CN102793826B - 治疗高血压早期肾损害的中药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗高血压早期肾损害的中药及其制备方法。本发明公开的治疗高血压早期肾损害的中药主要成分为熟地黄、山茱萸、薯蓣、杜仲、丹参、龟甲，通过中药传统工艺加工制成各种常用制剂。本发明所提供的治疗高血压早期肾损害的中药能有效缓解高血压早期肾损害患者肾脏纤维化进程，减轻患者肾脏负担，有效控制病程进展；在配合口服降压药贝那普利使用时，对于降压效果具有协同作用，相对于单独使用口服降压药贝那普利，使得降压起效更快，最终的降压效果更好。本发明相对于现有技术而言，具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

治疗高血压早期肾损害的中药及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗高血压早期肾损害的中药及其制备方法。

背景技术

我国成人高血压患病率为18.8%，目前有高血压病人约1.6亿。由于肾脏是高血压损害的主要靶器官之一，有资料表明由于高血压造成的肾脏损害而进入慢性肾功能不全的患者人数呈逐年增多，故如何防治高血压病肾损害，特别是早期肾损害，延缓病情的发展具有十分重要的临床意义。

目前认为生长因子在高血压肾损害中起了重要的作用，其中转化生长因子-β1 (transforming growth factor-beta 1，TGF-β1)***生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、纤维连接蛋白（fibronectin  ，FN ）在高血压性肾病肾纤维化的发生、发展中起关键作用，其机制可能为：高血压造成肾小球前血管结构-功能异常，使得动脉高压直接作用于肾小球毛细血管引起肾小球内高压力，造成肾小球内高压力和高灌注，并影响肾小球血流动力学的活性物质：如血管紧张素II（AngII）、内皮素-1（ET-1）、儿茶酚胺物质、NO、PGS等，使肾血流动力学发生改变，表现为肾血管阻力的升高，从而导致肾血流量的减少，造成肾缺血。从而造成肾脏纤维化。

目前，西医主要以ACEI、ARB等降压治疗为主，通过入球、出球小动脉扩张程度的差异，从而达到减少肾小球高灌注、高滤过等状况，减轻肾小球负担，达到延缓肾脏纤维化的作用。但目前研究表明，虽然将血压控制在一定幅度，但肾脏纤维化的进程并未得到明显改变。

祖国医学并无与高血压肾损害相对应的病名，综述历代文献，当属“眩晕”、“腰痛”等范畴。究其病因病机，血压病早期肾损害者多为久病年老之人，系肾虚不能固摄，肝失疏泄，加之瘀阻于肾络，导致肾分清泌浊功能失常，关门不固，精微物质下流，可表现为尿α1-微球蛋白漏出增加等高血压病早期肾损害的征象。其发病基础肝肾阴虚为本，病位主要在肝肾。

中医目前对高血压早期肾损害的研究较少，多数以平肝潜阳为主，如专利申请号为“200910055794.0”，名称为“一种治疗早期高血压肾损害的中药复方制剂”的中国发明专利申请文件中记载的技术，其原料配方运用了熟地黄、杜仲、桑寄生、川牛膝、罗布麻、葛根、钩藤，治疗机理以“益肾平肝”为主。 

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗高血压早期肾损害的中药及其制备方法，本发明所提供的治疗高血压早期肾损害的中药能有效缓解高血压早期肾损害患者肾脏纤维化进程，减轻患者肾脏负担，有效控制病程进展。

本发明所述的治疗高血压早期肾损害的中药是由包括如下重量份的原料制备而成的：

熟地黄 5～30　　　 　山茱萸 5～30 　 薯蓣 ８～40　

 杜仲 ５～30　        丹参  ８～30　  龟甲 ８～40。

本发明所述的治疗高血压早期肾损害的中药，它的优选方案是由包括如下重量份的原料制备而成的：

熟地黄 10～20　　　 山茱萸 10～20 　  薯蓣 15～25　

杜仲   10～20       丹参  15～25   　 龟甲 15～25。

本发明所述的治疗高血压早期肾损害的中药，它的进一步优选方案是由包括如下重量份的原料制备而成的：

熟地黄  12　　　    山茱萸 12 　   薯蓣 15 

杜仲    10          丹参   15   　 龟甲 15 。

本发明所述的治疗高血压早期肾损害的中药，它的活性成分是通过以下方法制备而成的： 

取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入相当于药材总重量8～12倍的水，提取1～3小时，第二次加入相当于药材总重量8～12倍的水，提取1～2小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.20～1.30的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为50%～65%，搅拌匀，静置12～24小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.20～1.30的浸膏，即得所述的活性成分。

