真空烤箱中干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体。收率：140mg。
MS:APCI(-ve)487[M-H-]
1H NMR(DMSO)δ3.20-3.27(4H,m),3.41-3.46(2H,m),3.53-3.58(2H,m),3.86(2H,s),3.88(3H,s),4.48(2H,s),6.09(1H,s),7.13-7.21(1H,m),7.37-7.44(2H,m),8.06(2H,br s),11.26(1H,br s)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺,盐酸盐
将N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺,三氟乙酸盐(实施例36的产物,0.6g)的4N HCl/二
Figure BDA00001895324401471
烷(2mL)和Et2O(20mL)溶液在室温搅拌20min。所得到的悬浮液过滤后，残余物在40℃真空烤箱中干燥2h，得到副标题化合物，为白色固体。收率：0.55g。
MS:APCI(+ve)432[M+H+]
ii)(2-{4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.11g)的DMF(10mL)溶液中，加入1,3-二环己基碳二亚胺(0.14g)和1-羟基苯并***水合物(94mg)。在室温搅拌1h后，逐滴加入N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺,盐酸盐(步骤i的产物,0.27g)和N-甲基吗啉(78μL)的DMF(5mL)溶液，在室温持续搅拌24h。混合物过滤后，用DCM清洗，对滤液进行蒸发。使用EtOAc/异己烷(3:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到副标题化合物，为泡沫。收率：0.24g
MS:APCI(-ve)587[M-H]
实施例133
4-β-丙氨酰基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌嗪-1-磺酰胺,盐酸盐
Figure BDA00001895324401472
标题化合物由(3-{4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤i的产物,0.22g)，按照实施例132中概述的步骤制备，得到白色固体。收率：0.15g。
MS:APCI(+ve)503[M+H+]
1H NMR(DMSO)δ2.66(2H,t),2.98(2H,q),3.19-3.26(4H,m),3.45-3.49(2H,m),3.51-3.54(2H,m),3.88(3H,s),4.48(2H,s),6.08(1H,s),7.14-7.20(1H,m),7.31-7.39(1H,m),7.40-7.44(1H,m),7.72(2H,br s),11.24(1H,br s)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)(3-{4-[({2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氨基)磺酰基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
副标题化合物由N-(叔丁氧羰基)β-丙氨酸(0.12g)，按照实施例132,步骤ii)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(3:2)作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到副标题化合物，为泡沫。收率：0.22g
MS:APCI(-ve)601[M-H]
实施例134
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
Figure BDA00001895324401481
将N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(0.805g)加入7N NH3的MeOH(20ml)溶液中，密闭后在室温搅拌2h。反应真空浓缩后，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：70mg
MS:APCI(+ve)479[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ3.01-3.08(m,2H),3.35-3.42(m,2H),3.83(s,3H),4.33-4.40(m,2H),4.38(s,2H),6.06(s,1H),7.09-7.20(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.78-7.87(m,2H),9.00-9.09(m,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺
将1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(来自实施例78,步骤ii的产物,0.61g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.43g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自实施例35步骤i的产物,0.4g)在二
Figure BDA00001895324401491
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却3h。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率：0.81g
MS:APCI(+ve)575[M+H+]
实施例135
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)-(2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401492
向(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪(2g)的二
Figure BDA00001895324401493
烷(100ml)溶液中，加入磺酰胺(2.5g)，反应混合物随后在二
Figure BDA00001895324401494
烷(100ml)中加热回流72h。反应混合物在EtOAc(150ml)和H2O(150ml)之间分配，水层再次用EtOAc萃取(2x150ml)。收集有机层，干燥后真空浓缩得到(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺，为白色固体(1.2g)。将(2S，5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺(0.38g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.43g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自实施例35步骤i的产物)(0.4g)在二
Figure BDA00001895324401495
烷(20mL)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却4h。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色固体。该残余物随后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：9mg
MS:APCI(+ve)460[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ1.05(d,3H),1.23(d,3H),2.58-2.67(m,1H),2.72-2.80(m,1H),3.01-3.54(m,4H),3.77(s,3H),4.40(s,2H),5.83(s,1H),7.07-7.21(m,1H),7.24-7.47(m,2H)
实施例136
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基)-4-(氨甲基)苯磺酰胺
将4-(氨甲基)苯磺酰胺(0.37g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(1.0g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自实施例35步骤i的产物)(0.25g)在二
Figure BDA00001895324401502
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却3h。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色固体。该固体随后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率：19mg
MS:APCI(+ve)453[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ3.83(s,3H),4.09-4.14(m,2H),4.37(s,2H),6.08(s,1H),7.09-7.22(m,1H),7.31-7.38(m,2H),7.66(d,2H),7.98(d,2H),8.16-8.24(m,2H)
实施例137
N-{2-[[(3-氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401503
标题化合物由N-{2-[[(3-氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤iv的产物)(42mg)，通过实施例121中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(4:6)作为洗脱剂，通过制备型薄层色谱法纯化粗产物，得到标题产物，为胶状物。收率：22mg。
MS:APCI(+ve)385[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)2.10(五重峰,2H),3.87(m,7H),4.41(s,2H),6.12(s,1H),7.07(m,1H),7.33(m,3H),11.11(bs,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
副标题化合物由N-[6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(实施例146的产物)(5.1g)，通过实施例121步骤i)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(2:8)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物，为油状物。收率：4.2g.
