CN102786562B - 一种吡咯里西啶生物碱及其用途 - Google Patents
一种吡咯里西啶生物碱及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种吡咯里西啶生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PAs)及其抗炎药物的应用,该生物碱的结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一组吡咯里西啶生物碱及其用途。
背景技术
炎症是具有血管***的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,是机体对于刺激的一种防御反应,常见以发热、血液中的白细胞数目增多以及心、肝、肾等器官出现不同程度的变性、坏死等为特征。急性炎症表现为红、肿、热、痛和功能障碍。慢性炎症对身体明显有害,可能导致癌症、糖尿病、肺部疾病、心血管***和神经***的疾病等。
致炎因子的持续存在并且不断损伤组织是发生慢性炎症的根本原因。有些致炎因子可直接损伤内皮,引起血管通透性升高,但许多致炎因子并不直接作用于局部组织,而主要是通过内源性化学因子的作用而导致炎症,故又称之为化学介质或炎症介质。炎症介质的释放及调控机制是炎症研究的重大课题。细胞释放的炎症介质包括NO(一氧化氮),TNF-α(肿瘤坏死因子-α)和,IL-α(白细胞介素-α),IL-β(白细胞介素-β),IL-2(白细胞介素-2),IL-6(白细胞介素-6),IL-8(白细胞介素-8)等。
通过抑制NO、TNF-α、IL-6等致炎因子的释放,可以治疗多种由慢性炎症引起的疾病,如类风湿性关节炎、骨性关节炎、全身炎症反应综合症、中枢神经损伤、脊柱关节炎等。开发疗效好、毒性低的炎症介质抑制物质已成为人们开发新的抗炎药物的热点。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一类吡咯里西啶生物碱。
本发明的第二个目的在于提供上述吡咯里西啶生物碱作为制备抗炎药物的用途。
本发明实现其第一个发明目的,所采用的技术方案是:一种吡咯里西啶生物碱,具有如下式的结构:
式中:
R1为α-H或β-H;
R2为α-H或β-H;
R3为H、OH、以下的结构式(A)、结构式(B)或结构式(C);
R4为H、OH、以下的结构式(A)、结构式(B)、结构式(C)或结构式(D);
R5为以下的结构式(D)、结构式(E)、结构式(F)、结构式(G)、或结构式(H);R6为O或无。
上述的吡咯里西啶生物碱是如下的式I,式II,式III,式IV,式V或式VI中的一种。
本发明实现其第二个发明目的,所采用的技术方案是:
上述的吡咯里西啶生物碱的用途是制备抗炎药物,或作为抗炎药物的前体或抗炎药物的先导化合物应用。
上述的抗炎药物是用于预防或治疗由NO,肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6炎症介质的释放导致的炎症。
上述的抗炎药物含有治疗有效量的所述的吡咯里西啶生物碱和药学上可接受的载体。
含有本发明生物碱的抗炎药物可以为适用于口服应用的形式,例如,可为片剂、药片、锭剂、含水或者含油混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、液剂、硬胶囊或者软胶囊、或者糖装剂或者酿剂。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
一、提供了一组新的吡咯里西啶生物碱;
二、运用体外抗炎活性筛选体系进行活性评价,发现本发明的吡咯里西啶生物碱能有效地抑制小鼠巨噬细胞释放一氧化氮(IC50仅为2.16-38.25μM),肿瘤坏死因子-α(IC50仅为37.88-70.33μM)和白细胞介素-6(IC50仅为36.62-58.68μM)等炎症介质的释放;而小鼠巨噬细胞毒性试验显示,本发明的大多数生物碱的IC50均大于100μM,表明本发明的生物碱具有预防和治疗炎症的作用,而毒性低,具有良好的研究开发前景。
下面结合具体实施方式对发明进一步地详细说明。
具体实施方式
实施例
本发明的一种具体实施方式是,一种吡咯里西啶生物碱,具有如下式的结构:
式中:
R1为α-H或β-H;
R2为α-H或β-H;
R3为H、OH、以下的结构式(A)、结构式(B)或结构式(C);
R4为H、OH、以下的结构式(A)、结构式(B)、结构式(C)或结构式(D);
R5为OH、结构式(D)、结构式(E)、结构式(F)、结构式(G)、或结构式(H);
R6为O或无。
更具体而言,本例的吡咯里西啶生物碱是如下式I,式II,式III,式IV,式V或式VI中的一种。
以上的式I,式II,式III,式IV,式V和式VI的吡咯里西啶生物碱,可用以下方法制得:
取兰科植物羊耳兰属脉羊耳兰Liparis nervosa(Thunb.ex A.Murray)Lindl.全草10kg,在室温条件下,将见血清的干燥根用95%乙醇提取三次,每次浸泡一周,减压浓缩后得到浸膏。剩余部分浸于50℃水中,用HCl调节pH至2.8,分别再用氯仿(500mL×3)和乙酸乙酯(500mL×3)萃取。水层用氨水调节pH至9.4后,再用乙酸乙酯萃取,真空蒸发后得到碱性的乙酸乙酯浸膏粗提物(10g)。碱性的乙酸乙酯粗提物通过硅胶柱层析,由CH2Cl2∶CH3OH(1∶0→0∶1,进行梯度洗脱,通过薄层层析检测,按序合并流份,依次得到六部分:A(200mg),B(344mg),C(243mg),D(229mg),E(1.1g)和F(300mg)。