本发明所述的治疗高血压早期肾损害的中药，它的活性成分是通过以下的优选方法制备而成的： 

 取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入相当于药材总重量8～10倍的水，提取2小时，第二次加入相当于药材总重量8～10倍的水，提取1.5小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.25的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为55%～60%，搅拌匀，静置12～24小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.25的浸膏，即得所述的活性成分。

本发明所述的治疗高血压早期肾损害的中药，可以与医药学上可接受的载体配合，制成各种常用制剂。

本发明中中药详细情况如下：

熟地黄

熟地黄，中药名，又名熟地。为玄参科植物地黄（Rehmannia glutinosa（Gdertn） Iibosch．ex Fisch. et Mey.）的块根经加工炮制而成。通常以酒、砂仁、陈皮为辅料经反复蒸晒，至内外色黑油润，质地柔软粘腻。切片用，或炒炭用。经炮制后，药性由微寒转微温，补益性增强。味甘，性微温。归肝、肾经。功能补血滋阴，益精填髓。用于血虚萎黄，心悸怔忡，***，崩漏下血，肝肾阴虚，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，内热消渴，眩晕，耳鸣，须发早白。

 山茱萸

本品为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb. Et Zucc.的干燥成熟果肉。秋末冬初果皮变红时采收果实，用文火烘或置沸水中略烫后，及时除去果核，干燥。味酸、涩，性微温。归肝、肾经。功能补益肝肾，收涩固脱。用于眩晕耳呜，腰膝酸痛，阳痿遗精，遗尿尿频，崩漏带下，大汗虚脱，内热消渴。

薯蓣

该品为薯蓣科植物薯蓣Dioscorea opposita Thunb. 的干燥根茎。冬季茎叶枯萎后采挖，切去根头，洗净，除去外皮及须根，用硫黄熏后，干燥；也有选择肥大顺直的干燥山药，置清水中，浸至无干心，闷透，用硫磺熏后，切齐两端，用木板搓成圆柱状，晒干，打光。味甘，性平。归脾、肺、肾经。功能补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。用于脾虚食少，久泻不止，肺虚喘咳，肾虚遗精，带下，尿频，虚热消渴。

杜仲

本品为杜仲科植物杜仲（Eucommia ulmoides Oliver）的干燥树皮，4～6月剥取，刮去粗皮，堆置“发汗”至内皮呈紫褐色，晒干。味甘，性温。归肝、肾经。功能补肝肾，强筋骨，安胎。用于肝肾不足，腰膝酸痛，筋骨无力，头晕目眩，妊娠漏血，胎动不安。

丹参

本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。味苦，性微寒。归心、肝经。功能活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。用于胸痹心痛，脘腹胁痛，瘕瘕积聚，热痹疼痛，心烦不眠，***，痛经经闭，疮疡肿痛。

龟甲 

本品为龟科动物乌龟Chinemys reevesii (Gray)的背甲及腹甲。全年均可捕捉，以秋、冬二季为多，捕捉后杀死，或用沸水烫死，剥取背甲和腹甲，除去残肉，晒干。味咸、甘，性微寒。归肝、肾、心经。功能滋阴潜阳，益肾强骨，养血补心，固经止崩。用于阴虚潮热，骨蒸盗汗，头晕目眩，虚风内动，筋骨痿软，心虚健忘，崩漏经多。

祖国医学并无与高血压肾损害相对应的病名，综述历代文献，当属“眩晕”、“腰痛”等范畴。究其病因病机，血压病早期肾损害者多为久病年老之人，系肾虚不能固摄，肝失疏泄，加之瘀阻于肾络，导致肾分清泌浊功能失常，关门不固，精微物质下流，可表现为尿α1-微球蛋白漏出增加等高血压病早期肾损害的征象。其发病基础肝肾阴虚为本，病位主要在肝肾。

本发明针对高血压病早期肾损害的病机关键，以“滋补肝肾”为关键点，与对比文件的机理不同，对高血压病早期肾损害的治疗取得了较好的效果。

本发明的原料组成之中：熟地黄、山茱萸滋补肝肾之阴，此二者味厚，经曰“味厚为阴中之阴”，用以滋少阴，补肾水；薯蓣性平，补而不骤，液浓益肾；三药共为君药，共奏滋补肝肾之功效；

杜仲性甘温，入肝肾二经，气温而补，补肝益肾，寓在阳中求阴，以防“孤阴不生，独阳不长”之弊，作为臣药；

丹参味苦，微寒，祛瘀通络，平肝安神之用。《本草汇言》曰其善治血分，去滞生新，调经顺脉，现代药理研究表明，丹参有降压、降低血粘度、抑制血小板聚集、保护内皮细胞功能，另有抗动脉粥样硬化作用，作为佐药；