MS:APCI(+ve)541[M+H]
ii)N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]磺酰基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
副标题化合物由N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤i的副标题产物)(4.2g)，通过实施例121步骤ii)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(1:1)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物，为白色泡沫。收率：3.3g。
MS:APCI(+ve)573[M+H]
iii)N-[6-甲氧基-2-硫代嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将NaSH(40mg)加至N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]磺酰基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤ii的副标题产物)(0.10g)的水(1ml)溶液中，同时在95℃、氮气氛下搅拌45min。依次加入NaSH(40mg)和DMF(1ml)。反应混合物在95℃继续搅拌1.5h，冷却后，用稀HCl酸化，EtOAc萃取。分离后的有机溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤，减压蒸发除去溶剂，得到副标题产物，为透明油状物。
收率：90mg
MS:APCI(+ve)397[M+H]
iv)N-[2-[[(3-氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧基-苯基)甲基]-氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将60%NaH(8mg)加至N-[6-甲氧基-2-硫代嘧啶-4-基]-N-[(4-甲氧苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤iii的副标题产物)(90mg)的无水DMF(1ml)溶液中。在氮气氛下搅拌5min后，加入(3-氟苯基)甲基溴(42mg)。反应混合物在室温继续搅拌18h，然后用EtOAc稀释。分离后的有机溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物，为胶状物。收率：47mg
MS:APCI(+ve)505[M+H]
实施例138
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-吡咯烷-1-基哌啶-1-磺酰胺
标题化合物按照实施例129中概述的步骤制备，使用4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物)(0.3g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(20mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(15mg)、碳酸铯(0.70g)和4-吡咯烷-1-基哌啶-1-磺酰胺(来自步骤i的产物)(0.4g)。使用5%甲醇的DCM溶液洗脱，通过硅胶色谱法纯化所得到的粗产物，Et2O研磨得到标题化合物，为白色固体。收率：0.27g
MS:APCI(+ve)500[M+H+],APCI(-ve)498[M-H-]
1H NMRδ
Figure BDA00001895324401522
1.60(m,2H),1.90(bs,4H),2.10(d,2H),3.10(m,5H),3.70(d,4H),3.90(3,3H),4.50(s,2H),6.05(s,1H),7.20(m,1H),7.40(m,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-吡咯烷-1-基哌啶-1-磺酰胺
将4-吡咯烷-1-基哌啶(0.67G)和磺酰胺(0.46g)的混合物于115℃在无水1,4-二
Figure BDA00001895324401523
烷(30ml)中加热16h。真空蒸发除去溶剂，残余物在EtOAc(含有少量甲醇)和H2O之间分配。有机相收集后，水层进一步用EtOAc萃取(x2)。收集合并的有机相，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。残余物用Et2O研磨，过滤后得到副标题产物，为米色固体。收率：0.43g
1H NMR δ
Figure BDA00001895324401531
1.50(m,2H),1.70(m,4H),1.90(m,2H),2.05(m,1H),2.50(m,2H),2.60(m,2H),3.40(m,4H),6.70(s,2H)
实施例139
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401532
将N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-3-羟基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(来自实施例109的产物)(0.28g)的DCM(10ml)溶液用三乙胺(0.8ml)和甲烷磺酰氯(0.9ml)在氮气氛下处理。混合物在50℃加热16h后，反应混合物在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。向所得到的残余物的MeOH(10mL)和吗啉(8ml)溶液中，加入K2CO3(0.19g)，在80℃加热16h。反应混合物随后在EtOAc和H2O之间分配。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。残余物通过反相HPLC纯化(symmetry为固定相，NH4OAc/乙腈为流动相)，然后用Et2O研磨得到标题化合物，为白色固体。收率：15mg
MS:APCI(+ve)488[M+H+]
1H NMRδ(DMSO)2.23(s,4H),3.00-3.08(m,1H),3.51(t,4H),3.76-3.81(m,4H),3.87(s,3H),4.49(s,2H),6.10(s,1H),7.12-7.19(m,1H),7.29-7.38(m,1H),7.44(t,1H)
实施例140-145
实施例140-145采用下述步骤合成：
下表中的标题化合物由适宜的2-硫取代的N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(步骤i的产物)，通过实施例121中概述的步骤制备。粗产物通过质量定向纯化方法纯化。
Figure BDA00001895324401541
