CN102784101A - 一种美他多辛注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美他多辛注射剂，是以美他多辛、药用辅料以及注射用水/注射用乙醇为原料制成的，其中，美他多辛的浓度为2～100g/L，药用辅料浓度为0.2～10g/L。制备方法为：取药用辅料，加入注射用水/注射用乙醇中，搅拌溶解后，加热升温至30～60℃，加入美他多辛，加注射用水/注射用乙醇定容；加入溶液总质量的0.5％的活性炭脱色除热原，40～50℃保温放置15～30分钟，脱炭，溶液用0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，过滤后灌装至充有氮气的棕色避光安瓿中，即得。本发明的美他多辛注射剂为小容量注射液或输液的形式，半衰期为3.00小时，AUC0-t为1.95g/L×h，具有起效快、作用迅速、生物利用度高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种美他多辛注射剂及其制备方法。
背景技术
美他多辛（Metadoxine Injection）临床主要用于急、慢性酒精中毒和酒精性脂肪肝的治疗，也被认为可以有效的戒酒，减少对酒精的依赖，改善记忆功能，特别是短时记忆。本品为乙醛脱氢酶激活剂，可使乙醛脱氢酶的活性明显增加。实验证明在本品的存在下，乙醛代谢及转化成乙酸盐的速度明显加快，并能降低白蛋白与乙醛相互作用引起的具有细胞毒活性的长效大分子复合物的生成，提高肝脏ATP浓度，加快细胞内氨基酸的转运，拮抗乙醇对色氨酸吡咯酶的抑制作用，因此，美他多辛可以改善被乙醇和乙醛损害过的肝细胞和肝星状细胞的某些功能。
目前，美他多辛的剂型有片剂、冻干粉针剂等，存在未采用棕色容器，容器的透光率大，可见光易致药物降解及未进行人体临床研究验证等缺陷。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种美他多辛注射剂及其制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种美他多辛注射剂，是以美他多辛、药用辅料以及注射用水/注射用乙醇为原料制成的，其中，美他多辛的浓度为2～100g/L，药用辅料浓度为0.2～10g/L；所述药用辅料选自维生素C、焦亚硫酸钠、半胱氨酸盐酸盐、低分子右旋糖苷、乙二胺四乙酸二钠、葡萄糖、氯化钠中的一种或任几种的任意组合，药用辅料的作用是：增加药物的稳定性。
所述原料美他多辛的纯度为98.0％～99.9％。
所述美他多辛的浓度优选为60g/L，药用辅料浓度优选为0.6～1.2g/L，最优选1g/L。
所述药用辅料优选抗氧化剂、螯合剂及稳定剂的组合，比如焦亚硫酸钠、氯化钠的组合，或：半胱氨酸盐酸盐、乙二胺四乙酸二钠的组合，或：低分子右旋糖酐、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠的组合，或：维生素C、乙二胺四乙酸二钠的组合。
所述美他多辛注射剂的制备方法为：取药用辅料，加入注射用水/注射用乙醇中，搅拌溶解后，加热升温至30～60℃，加入美他多辛，充分搅拌直至全部溶解，加注射用水/注射用乙醇定容；加入溶液总质量的0.5％的活性炭脱色除热原，40～50℃保温放置15～30分钟，脱炭，溶液用0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，过滤后灌装至充有氮气的棕色避光安瓿中，即得，封口后检漏，灯检包装，全过程实行全无菌操作，过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气进行保护，以防止药物氧化。
所述棕色避光安瓿的透光率（660nm波长）小于65％，以降低可见光对药物的分解。
本发明的美他多辛注射剂为小容量注射液或输液的形式，具有以下优点：
（1）与现有冻干剂比较，制备工艺简单、成本低。
（2）采用棕色安瓿盛装药液，避免了可见光的透过，防止药物遇光分解。
（3）治疗急性酒精中毒的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究表明，美他多辛注射液组较安慰剂组能更快速地降低血酒精浓度（P＜0.05），改善急性酒精中毒的相关症状体征，具有起效快、作用迅速、生物利用度高等优点。美他多辛注射液的半衰期为3.00小时，显著短于安慰剂组的5.00小时（P＝0.0001）。美他多辛注射液组的AUC0-t为1.95g/L×h显著短于安慰剂组的2.22g/L×h为（P＝0.0047）。用药后二小时的显效率安慰剂组为46.43%，美他多辛注射液组为90.99%；总有效率安慰剂组为53.57%，美他多辛注射液组为92.79%，因此说明美他多辛注射液的作用非常显著。
附图说明
图1为各时间点两组血酒精浓度均数的变化曲线（AUC曲线），其中，A组：安慰剂组；B组：美他多辛注射液组。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1制备一种美他多辛注射剂
组方为：
所用美他多辛的纯度为99.0％。
制备方法为：先将半胱氨酸盐酸盐5g、乙二胺四乙酸二钠1g依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，搅拌混合均匀后，加热升温至50℃，加入美他多辛300g，充分搅拌，直至全部溶解，加水至全量体积5000ml，加入0.5％活性炭脱色除热原，45℃保温放置30分钟，脱炭，溶液经0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，充入惰性气体N2，并灌装至棕色避光安瓿中，封口后检漏，灯检包装。全过程实行全无菌操作。过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气进行保护。
对棕色避光安瓿进行透光率（660nm波长）检测，透光率应小于65％，以降低可见光对药物的分解，下同。
实施例2制备一种美他多辛注射剂
组方为：
所用美他多辛的纯度为99.0％。
制备方法为：先将低分子右旋糖苷2g、乙二胺四乙酸二钠2g、氯化钠1g依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，搅拌混合均匀后，加热升温至50℃，加入美他多辛320g，充分搅拌，直至全部溶解，加水至全量体积5000ml，加入0.5％活性炭脱色除热原，40℃保温放置30分钟，脱炭，溶液经0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，充入惰性气体N2，并灌装至棕色避光安瓿中，封口后检漏，灯检包装。全过程实行全无菌操作。过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气进行保护。
对棕色避光安瓿进行透光率（660nm波长）检测，透光率应小于65％，以降低可见光对药物的分解。
实施例3制备一种美他多辛注射剂
组方为：
所用美他多辛的纯度为99.0％。
制备方法为：先将焦亚硫酸钠2g、乙二胺四乙酸二钠1g依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，搅拌混合均匀后，加热升温至50℃，加入美他多辛300g，充分搅拌，直至全部溶解，加水至全量体积5000ml，加入0.5％活性炭脱色除热原，50℃保温放置30分钟，脱炭，溶液经0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，充入惰性气体N2，并灌装至棕色避光安瓿中，封口后检漏，灯检包装。全过程实行全无菌操作。过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气进行保护。
对棕色避光安瓿进行透光率（660nm波长）检测，透光率应小于65％，以降低可见光对药物的分解。
实施例4制备一种美他多辛注射剂
组方为：
所用美他多辛的纯度为99.0％。
制备方法为：先将维生素C5g、乙二胺四乙酸二钠1g依次溶于配液罐中4000ml注射用水中，搅拌混合均匀后，加热升温至50℃，加入美他多辛300g，充分搅拌，直至全部溶解，加水至全量体积5000ml，加入0.5％活性炭脱色除热原，45℃保温放置30分钟，脱炭，溶液经0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，充入惰性气体N2，并灌装至棕色避光安瓿中，封口后检漏，灯检包装。全过程实行全无菌操作。过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气进行保护。
对棕色避光安瓿进行透光率（660nm波长）检测，透光率应小于65％，以降低可见光对药物的分解。
实施例5制备一种美他多辛注射剂
组方为：
所用美他多辛的纯度为99.0％。
制备方法为：先将焦亚硫酸钠3g、乙二胺四乙酸二钠2g依次溶于配液罐中4000ml注射用水中，搅拌混合均匀后，加热升温至50℃，加入美他多辛300g，充分搅拌，直至全部溶解，加水至全量体积5000ml，加入0.5％活性炭脱色除热原，45℃保温放置30分钟，脱炭，溶液经0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，充入惰性气体N2，并灌装至棕色避光安瓿中，封口后检漏，灯检包装。全过程实行全无菌操作。过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气进行保护。
对棕色避光安瓿进行透光率（660nm波长）检测，透光率应小于65％，以降低可见光对药物的分解。
实施例6制备一种美他多辛注射剂
组方为：
所用美他多辛的纯度为99.0％。
制备方法为：先将低分子右旋糖苷3g、乙二胺四乙酸二钠2g依次溶于配液罐中4000ml的注射用水中，搅拌混合均匀后，加热升温至50℃，加入美他多辛300g，充分搅拌，直至全部溶解，加水至全量体积5000ml，加入0.5％活性炭脱色除热原，45℃保温放置30分钟，脱炭，溶液经0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，充入惰性气体N2，并灌装至棕色避光安瓿中，封口后检漏，灯检包装。全过程实行全无菌操作。过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气进行保护。
对棕色避光安瓿进行透光率（660nm波长）检测，透光率应小于65％，以降低可见光对药物的分解。
实施例1所制备的美他多辛注射剂与专利公开号为1476834A的中国发明专利的美他多辛冻干粉针制剂相比较，结果如表1所示。
表1新申报注射剂专利与冻干粉针专利主要技术指标对比表
| 项目 | 美他多辛注射剂 | 冻干粉针制剂 |
| 剂型 | 小容量注射液及输液 | 冻干粉针 |
| 容器 | 避光棕色安瓿 | 无色管制瓶 |
| 透光率 | 55%～65% | - |
| 用途 | 工艺简单、成本低 | 工艺复杂、成本较高 |
| 临床疗效 | 治疗240例急性酒精中毒患 | 对20只四氯化碳引起的大 |
| 者疗效显著 | 鼠肝损害有缓解作用 | |
| 半衰期 | 3.00小时 | - |
| AUC0-t | 1.95g/L*h | - |
实验例1美他多辛注射液治疗急性酒精中毒的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究
美他多辛临床主要用于急、慢性酒精中毒和酒精性脂肪肝的治疗。美他多辛可增加中枢神经***释放GABA和乙酰胆碱，改善酒精引起的抑制和兴奋症状，对抗酒精中毒引起的ATP下降和细胞谷胱甘肽水平降低，从而调节机体代谢平衡，有效预防和治疗急性酒精中毒引起的神经和肝脏损害。美他多辛还可使肝脏的ATP酶浓度增高及细胞内氨基酸转运增加，并明显提高乙醛脱氢酶的活性，加快乙醛代谢成乙酸，从而加快血中和尿中酒精和乙醛的代谢和***，降低酒精对组织的损害，美他多辛为目前唯一的能够加快酒精清除的药物。
方案：240例急性酒精中毒的患者分别给予120例试验组900mg美他多辛注射液（3支15ml，实施例1制备）和120例安慰剂组15ml生理盐水。主要观察疗效指标为血酒精浓度，次要观察疗效指标为症状和体征。本临床研究的受试者为经临床症状、体征、实验室初始检查符合要求者。
评价标准：
1、疗效指标：
（1）主要疗效指标：比较两组患者治疗后血酒精浓度的变化。
（2）次要疗效指标：
显效：至疗效判断终点症状总分较治疗前下降≥75%。
有效：至疗效判断终点症状总分较治疗前下降≥50%，但＜75%。
进步：至疗效判断终点症状总分较治疗前下降≥25%，但＜50%
无效：至疗效判断终点症状总分较治疗前下降＜25%。
总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。
2、安全性指标：病人主诉和医生观测到的不良事件、不良反应，以及治疗前后的实验室数据改变。
结果：
1、疗效结果：
主要疗效结果：按FAS和PP统计分析，从用药后1小时开始，直至用药后4小时，美他多辛注射液组血酒精浓度较安慰剂组下降得更快，两组比较各时间点差异有统计学意义（P均＜0.05）。重复测量结果显示从用药后1小时开始，直至用药后5小时，美他多辛注射液组血酒精浓度较安慰剂组下降得更快，两组比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。详见表2。美他多辛注射液组半衰期的中位数为3.00小时，显著短于安慰剂组的5.00小时（P＝0.0001）。美他多辛注射液组的AUC0-t中位数为1.95g/L*h，显著短于安慰剂组的2.22g/L*h为（P＝0.0047）详见图1。说明美他多辛注射液组患者体内酒精代谢得比安慰剂组快。
次要疗效结果：按FAS和PP统计分析，用药后各时点症状体征评分逐步下降，较治疗前有明显改善（P均＜0.05）。从用药后0.5小时到用药后2小时，美他多辛注射液组症状体征评分下降得比安慰剂组更快，两组比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。随着随访时间的增加，两组症状体征改善的有效率均逐步提高，从用药后1小时到用药后2.5小时，美他多辛注射液组症状体征改善的有效率明显高于安慰剂组，两组比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。上述结果说明美他多辛注射液组改善症状体征的速度要比安慰剂组快，各症状中，除呕吐外（P＝0.1183），其余各症状包括颜面潮红/苍白、头昏、头痛、兴奋/欣快、言语增多、攻击行为、情绪不稳定(自负、沉默)、讲话吐词不清、判断力损害、步态蹒跚、眼球震颤、视力模糊/复视、恶心、嗜睡等的消失时间美他多辛注射液组均显著短于安慰剂组，两组比较差异有统计学意义（P均＜0.05）。有效率结果见表4。
2、安全性结果：
安全性结果：无不良事件和严重不良事件，各项实验室指标（血液学、肝肾功能、尿液指标、心电图）和生命体征治疗前后未见明显异常趋势。两组患者的依从性好，均为100％（P＞0.05）。
结论：临床试验结果表明美他多辛注射液组较安慰剂组能更快速地降低血酒精浓度，改善急性酒精中毒的相关症状体征。
表2美他多辛注射液治疗后两组血酒精浓度（g/L）的比较
*各数值为患者组的平均值。统计疗效指标美他多辛注射液组四小时已达正常水平。
表3、美他多辛注射液次要疗效指标有效率的比较
统计次要疗效指标美他多辛注射液组二小时已基本达到正常水平。
Claims (6)
1.一种美他多辛注射剂，其特征在于：是以美他多辛、药用辅料以及注射用水/注射用乙醇为原料制成的，其中，美他多辛的浓度为2～100g/L，药用辅料浓度为0.2～10g/L；所述药用辅料选自维生素C、焦亚硫酸钠、半胱氨酸盐酸盐、低分子右旋糖苷、乙二胺四乙酸二钠、葡萄糖、氯化钠中的一种或任几种的任意组合。
2.根据权利要求1所述的美他多辛注射剂，其特征在于：所述原料美他多辛的纯度为98.0％～99.9％。
3.根据权利要求1所述的美他多辛注射剂，其特征在于：所述美他多辛的浓度为60g/L，药用辅料浓度为0.6～1.2g/L。
4.根据权利要求1所述的美他多辛注射剂，其特征在于：所述药用辅料为以下组合之一：焦亚硫酸钠、氯化钠的组合，或：半胱氨酸盐酸盐、乙二胺四乙酸二钠的组合，或：低分子右旋糖酐、乙二胺四乙酸二钠、氯化钠的组合，或：维生素C、乙二胺四乙酸二钠的组合。
5.权利要求1～4中任一项所述的美他多辛注射剂的制备方法，其特征在于：取药用辅料，加入注射用水/注射用乙醇中，搅拌溶解后，加热升温至30～60℃，加入美他多辛，充分搅拌直至全部溶解，加注射用水/注射用乙醇定容；加入溶液总质量的0.5％的活性炭脱色除热原，40～50℃保温放置15～30分钟，脱炭，溶液用0.45μm和0.22μm的过滤器进行无菌过滤，过滤后灌装至充有氮气的棕色避光安瓿中，即得，过滤及灌装全过程中充入惰性气体氮气。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述棕色避光安瓿的透光率小于65％，避免可见光对药物的分解。
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