龟甲味甘咸，性寒，即滋肾又潜阳，以遏制上亢之肝阳而为使药；

诸药合用补益肝肾，祛瘀生新，标本兼顾，燮理阴阳，符合中医辨症施治的治疗原则。

如实施例6的临床试验结果表明，本发明所述的治疗高血压早期肾损害的中药，能够有效的缓解高血压早期肾损害患者肾脏纤维化进程，对于高血压早期肾损害具有较好的治疗效果；在配合口服降压药贝那普利使用时，对于降压效果具有协同作用，相对于单独使用口服降压药贝那普利，使得降压起效更快，最终的降压效果更好。本发明相对于现有技术而言，具有突出的实质性特点和显著的进步。

具体实施方式

实施例1

熟地黄 500g　　　 　山茱萸 500g　  薯蓣 800g　

杜仲   500g 　      丹参 800g 　   龟甲 800g 

取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入31200g水，提取1小时，第二次加入31200g水，提取1小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.20的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为50%，搅拌匀，静置12小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.20的浸膏，即得本发明所述的活性成分。

实施例2

熟地黄 3000g　　　 山茱萸 3000g 　 薯蓣 4000g　

  杜仲  3000g 　     丹参  3000g     龟甲 4000g

取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入240000g水，提取1～3小时，第二次加入240000g水，提取2小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.30的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为65%，搅拌匀，静置24小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.30的浸膏，即得本发明所述的活性成分；

将活性成分与适量蔗糖混合，制成颗粒，干燥，即得本发明颗粒剂。

实施例3

熟地黄 2500g 　　 山茱萸 2500g　  薯蓣 2000g　

 杜仲  2500g       丹参 2500g　     龟甲 2000g 

取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入140000g水，提取2小时，第二次加入110000g水，提取1.5小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.25的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为56%，搅拌匀，静置24小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.25的浸膏，即得本发明所述的活性成分；

将活性成分与适量蔗糖和防腐剂混合，加水至3000g，即得本发明口服液。

实施例4

熟地黄 1500g　　　 　山茱萸 1500g 　  薯蓣 1500g　

杜仲 1500g 　        丹参  1500g 　    龟甲 1500g

取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入72000g水，提取2小时，第二次加入90000g水，提取2小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.27的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为55%，搅拌匀，静置18小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.24的浸膏，即得本发明所述的活性成分；

将活性成分与适量淀粉和糊精混合，制粒，干燥，压片，即得本发明的片剂。

实施例5 

熟地黄 1500g　　　 山茱萸 1500g 　  薯蓣2000g　

杜仲  1500g         丹参  1500g 　  龟甲2000g

取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入100000水，提取1.5小时，第二次加入110000水，提取2小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.22的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为58%，搅拌匀，静置16小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.26的浸膏，即得所述的活性成分；

将活性成分置真空干燥箱中70℃干燥，粉碎过100目筛，加入适量淀粉、二氧化硅 、硬脂酸镁，制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得本发明胶囊剂。

实施例6

本发明所述中药的临床试验情况：

病例选择：取高血压患者120例，将所有病例以1：1的比例随机分为2组；治疗组60例，对照组60例，平均年龄55±12岁；所有病历病程最长14年，最短5年。两组基本情况经统计学统计无显著性差异（P>0.05）。

所有患者均经基础治疗：（1）低盐饮食，并注意控制体重，调畅情志；（2）控制感染；（3）戒烟酒；（4）适当运动。

对照组：每天一次口服降压药贝那普利10mg，使血压控制在140/85mmHg以下，若2周后仍未能达标，则贝那普利剂量加倍。

治疗组：在口服降压药贝那普利的基础上，服用本发明实施例4的片剂，每天两次，每次服用相当于生药量40g的药物。

实验情况见下表：

一、两组治疗前后血压变化比较

表1中SBP代表收缩压，DBP代表舒张压；

 表1     两组治疗前后血压变化比较（±S） 

注：组内比较：▲  P<0.05   ▲▲  P<0.01   组间比较： △  P<0.05   △△  P<0.01

表1结果示治疗组收缩压在治疗1周后开始出现显著下降（P<0.05），两周后出现非常显著下降（P<0.01）；而对照组于2周后才出现明显下降（P<0.05），4周后非常明显下降（P<0.01）；且2周后两组疗效差异显著（P<0.05）。治疗组舒张压同样于1周后出现显著下降（P<0.05），2周后下降非常明显（P<0.01）；对照组2周亦有非常显著的下降（P<0.01），但4周后收缩压、舒张压两组疗效存在显著性差异（P<0.05、P<0.01）。可见本发明的中药与降压药贝那普利产生了协同作用，增进了贝那普利治疗高血压的效果。