B部分经过硅胶柱层析进一步分离纯化,流动相为CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O(10∶1∶0.1),分别得到两种化合物,经NMR、HRMS、IR等光谱法鉴定二者分别为以下式V和式VI的化合物,其中:
式V的化合物的中文化学名称为:[(1S,7aS)-六氢-1H-双稠吡咯-1-基]甲基-3-(3-羟基-3-甲基丁烷基)4-O-(α-L-吡喃***糖基)-5-(3-甲基-2-丁烯基)-苯甲酸酯,英文化学名称为:
[(1S,7aS)-hexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl]methyl-3-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-4-O-(α-L-arabinosyl)-5-(3-methyl-2-butenyl)benzoate;
式VI的化合物的中文化学名称为:[(1S,7aS)-六氢-1H-双稠吡咯-1-基]甲基-2,2-二甲基-8-(3-甲基-2-丁烯基)-2H-苯吡喃-6-羧酸酯,英文化学名称为:
[(1S,7aS)-hexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl]methyl-2,2-dimethyl-8-(3-methyl-2-butenyl)-2H-chromene-6-carboxylate;
发明人将式V和式VI的化合物分别命名为Nervosine V和Nervosine VI。
C部分也进一步经过硅胶柱层析,由CH2Cl2∶MeOH∶NH3·H2O(10∶1∶0.1)进行梯度洗脱,分别得到两种化合物,经NMR、HRMS、IR等光谱法鉴定二者分别为以下式I和式II的化合物,其中:
式I的化合物的中文化学名称为:[(1S,7aS)-六氢-1H-双稠吡咯-1-基]甲基-3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-O-(α-L-吡喃***糖基)-苯甲酸酯,英文化学名称为:
[(1S,7aS)-hexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl]-methyl 3,5-bis(3-methylbut-2-enyl)-4-O-(α-L-arabinosyl)benzoate;
式II的化合物的中文化学名称为:[(1R,7aS)-六氢-1H-双稠吡咯-1-基]甲基-3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-O-(α-L-吡喃***糖基)-苯甲酸酯,英文化学名称为:[(1R,7aS)-hexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl]methyl-3,5-bis(3-methylbut-2-enyl)-4-O-(α-L-arabinosyl)benzoate;
发明人将式I和式II的化合物分别命名为Nervosine I和NervosineII。
E部分经过硅胶柱层析色谱法,用EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O(12∶1∶0.5→1∶1∶0.5)进行梯度洗脱,得到4份(E1-E4)粗品;E3部分通过硅胶柱层析进一步纯化,流动相为EtOAc∶MeOH∶NH3·H2O(7∶1∶0.5),分别得到两种化合物,经NMR、HRMS、IR等光谱法鉴定二者分别为以下式III和式IV的化合物,其中:
式III的化合物的中文化学名称为:[(1S,7aS)-六氢-1H-双稠吡咯-1-基]甲基-3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-O-[β-D-吡喃葡萄糖-(1→4)-α-D-β-D-吡喃葡萄糖基]-苯甲酸酯,英文化学名称为:[(1S,7aS)-hexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl]methyl3,5-bis(3-methylbut-2-enyl)-4-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl]benzoate;
式IV的化合物的中文化学名称为:[(1S,7aS)-六氢-1H-双稠吡咯-1-基]甲基-3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)-4-O-[β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-α-L-吡喃***糖基]-苯甲酸酯,英文化学名称为:(1S,7aS)-hexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl]methyl-3,5-bis(3-methylbut-2-enyl)-4-O-[β-D-glucopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinosyl]benzoate;
发明人将式III和式IV的化合物命名为Nervosine III和Nervosine IV。
以上化合物均为吡咯里西啶生物碱,经Scifinder检索发现均为未见文献报道的新化合物。
以上结构式I-VI的吡咯里西啶生物碱也即发明人命名为Nervosine I-VI的六个化合物的物理化学常数如下:
Nervosine I,无色固体,碘化铋钾反应显阳性。[α]20 D=+18.3(c 0.350MeOH);UV(MeOH)λmax(logε),242(3.97)nm;IR(KBr)vmax 3387,2970,2967,2918,2858,1716,1600,1453,1384,1317,1284,1219,1182,1075,1014,950,774,651cm-1。1H和13C NMR数据见表1。HR-ESI-MS at m/z 530.3116[M+H]+(calcd.forC30H44NO7,530.3118)。
Nervosine II,无色固体,碘化铋钾反应显阳性。[α]20 D=0(c 0.250MeOH);UV(MeOH)λmax(logε),241(3.59),216(3.10)nm;IR(KBr)vmax 3415,2964,2922,2854,1719,1631,1602,1436,1319,1287,1220,1181,1083,1027,951,774,651cm-1;1H和13C NMR数据见表1。HR-ESI-MS at m/z 530.3115[M+H]+(calcd.for C30H44NO7,530.3118)。
Nervosine III,无色固体,碘化铋钾反应显阳性。[α]20 D=+4.3(c 0.035MeOH);UV(MeOH)λmax(logε),239(4.04)nm;IR(KBr)vmax 3399,2967,2923,2730,1716,1600,1456,1383,1316,1285,1229,1185,1073,1044,901,771,640,612,570cm-1;1H and13C NMR数据见表2。HR-ESI-MS atm/z 722.3765[M+H]+(calcd.forC37H56NO13,722.3752)。
Nervosine IV,无色固体,碘化铋钾反应显阳性。[α]20 D=+12.0(c 0.035MeOH);UV(MeOH)λmax(logε),245(4.12)nm;IR(KBr)vmax 3397,2965,2915,1716,1601,1454,1384,1316,1284,1219,1220,1183,1079,1032,1016,956,773,654,597cm-1;1H和13C NMR数据见表2。HR-ESI-MS at m/z 692.3639[M+H]+(calcd.for C36H54NO12,692.3646)。
Nervosine V,无色固体,碘化铋钾反应显阳性。[α]20 D=+19.2(c 0.025MeOH);UV(MeOH)λmax(logε),245(3.15),220(3.09)nm;nm;IR(KBr)vmax 3396,2962,2923,2854,1716,1601,1457,1382,1314,1277,1217,1184,1076,1015,951,773,650cm-1;1H和13C NMR数据见表3。HR-ESI-MS at m/z 548.3221[M+H]+(calcd.for C30H46NO8,548.3223)。
Nervosine VI,无色固体,碘化铋钾反应显阳性。[α]20 D=+17.7(c 0.030MeOH);UV(MeOH)λmax(logε),245(3.27),213(2.7)nm;IR(KBr)vmax 3409,2969,2925,1713,1640,1602,1462,1376,1310,1286,1194,1124,1004,1049,989,954,930,769cm-1;1H和13C NMR数据见表3。HR-ESI-MS at m/z 396.2545[M+H]+(calcd.for C25H34NO3,396.2539)。
表1:化合物Nervosine I和Nervosine II的氢谱和碳谱数据
注:溶剂为CDCl3,1H NMR(400MHz),13C NMR(100MHz)。
表2:化合物Nervosine III和Nervosine IV的氢谱和碳谱数据
注:Nervosine III溶剂为CD3OD,Nervosine IV溶剂为CDCl3+CD3OD,1H NMR(400MHz),13C NMR(100MHz),“ov”为重叠峰。
表3:化合物Nervosine III和Nervosine IV的氢谱和碳谱数据
注:溶剂为CDCl3,1H NMR(400MHz),13C NMR (100MHz),“ov”为重叠峰。
以下的生物活性实验表明,以上的六种吡咯里西啶生物碱可以用于制备抗炎药物,或作为抗炎药物的前体或抗炎药物的先导化合物;制备的抗炎药物尤其可用于预防或治疗由NO,肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6炎症介质的释放导致的炎症。
生物活性实验
一、对脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞RAW 264.7释放一氧化氮(NO)的抑制活性实验
小鼠单核巨噬细胞RAW 264.7(ATCC TIB-71)培养于含10%热灭活(56℃,30min)胎牛血清(FBS)、100μ/mL亲霉素钠(Gibco),100μ/mL链霉素(Gibco)的RPMI1640(Gibco)培养液中,37℃,5%CO2的恒温培养箱中孵育生长。
由于NO极不稳定,在细胞培养上清液内快速代谢成亚硝酸基NO2 -,故采用Griess法则测定样品中NO2 -的浓度作为衡量NO水平的指标。