Figure BDA00001895324401542
用于化合物140-145的中间体制备如下：
i)硫取代的N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将硫醇钠(30mg)加至N-[(4-甲氧苯基)甲基]-N-[6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]磺酰基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺(实施例137步骤ii的产物)(0.15g)的无水DMSO溶液中，同时在氮气氛下搅拌。30min后，加至适宜的溴化物或氯化物(参见下表中的R`)(0.81mM)。反应混合物继续搅拌30min，用水稀释，产物用EtOAc萃取。分离后的有机溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发除去溶剂。使用EtOAc/异己烷混合物作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到下表中的产物实施例140i)-145i)。
Figure BDA00001895324401552
Figure BDA00001895324401561
实施例146
N-[6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401562
标题化合物由4-氯-6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶(步骤iii的副标题产物)(7.2g)，通过实施例1步骤iv)中概述的步骤制备。粗产物通过由异己烷/EtOAc重结晶纯化，得到产物，为黄色固体。收率：5.1g。
MS:APCI(+ve)421[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)δ2.13(五重峰,2H),3.88(s,3H),3.90(t,4H),4.46(s,2H),6.15(s,1H),7.32-7.24(m,1H),7.53-7.46(m,1H),11.13(s,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶-4,6-二醇
副标题化合物由2-硫代嘧啶-4,6-二醇(80.0g)和(2,3,4-三氟苯基)甲基溴(125g)，通过实施例1步骤i)中概述的步骤制备。收率：150g。
1H NMR:δ(DMSO)4.41(s,2H),5.22(bs,1H),7.30(m,1H),7.49(m,1H)。
ii)4,6-二氯-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶
副标题化合物由步骤i)的副标题产物(150g)，通过实施例1步骤ii)中概述的步骤制备。使用EtOAc/异己烷(3:7)作为洗脱剂，通过快速硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到产物，为白色固体。收率：70g。
1H NMR:δ(CDCl3)4.37(s,2H),6.91(m,1H),7.06(s,1H),7.26(m,1H)。
iii)4-氯-6-甲氧基-2-[[(2,3,4-三氟苯基)甲基]硫基]嘧啶
副标题化合物由步骤ii的副标题产物(25.0g)，通过实施例35步骤i)中概述的步骤制备。粗产物通过由异己烷重结晶纯化，得到产物，为白色晶体。收率：16.4g。
MS:APCI(+ve)321/323[M+H]
实施例147
N`-2{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺
Figure BDA00001895324401571
标题化合物由N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺(步骤i的产物)(0.26g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35,步骤i的产物)(0.25g)，按照实施例1,步骤iv)中概述的步骤制备。使用EtOAc/MeOH(9:1至8.5:1.5)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化粗产物。收率：0.17g
MS:APCI(+ve)474[M+H]
1H NMR:δ(DMSO)1.50(bd,2H),1.66(m,2H),2.02(t,2H),2.20(s,3H),2.67(s,3H),2.84(bd,2H),3.63(m,1H),3.82(s,3H),4.44(s,2H),5.90(s,1H),7.14(q,1H),7.33(q,1H),7.41(t,1H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)磺酰胺
将1-甲基-4-(甲氨基)哌啶(2.6g)和磺酰胺(4.0g)的1,4-二
Figure BDA00001895324401572
烷(30ml)溶液在110℃加热18h。反应混合物冷却后，减压蒸发除去溶剂，残余物溶解于水中。水溶液用EtOAc萃取，用少量饱和盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发除去溶剂，得到副标题产物，为浅黄色固体。收率:1.5g
1H NMR:δ(CDCl3)1.80(m,4H),2.04(dt,2H),2.27(s,3H),2.79(s,3H),2.91(bd,2H),3.74(五重峰,1H),4.44(bs,2H)。
实施例148
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-吗啉-4-基哌啶-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401581
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.48g)加至N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(步骤iii的产物)(0.249g)、吗啉(0.2mL)和2M乙酸水溶液(0.5mL)的DCM(12mL)溶液中。混合物在室温搅拌18h，然后向残余物中，加至2M氢氧化钠水溶液(10mL)。混合物剧烈振摇后，使用2M盐酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。使用3:7至1:0乙酸乙酯和异己烷混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，然后由甲醇缓慢沉淀，过滤后继续用甲醇洗涤，得到标题化合物，为浅黄色固体。收率：53mg
MS:APCI(+ve)516[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.26-1.41(m,2H),1.76-1.83(m,2H),2.28(t,1H),2.41-2.44(m,4H),2.83(t,2H),3.52-3.58(m,4H),3.68(d,2H),3.88(s,3H),4.49(s,2H),6.07(s,1H),7.14-7.21(m,1H),7.31-7.47(m,2H)。
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺
将1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(2mL)和磺酰胺(1.65g)的1,4-二
Figure BDA00001895324401582
烷(28mL)溶液加热回流48h，然后蒸发除去挥发物，得到标题化合物，为浅黄色固体。收率：3.4g
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.71(dd,4H),3.08(dd,4H),3.91(s,4H),6.77(s,2H)。
ii)N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺(步骤i的产物)(0.29g)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(61mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(32mg)、碳酸铯(0.32g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(实施例35步骤i的产物,0.20g)在无水二烷(8mL)中的混合物在100°C、300W微波中加热回流，打开容器冷却15min。加至饱和氯化铵水溶液，所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。使用1:19至2:3乙酸乙酯和异己烷混合物作为洗脱剂，通过二氧化硅柱色谱法纯化残余物，得到副标题化合物，为黄色泡沫。收率：0.27g
MS:APCI(+ve)489[M+H+]
iii)N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺
将N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-磺酰胺(步骤ii的产物)(0.85g)在2M盐酸水溶液(17mL)和THF(17mL)混合物中加热至50°C。24h后，反应待冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，分离各层，有机产物用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率：0.83g
MS:APCI(+ve)445[M+H+]
实施例149
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401592
将1-甲基-哌嗪(0.13mL)的DCM(2mL)溶液加至乙酸(0.03mL)和N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(实施例148,步骤iii的产物)(0.10g)的DCM(2mL)溶液中。溶液在室温搅拌1h后，分批加至三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g)。混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发除去DCM，向残余物中，加至3M氢氧化钠水溶液(6mL)。混合物剧烈振摇后，使用2M盐酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。残余物通过反相HPLC纯化(梯度为25-95%乙腈的0.1%醋酸铵水溶液)，得到标题化合物，为白色粉末。收率：22mg
MS:APCI(+ve)529[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.26-1.42(m,2H),1.75-1.78(m,2H),2.25-2.77(m,11H),2.27(s,3H),3.63(d,2H),3.84(s,3H),4.46(s,2H),6.01(s,1H),7.13-7.20(m,1H),7.31-7.40(m,1H),7.43-7.48(m,1H)。
实施例150
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-羟基哌啶-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401601
由制备N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-吗啉-4-基哌啶-1-磺酰胺(实施例148)的操作后获得的粗产物出发，还分离得到了第二产物。将其进一步通过反相HPLC纯化(梯度为25-95%乙腈的0.1%醋酸铵水溶液)，得到标题化合物，为白色粉末。收率：33mg
MS:APCI(+ve)447[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.33-1.44(m,2H),1.70-1.76(m,2H),3.00-3.08(m,2H),3.41-3.49(m,2H),3.57-3.64(m,1H),3.89(s,3H),4.49(s,2H),4.75(d,1H),6.08(s,1H),7.14-7.21(m,1H),7.32-7.47(m,2H),11.07(s,1H)。
实施例151
4-氮杂环丁烷-1-基-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌啶-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401602
将氮杂环丁烷盐酸盐(0.11g)加至乙酸(0.025mL)和N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(实施例148,步骤iii的产物)(0.10g)的DCM(4mL)溶液中。溶液在室温搅拌1h，然后分批加至三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g)。混合物在室温搅拌过夜，然后向残余物中，加至3M氢氧化钠水溶液(6mL)。混合物剧烈振摇后，使用2M盐酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液浓缩后加至甲醇(1mL)，所得到的悬浮液过滤。固体用水、甲醇和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物，为白色粉末。收率：47mg
MS:APCI(+ve)486[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.15-1.26(m,2H),1.69-1.78(m,2H),2.01-2.09(m,2H),2.47-3.51(m,9H),3.83(s,3H),4.45(s,2H),5.96(s,1H),7.13-7.20(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.43-7.48(m,1H)。
实施例152
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-(乙氨基)哌啶-1-磺酰胺
将乙胺(0.56mL2M甲醇溶液)加至乙酸(0.025mL)和N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(实施例148,步骤iii的产物)(0.10g)的DCM(4mL)溶液中。溶液在室温搅拌1h，然后分批加至三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g)。混合物在室温搅拌过夜，然后向残余物中，加至3M氢氧化钠水溶液(6mL)。混合物剧烈振摇后，使用2M盐酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液浓缩后加至甲醇(1mL)，所得到的悬浮液过滤。固体用水、甲醇和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物，为极浅黄色粉末。收率：52mg
MS:APCI(+ve)474[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)1.17(t,3H),1.41-1.52(m,2H),1.96-2.01(m,2H),2.57-2.61(m,2H),2.94(q,2H),3.00-3.08(m,1H),3.55(d,2H),3.74(s,3H),4.40(s,2H),5.84(s,1H),7.11-7.18(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.44-7.49(m,1H)。
实施例153
4-(环丙基氨基)-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌啶-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401621
将环丙胺(0.08mL)的DCM(2mL)溶液加至乙酸(0.025mL)和N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}-4-氧代哌啶-1-磺酰胺(实施例148,步骤iii的产物)(0.10g)的DCM(2mL)溶液中。溶液在室温搅拌1h，然后分批加至三乙酰氧基硼氢化钠(0.24g)。混合物在室温搅拌过夜，然后向残余物中，加至3M氢氧化钠水溶液(6mL)。混合物剧烈振摇后，使用2M盐酸水溶液酸化至pH8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤后蒸发。粗产物通过反相HPLC纯化(梯度为25-95%乙腈的0.1%醋酸铵水溶液)，得到标题化合物，为白色粉末。收率：21mg
MS:APCI(+ve)486[M+H+]
1H NMR:δ(300MHz,DMSO)-0.02-0.17(m,4H),0.90-1.04(m,2H),1.53-1.58(m,2H),1.85-1.92(m,1H),2.40-2.48(m,3H),3.21(d,2H),3.48(s,3H),4.10(s,2H),5.63(s,1H),6.77-6.84(m,1H),6.95-7.03(m,1H),7.07-7.12(m,1H)。
实施例154
N-[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(3-羟基丙氧基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺
Figure BDA00001895324401622
向4-({[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(3-羟基丙氧基)嘧啶-4-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(来自步骤ii的产物)(0.83g)的DCM(5ml)溶液中，缓慢加至TFA(5ml)。反应随后在室温搅拌18h。反应真空浓缩后，残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率160mg
MS:APCI(+ve)476[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ2.52(q,2H),3.19(t,4H),3.44(t,4H),3.52(t,2H),4.38(t,2H),4.49(s,2H),4.59(s,1H),6.07(s,1H),6.99(s,1H),7.14-7.24(m,1H),7.31-7.45(m,2H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
(i)3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙-1-醇
向4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(3g)和丙-1,3-二醇(1.1g)的THF(50ml)溶液中，缓慢加至NaH(390mg)，反应随后在室温搅拌18h。反应混合物然后在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色油状物。收率2.9g
MS:APCI(+ve)347/349[M+H+]
ii)4-({[2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-(3-羟基丙氧基)嘧啶-4-基]氨基}磺酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(氨基磺酰基)-1-哌嗪羧酸-1,1-二甲基乙酯(来自实施例15,步骤i的产物)(0.4g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.43g)和3-({6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}氧基)丙-1-醇(来自步骤i的产物)(0.4g)在1,4-二烷(40ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却3h。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分离。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为黄色固体。收率0.83g
MS:APCI(+ve)576[M+H+]
实施例155
N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基}哌啶-4-磺酰胺
Figure BDA00001895324401641
将哌啶-4-磺酰胺(0.33g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.43g)和4-氯-2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶(来自实施例35步骤i的产物)(0.4g)在二
Figure BDA00001895324401642
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却2h。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(100ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x100ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的黄色残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率13mg
MS:APCI(+ve)431[M+H+]
1H NMR:(DMSO)δ1.74-1.86(m,2H),2.00-2.10(m,2H),2.73-2.85(m,2H),3.24-3.60(m,3H),3.73(s,3H),4.40(s,2H),5.71(s,1H),7.09-7.18(m,1H),7.25-7.36(m,1H),7.42-7.50(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
i)4-(氨基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄基酯
向0.88NH3(50ml)溶液中，加至4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸苄基酯(4g)，反应在室温搅拌72h。反应然后用DCM萃取(3x150ml)。回收有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到副标题化合物，为透明油状物。收率3.3g
1H NMR:(DMSO)
Figure BDA00001895324401643
1.40-1.52(m,2H),1.97-2.03(m,2H),2.81-2.92(m,2H),3.01-3.09(m,1H),4.07-4.12(m,2H),5.07(s,2H),6.77(s,2H),7.28-7.40(m,5H)
ii)哌啶-4-磺酰胺
将4-(氨基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄基酯(来自步骤i的产物)(3.3g)溶解于MeOH(20ml)中。向该溶液中，加至乙酸(0.5ml)和催化用量的Pd/C。反应混合物在室温和5巴压力的氢气氛下处理18h。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩，得到副标题化合物，为白色固体。收率1.7g
1H NMR:(DMSO)
Figure BDA00001895324401644
1.46-1.57(m,2H),1.91-1.98(m,2H),2.48-2.57(m,2H),2.85-2.93(m,1H),3.05-3.10(m,2H),5.38(s,2H),6.71(s,1H)
实施例156
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(反式)-2-羟基环戊基]氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
将氮杂环丁烷-1-磺酰胺(0.27g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三-异丙基-1,1’-联苯(XPHOS)(50mg)、碳酸铯(0.43g)和(反式)-2-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}环戊醇(来自步骤i的产物)(0.50g)在二
Figure BDA00001895324401652
烷(20ml)中的混合物在100℃、300W微波中加热回流，打开容器冷却1h。反应混合物真空浓缩后，残余物在DCM(150ml)和H2O(150ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。收率74mg
MS:APCI(+ve)473[M+H+]
1H NMR:
Figure BDA00001895324401653
1.61-1.84(m,4H),2.02-2.18(m,2H),2.26(q,2H),4.01(t,4H),4.11-4.18(m,1H),4.38(s,2H),4.98-5.03(m,1H),6.34(s,1H),6.98-7.11(m,2H),7.17-7.24(m,1H)
用于上述化合物的中间体制备如下：
(i)(反式)-2-{6-氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶-4-基}环戊醇
向4,6-二氯-2-[(2,3-二氟苄基)硫基]嘧啶(实施例1步骤ii的产物)(2.3g)和(反式)-环戊烷-1,2-二醇(1g)的THF(50ml)溶液中，缓慢加至NaH(0.30g)，反应随后在室温搅拌18h。反应混合物然后在DCM(150ml)和H2O(100ml)之间分配。有机层分离后，水层再次用DCM萃取(2x150ml)。有机层合并后，干燥(MgSO4)并真空浓缩，所得到的透明油状物通过硅胶柱色谱法纯化，EtOAc/异己烷(2:8)，得到副标题化合物，为透明无色油状物。收率0.94g
MS:APCI(+ve)373/375[M+H+]。

Claims (21)

1.式(1)化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，
Figure FDA00001895324300011
其中R1是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基团；其中上述基团任选被1、2或3个独立选自氟、氰基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或杂芳基中的取代基取代；其中苯基和杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；
X是-CH2-、键、氧、硫、亚砜或砜；
R2是C3-7碳环基，其任选被1、2或3个独立选自氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；
或者R2是任选含有1、2或3个选自O、S、-NR8中的原子的3-8元环，所述环任选被1、2或3个独立选自C1-3烷基、氟、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9中的取代基取代；
或者R2是苯基或杂芳基，其各自任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-NR8COR9、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基和三氟甲基中的取代基取代；
或者R2是选自C1-8烷基、C2-6烯基或C2-6炔基中的基团，其中所述基团被1、2或3个独立选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-二(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(苯基)氨甲酰基、羧基、苯氧羰基、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9和-CONR5R6中的取代基取代；
R3是三氟甲基或基团-NR5R6；
或者R3是苯基、萘基、单环杂芳基或二环杂芳基，其中杂环可以是部分或完全饱和的，且一个或多个环碳原子任选形成羰基，其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、苯基、杂芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、三氟甲基或C1-6烷基[任选进一步被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19、苯基或单环杂芳基或二环杂芳基中的取代基取代，其中杂环可以是部分或完全饱和的；且其中苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR20、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、杂芳基、C1-6烷基(任选进一步被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代；
或者R3是选自C3-7碳环基、C1-8烷基、C2-6烯基和C2-6炔基中的基团，其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、苯基或单环杂芳基或二环杂芳基中的取代基取代，其中杂环可以是部分或完全饱和的；且其中每个苯基或单环杂芳基或二环杂芳基任选被1、2或3个独立选自卤素、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR5R6、-NR8SO2R9、C1-6烷基、或三氟甲基中的取代基取代；
R4是氢或选自C1-6烷基和苯基中的基团，其中所述基团任选被1或2个独立选自卤素、苯基、-OR11和-NR12R13中的取代基取代；
R5和R6独立地是氢或选自C1-6烷基和苯基及单环杂芳基或二环杂芳基中的基团，其中杂环可以是部分或完全饱和的；其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR14、-NR15R16、-COOR14、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16和NR15SO2R16中的取代基取代；
或者R5和R6一起和连接它们的氮原子形成任选含有选自氧、-SO(n)-(其中n=0、1或2)和氮原子中的其它杂原子的4-至7-元饱和杂环环系，其中所述环任选被1、2或3个独立选自苯基、杂芳基、-OR14、-COR20、-COOR14、-NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-SO2R10、-SO2NR15R16、NR15SO2R16或C1-6烷基(任选进一步被1或2或3个独立选自卤素、-NR15R16和-OR17或氰基、硝基、-OR20、-COOR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、-NR18COR19、-SO2R20、-SO2NR18R19、和NR18SO2R19中的取代基取代)中的取代基取代；
R10是氢或选自C1-6烷基或苯基中的基团，其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、苯基、-OR17和-NR15R16中的取代基取代；且R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17中的每个独立地是氢、C1-6烷基或苯基；
R18、R19和R20是氢或选自C1-6烷基或杂芳基(其中杂环可以是部分或完全饱和的)或苯基中的基团，其中所述基团任选被1、2或3个独立选自卤素、硝基、-CN、-OR4、-NR8R9、-CONR8R9、-COR7、-COOR7、-NR8COR9、-SR10、-SO2R10、-SO2NR8R9、-NR8SO2R9、C1-6烷基或杂芳基中的取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中R1是被苯基取代的C1-8烷基，所述苯基任选被1、2或3个独立选自氟、氯、溴、甲氧基、甲基和三氟甲基中的取代基取代。
3.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中X选自-CH2-、键、氧和硫。
4.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中R2是任选被1、2或3个独立选自C1-6烷氧基、羟基和氟中的取代基取代的C1-8烷基；或者
R2是任选含有1、2或3个选自O、S、-NR8中的杂原子的5-6元环，且其中所述环任选被-OR4取代。
5.根据权利要求1的化合物、其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯，其中R3是C3-7碳环基、C1-8烷基、-NR5R6、苯基、单环杂芳基或二环杂芳基，其中杂环可以是部分或完全饱和的，且一个或多个环碳原子可以形成羰基，其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自氰基、杂芳基、-OR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COR7、-COR20、-NR8COR9、-SO2R10、-SO2NR5R6、C1-6烷基[任选进一步被1、2或3个独立选自-OR20、-COR20、-NR18R19、-CONR18R19、苯基或单环杂芳基或二环杂芳基中的取代基取代，其中杂环可以是部分或完全饱和的；且其中每个苯基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自硝基、-OR20、-NR5R6、-NR8COR9、杂芳基、C1-6烷基(任选进一步被1、2或3个独立选自氰基、-OR20中的取代基取代)中的取代基取代]中的取代基取代。
6.选自下述的化合物：
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羟基-1-(羟甲基)乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
(R,S)N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3,4-二羟丁基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺；和
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺；和
N-(2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-{[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]氧基}嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(2S)-2,3-二羟丙基]氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-2-噻唑磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吡啶磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1,6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-吡啶磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-4-吗啉磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-吡咯烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-环丙烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-4-嘧啶基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]哌嗪-1-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-甲氧基嘧啶-4-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-[[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基]-4-嘧啶基]-甲磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-哌嗪磺酰胺
5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-N-{2-[(2,3-二氟苄基)硫基]-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]嘧啶-4-基}呋喃-2-磺酰胺
或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯。
7.根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作药物。
8.根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物。
9.根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯用作用于治疗癌症的药物。
10.根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
11.根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣的药物中的用途。
12.根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
13.药物组合物，其中含有根据权利要求1-6中任意一项的化合物、或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯；和可药用稀释剂或载体。
14.制备根据权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)将式(2a)化合物：
其中R1、R2和X如式(1)中定义，L是离去基团，使用式R3SO2NH2的磺酰胺处理，其中R3如式(1)中定义；
然后任选地以任意顺序进行步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)中的一步或多步：
i)除去任意的保护基团；
ii)将式(1)化合物转化为其它的式(1)化合物
iii)形成盐
iv)形成前药
v)形成体内可水解酯；
或者
(b)将式(2b)化合物：
Figure FDA00001895324300071
其中R1和R3如式(1)中定义，L是离去基团，PG是常规保护基团或氢，且其中X是氧或硫，分别使用醇HOR2或硫醇HSR2在适宜碱和溶剂存在下处理，其中R2如式(1)中定义，
然后任选地以任意顺序进行步骤(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)中的一步或多步：
i)除去任意的保护基团；
ii)将式(1)化合物转化为其它的式(1)化合物
iii)形成盐
iv)形成前药
v)形成体内可水解酯。
15.式(2a)化合物
Figure FDA00001895324300072
其中R1、R2和X如式(1)中定义，且L是离去基团，条件是：当R1是苄基，X是氧，R2是甲基时，L不是氯；或者当R1是苄基，X是键，R2是丙基时，L不是氯。
16.联合疗法，其中包括同时或连续施用式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯、或者含有式(1)化合物的药物组合物或制剂以及其它的疗法和/或另外的药剂。
17.如权利要求16所述的联合疗法，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
18.如权利要求16所述的联合疗法，用于治疗癌症。
19.药物组合物，其中同时含有式(1)化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解酯与另外的药剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、COPD、炎症性肠病、骨性关节炎、骨质疏松症、类风湿性关节炎或牛皮癣。
21.如权利要求19所述的药物组合物，用于治疗癌症。
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