二、两组治疗前后血肌酐、尿素氮变化比较

表2中Cr代表血肌酐，BUN代表尿素氮；

表2     两组治疗前后Cr、BUN变化比较（

±S）

 表2结果示两组治疗前后血肌酐、尿素氮均无显著性差异（P>0.05），结果提示两组治疗前后对肾功能影响无统计学意义。

三、两组治疗前后尿中α1-微球蛋白、血膀抑素变化比较

表3中α1- MG代表α1-微球蛋白，CYC代表血膀抑素；

表3   两组治疗前后尿中α1-微球蛋白、血膀抑素变化比较（±S）

 表3结果示α1-微球蛋白，治疗组治疗前后存在显著性差异（P<0.01），对照组治疗前后差别显著（P<0.05），且治疗后两组疗效比较有显著性差异（P<0.01）；而血膀抑素，治疗组治疗前后差异非常显著（（P<0.01），对照组治疗前后差异显著（P<0.05），两组治疗后疗效亦差异存在显著性（P<0.05）。这表明本发明的中药有效的缓解了高血压早期肾损害患者肾脏纤维化进程。

四、两组最终临床疗效比较

治疗组与对照组用药4周后的总的疗效结果如表4；

表4    两组治疗临床疗效比较

	临床痊愈	临床显效	临床有效	无    效	总有效率
						治疗组	17例(28.33%)	20例(33.33%)	15例(25.00%)	8例(13.33%)	86.67%
对照组	8例(13.33)	14例(23.33%)	18例(30.00%)	20例(33.33%)	66.67%

 经Riddit检验两组疗效有显著性差异(P<0.01)

表4结果示治疗组总有效率为86.67%，对照组总有效率为66.67%，且两组总体疗效经Riddit检验存在显著性差异（P<0.01），应用了本发明中药的治疗组，整体治愈效果有非常明显的提升。

实施例7

李×× 男，62岁，广西融水县人，病程6年。患者6年前患高血压病，一直服用硝苯地平片降压治疗，血压基本保持平稳，近两年渐出现夜尿增多，每晚约2－3次，伴倦怠乏力，小便清长。经治疗三周后倦怠乏力消失，无夜尿。血压平稳。

吴××  男，45岁，广西柳州市鱼锋区人，病程4年。患者4年前体检时血压偏高，BP165/90mmhg，未经正规治疗，自服降压0号等降压药物。近半年出现头晕，午后为甚，倦怠乏力，小便清长，夜尿2－3次，伴口干、口苦，纳差。舌暗红苔黄脉细弦。经益水生新饮治疗两周后头晕消失，小便调，无夜尿。血压平稳。

唐××  女，58岁，广西柳州市城中区人，病程十年。患者10年前出现头晕，困倦，测血压155/95mmhg，一直服用硝苯地平等降压药，血压时有波动。近三月出现头晕，口干，双目干涩，视物模糊，甚则午后潮热汗出，小便量多，夜尿1－2次，大便干结。舌暗红苔少脉细弦。经调整降压药物，并服用本法明药物三周后症状消失，小便调。舌红苔薄白脉细。

Claims (6)

1.一种治疗高血压早期肾损害的中药，其特征在于它是由包括如下重量份的原料制备而成的：

熟地黄 5～30　　　 　山茱萸 5～30 　 薯蓣 ８～40　

 杜仲 ５～30　        丹参  ８～30　  龟甲 ８～40。

2.如权利要求１所述的治疗高血压早期肾损害的中药，其特征在于它是由包括如下重量份的原料制备而成的：

熟地黄 10～20　　　 山茱萸 10～20 　   薯蓣 15～25　

杜仲   10～20       丹参  15～25   　  龟甲 15～25。

3.如权利要求2所述的治疗高血压早期肾损害的中药，其特征在于它是由包括如下重量份的原料制备而成的：

熟地黄  12　　　    山茱萸 12 　    薯蓣 15 

杜仲    10          丹参   15   　  龟甲 15 。

4.如权利要求１所述的治疗高血压早期肾损害的中药，其特征在于它的活性成分是通过以下方法制备而成的： 

取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入相当于药材总重量8～12倍的水，提取1～3小时，第二次加入相当于药材总重量8～12倍的水，提取1～2小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.20～1.30的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为50%～65%，搅拌匀，静置12～24小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.20～1.30的浸膏，即得所述的活性成分。

5.如权利要求1所述的治疗治疗高血压早期肾损害的中药，其特征在于它的活性成分是通过以下方法制备而成的： 

 取全部6味药材，加水提取两次，第一次加入相当于药材总重量8～10倍的水，提取2小时，第二次加入相当于药材总重量8～10倍的水，提取1.5小时；合并提取液，浓缩至80℃时相对密度为1.25的浸膏，加入乙醇至含醇量的体积百分比浓度为55%～60%，搅拌匀，静置12～24小时，滤过，滤液浓缩至80℃时相对密度为1.25的浸膏，即得所述的活性成分。

6.一种治疗高血压早期肾损害的中药制剂，包括权利要求1～5中任一项的治疗高血压早期肾损害的中药与医药学上可接受的载体。