用RPMI 1640培养液,将RAW 264.7细胞稀释至5×104cells/well的浓度,接种于96孔细胞培养板中,每孔加入200μL细胞悬浮液。在CO2培养箱中培养30min后,每孔分别加入0.4μL大肠杆菌、血清型O111∶B4,脂多糖的混合物和被DMSO溶解的测试样品0.4μL,同时设LPS组,(加入LPS,但不加入测试样品,对NO释放的抑制率为0%)和空白对照组(不加入LPS和测试样品,仅加入0.4μL的DMSO,对NO释放的抑制率为100%)。每个样品设4个平行孔,在37℃,5%CO2恒温培养箱中培养24h,吸取100μL培养液上清液至酶标板中,离心(1000×g,4℃,3min),加入Griess试剂,室温避光反应10min,于酶标仪测定其在540nm处的吸光值。用浓度分别为1、5、10、50μmol/L的NaNO2绘制标准曲线,根据NaNO2标准曲线计算细胞培养上清液中NO2 -的浓度进而计算测试样品对NO释放的抑制率。活性结果如下表:
二、对脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞RAW 264.7释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制活性实验
细胞培养同NO释放抑制活性测试。
对TNF--α的抑制活性测试使用mouse TNF-αELISA kit试剂盒(R&D)。用RPMI 1640培养液将RAW 264.7细胞稀释至5×105cells/mL浓度,接种于96孔细胞培养板中,每孔加入200μL细胞悬浮液。CO2培养箱中培养1h后,每孔加入脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)(Sigma)(终浓度1μg/mL)和DMSO溶解的不同浓度的测试样品0.4μL,同时设LPS组(加入LPS,但不加入测试样品,对TNF-α释放的抑制率为0%)和空白对照组(不加入LPS和测试样品,仅加入0.4μL DMSO,对TNF-α释放的抑制率为100%)。每个样品设3个平行孔。在37℃,5%CO2恒温培养箱中培养6h后吸取培养液上清,按照ELISA试剂盒说明书方法进行标准曲线绘制和TNF-α的测定,计算抑制率。活性结果如下表:
三、对脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞RAW 264.7释放白细胞介素-6(IL-6)的抑制活性实验
细胞培养同NO释放抑制活性测试。
对IL-6的抑制活性测试使用mouse IL-6ELISA kit试剂盒(R&D)。
用RPMI 1640培养液将RAW 264.7细胞稀释至5×105cells/mL浓度,接种于96孔细胞培养板中,每孔加入200μL细胞悬浮液。CO2培养箱中培养1h后,每孔加入脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)(Sigma)(终浓度1μg/mL)和DMSO溶解的不同浓度的测试样品0.4μL,同时设LPS组(加入LPS,但不加入测试样品,对IL-6释放的抑制率为0%)和空白对照组(不加入LPS和测试样品,仅加入0.4μL DMSO,对IL-6释放的抑制率为100%),每个样品设3个平行孔。在37℃,5%CO2恒温培养箱中培养6h后吸取培养液上清,按照ELISA试剂盒说明书方法进行标准曲线绘制和IL-6的测定,计算抑制率,结果如下表。
四、对小鼠单核巨噬细胞RAW 264.7的细胞毒性试验
细胞培养同NO释放抑制活性测试。
MTT法测定细胞活力:用RPMI 1640培养液将RAW 264.7细胞稀释至5×105cells/mL浓度,接种于96孔细胞培养板中,每孔加入200μL细胞悬浮液。CO2培养箱中培养1h后,1×105个/mL RAW 264.7细胞悬液接种于96孔细胞板中,每孔90μL细胞悬液,培养12h后,实验组分别加入不同浓度的测试样品,对照组加等体积的无血清DMEM培养液,同时设有空白调零组,每组有5个复孔。细胞再培养48h后,每孔加四甲基偶氮唑蓝(MTT)溶液(5mg/mL,磷酸盐缓冲液配制)10μL,孵育2h后去除培养液,加150μL二甲基亚砜(DMSO),振荡15m in,用全自动酶联免疫检测仪在540nm波长处测定吸光度,电脑自动记录和保存数据每组实验重复3批次,结果如下表。
可见,以上的物质可以用于制备抗炎药物,或作为抗炎药物的前体或抗炎药物的先导化合物,所述抗炎药物可用于预防或治疗由NO,肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6炎症介质的释放导致的炎症。抗炎药物含有治疗有效量的所述的吡咯里西啶生物碱和药学上可接受的载体。
Claims (4)
1.一种吡咯里西啶生物碱,其结构为下式I,式II,式III,式IV,式V或式VI中的一种:
2.权利要求1所述的一种吡咯里西啶生物碱的用途,用于制备抗炎药物。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于:所述抗炎药物是用于预防或治疗由NO,肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6炎症介质的释放导致的炎症。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述抗炎药物含有治疗有效量的所述的吡咯里西啶生物碱和药学上可接受的载体。
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |