CN102775450B - 一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，在室温下，以2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐为原料，以咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐为叠氮试剂，以Dowex1X8树脂为酰化、硅基化、磺酰化的缚酸剂，以1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯或Dowex1X8树脂为关环反应的碱试剂，依次经叠氮引入、酰化反应、硅基化反应、磺酰化反应、关环反应，合成所述1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；其反应过程如式（I）所示。本发明制备得到的1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖可作为合成抗凝血药物磺达肝癸钠的中间体。本发明反应温和，合成路线简单，成本低廉，安全可靠，适合规模化生产。

Description

一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体涉及一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。
背景技术
1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）化合物是合成抗凝血药物磺达肝癸钠（2）的中间体。磺达肝癸钠（2）的英文名：Fondaparinux sodium，商品名：安卓（ARIXTRA）。是赛诺菲-圣德拉堡和欧加农公司发现并研制开发的第一个纯化学合成的抗栓药物，是5个糖链单位的小分子物质。2002年2月首次在美国上市，国内制剂于2008年3月获得进口注册证。用于行髋骨骨折手术及髋、膝置换术成年病人的深静脉血栓预防。在临床防治各种血栓性疾病方面将有很好的应用前景。磺达肝癸钠是第一个选择性抑制Xa因子的化学合成抗栓药物,它是完全化学合成的戊糖，由5个糖链单位构成，是高选择性FXa抑制剂。它通过与ATⅢ结合，强化了ATⅢ对抗FXa的天然活性，从而可有效阻断凝血瀑布的核心步骤，防止了血栓的形成和发展。磺达肝癸钠凭借其自身完全化学合成的特性使其比传统的由生物物质获取的抗栓制剂，如未级分肝素和低分子量肝素具有更多的优越性。它不会引起机体产生抗血小板抗体，从而减少了肝素诱导的Ⅱ型血小板减少症的发生，而且它不存在病原组织感染的潜在危险性，又避免了来源缺乏。
现有技术中，磺达肝癸钠（2）分子结构较复杂、合成难度大，其合成报道较少。如以下式（II）所示，专利WO03022860A1报道了磺达肝癸钠（2）的合成路线，其中化合物（3）是该合成路线中一个重要中间体。J.Am.Chem.Soc.2005,127,3767-3773报道了化合物（3）的合成，其是由1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）为原料得来。Tetrahedron:Asymmetry.16(2005)411-424等报道了1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）的合成路线，其中描述了引入叠氮的关键步骤：由化合物(7)转化为化合物（1）的反应，该反应使用了叠氮化钠（NaN3）、且需要加强热(120℃)，具有较高的***风险，不利于工艺放大。另外，化合物(7)的合成使用了当量的有机锡试剂和价格较贵的单质碘，不利于安全操作、降低成本和达到环境友好要求。
式（II）
发明内容
为克服现有技术的上述技术缺陷，本发明提出一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法。本发明合成路线，避免了要使用到叠氮化钠的叠氮亲核取代反应，其中，引入叠氮的步骤由较安全的试剂在室温下通过重氮转移反应实现，其反应过程易操作、安全且无***风险；合成步骤中多次使用碱性树脂，简化了后处理操作、成本较低，且使得多个单元反应的中间体可在无需纯化的情况下进入下一步反应，优化了工艺。
本发明提出的1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，在室温下，以2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐为原料，以咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐为叠氮试剂，以Dowex1X8树脂为酰化、硅基化、磺酰化的缚酸剂，以1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯或Dowex1X8树脂为关环反应的碱试剂，依次经叠氮引入、酰化反应、硅基化反应、磺酰化反应、关环反应，合成所述1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；其反应路径如式（I）所示，
式（I）
其中，RA是乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基；
RS是叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基；
RX是对甲苯磺酰基、苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲磺酰基。
本发明制备方法，包括以下步骤：
第一步：室温下，将1当量2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐（4）、0.005~0.05当量五水硫酸铜、2.5-3.0当量碳酸钾依次加入到甲醇中，冷却到0°C，分批加入1.0-1.5当量的咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐，搅拌至反应完全，将反应产物溶于二氯甲烷，加入Dowex1X8树脂，滴加4~10当量羧酸酰氯或羧酸酐，搅拌至反应完全，过滤去除树脂，蒸干溶剂，得残余物；将该残余物溶解在体积比为3/7~7/3的甲醇/四氢呋喃中，冷却至0°C，搅拌下通入干燥氨气，反应完全后加入Dowex1X8树脂和0.6~1.0当量氯硅烷，室温下搅拌至反应完全；经异丙醇结晶，得3,4,6-O-三酰基-1-O-硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（5）；
第二步：室温下，将1当量所述3,4,6-O-三酰基-1-O-硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（5）溶解在甲醇中，加入0.05~0.2当量甲醇钠，室温下搅拌至反应完全，加入强酸型离子交换树脂中和，除去树脂，甲醇洗涤，蒸干；将残余物溶解在二氯甲烷中，加入Dowex1X8树脂，加入1.0~1.1当量磺酰氯或磺酸酐，搅拌至反应完全；加入甲醇终止反应，过滤除去树脂，得到1-O-硅基-6-O-磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）；
第三步：室温下，将所述1当量1-O-硅基-6-O-磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）溶解在四氢呋喃中，0°C下，依次加入1.0~1.5当量乙酸、1.0~1.5当量四丁基氟化铵或氟化氢吡啶络合物；0°C下搅拌至反应完全；再加入加入1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯或Dowex1X8树脂，并在室温下继续搅拌至反应完全，经柱层析纯化，得1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）。
所述第一步中的羧酸酰氯或羧酸酐是乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯、特戊酰氯。
所述第一步中的氯硅烷是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷。
所述第二步中的磺酰氯或磺酸酐是对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲烷磺酰氯、三氟甲磺酸酐。
本发明中，酰基RA是乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基；硅基RS是叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基；磺酰基RX是对甲苯磺酰基、苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲磺酰基。
本发明的反应路线与现有技术比较，如以下所示，
如采用文献所报道的路线合成目标物（1），则不可避免地在最后一步要使用到高***性的叠氮化钠（NaN3）进行叠氮亲核取代反应。如：公开文献Tetrahedron:Asymmetry.16(2005)411-424等所报道的使用叠氮化钠（NaN3）以及加强热(120℃)的反应条件。与现有技术不同的是，本发明的合成路线中避免了叠氮亲核取代反应，而是在前期通过重氮转移试剂温和引入叠氮来实现反应，即引入叠氮的步骤由较安全的试剂（咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐）在室温下通过重氮转移反应实现。本发明提出的新的合成路线使用咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐在前期引入叠氮，避免使用高***性的叠氮化钠（NaN3），反应过程易操作、安全且无***风险；有利于工艺放大实现规模化生产。
此外，本发明合成步骤中多次使用碱性树脂Dowex1X8，简化了后处理操作、成本降低，且使得多个单元反应的中间体可在无需纯化的情况下进入下一步反应，优化了工艺。第一步、第二步和第三步中，4次使用Dowex1X8，分别用作酰化、硅基化、磺酰化的缚酸剂，以及关环反应的碱试剂。反应完毕后，只需过滤除去树脂，树脂经活化后可循环利用；滤液蒸干所得的粗产品即可用于下一个单元反应。使用Dowex1X8，避免了使用吡啶、咪唑等缚酸剂，从而减少了酸洗、碱洗、干燥等多个后处理过程。而且由于中间体中没有吡啶、咪唑等的残留，中间体的纯度大大提高，可直接用于下一个单元反应。例如：第一步实际上包括了叠氮引入、乙酰化、脱酰基和硅基化等4个单元转化，但由于使用了Dowex1X8树脂，每个单元转化后只需要简单的过滤、蒸干过程即可提供纯度较高的中间体，直接进入下一单元转化；使得合成路线和实际操作大大简化，工艺得到优化。第二步中由于使用了Dowex1X8树脂，反应后只需过滤、蒸干，中间体即可直接进入第三步；第三步也可使用1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯或Dowex1X8树脂作为碱试剂，避免使用可溶性碱，有利于纯化。
其次，本发明采用价格低廉的2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐（4）作为起始原料，通过三个反应步骤即能得到1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）。而且不需要使用有机锡试剂和价格较贵的单质碘，既利于安全操作又降低成本且达到环境友好要求。
本发明提出的1-O-硅基-6-O-对甲苯磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）到1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）的反应未见文献报道，为本发明首次公开。
本发明创新地提出一种新的合成路线，该反应路线显著不同于现有文献中所描述的反应路线。在文献报道的反应路线中即使将叠氮化钠更换成咪唑磺酰叠氮也不可能实现本发明目的，同样，在文献报道的反应路线中也不能通过用上碱性树脂来实现本发明目的。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1制备1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
第一步：室温下，将12.77g2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐（4）、148mg五水硫酸铜、22.1g碳酸钾依次加入到300mL甲醇中，搅拌均匀；氮气置换。冷却到0°C，分批加入14.9g咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐，搅拌均匀。室温下，继续搅拌12h，反应完全。抽滤去除固体，蒸干，再分别用200mL甲苯带2次，得残余物。将残余物溶解在二氯甲烷400mL中，搅拌均匀，冷至0°C，加入Dowex1X8树脂70g，再边搅拌边缓慢滴加乙酸酐30mL。滴完后，升至室温，继续搅拌~12h，反应完全。过滤去除树脂，蒸干溶剂，得残余物。将残余物溶解在MeOH/THF(体积比3/7，160mL)中，冷至0°C，搅拌下通入干燥氨气约30分钟，反应完全，蒸干，再分别用30mL甲苯带3次，得残余物。将残余物用200mL二氯甲烷溶解，加入30g Dowex1X8树脂和6.75g叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌12小时，反应完全。过滤除去树脂，蒸干，加入50mL异丙醇冰冻-20°C结晶。得3,4,6-O-三乙酰基-1-O-叔丁基二甲基硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（5）16.4g，收率62%.1H NMR(500MHz,CDCl3):4.98(m,2H),4.64(d,J=7.65Hz,1H),4.20(dd,J=5.9,12.1Hz,1H),4.09(dd,J=.6,12.1Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),0.95(s,9H),0.15(s,6H).
第二步：10.634g 3,4,6-O-三乙酰基-1-O-叔丁基二甲基硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（5）溶解在100mL干燥甲醇中，加入129mg甲醇钠，氮气保护，室温搅拌4小时。反应完全，加入强酸型离子交换树脂中和，过滤除去树脂，甲醇洗涤，蒸干，甲苯带干。将残余物溶解在二氯甲烷100mL中，搅拌均匀，加入30g Dowex1X8树脂，冷至0°C。将4.96g对甲苯磺酰氯的15mL二氯甲烷的溶液在1小时内缓慢滴加到上述混合物中。滴完后，升至室温，继续搅拌~4小时，反应完全。加入5mL甲醇终止反应，过滤除去树脂，蒸干得到1-O-硅基-6-O-对甲苯磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）10.06g，收率89%。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.80(d,J=8.15Hz,2H),7.35(d,J=8.05Hz,2H),4.54(d,J=7.6Hz,1H),4.24(m,2H),3.47(m,2H),3.31(t,J=8.3Hz,1H),3.18(dd,J=7.65Hz,10.0Hz,1H),3.13(s,1H),3.00(s,1H),2.45(s,1H),0.91(s,9H).
第三步：10.3g1-O-硅基-6-O-对甲苯磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）溶解在150mL四氢呋喃中，氮气保护，冷至0°C。依次加入1.6mL乙酸、6.29g四丁基氟化铵。继续在0°C下搅拌~8小时，反应完全。蒸去四氢呋喃，残余物用150mL乙醇溶解，室温下，滴加6.4mL1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯，滴完在室温下继续搅拌~4小时，反应完全，蒸去溶剂。柱层析纯化，得1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）3.1g，收率76.2%。1H NMR(500MHz,DMSO-6d):5.40(d,J=4.5Hz,1H),5.37(s,1H),5.26(d,J=4.0Hz,1H),4.44(d,J=5.0Hz,1H),3.94(d,J=7.0Hz,1H),3.55(m,2H),3.42(s,1H),3.03(s,1H).
实施例2制备1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
第一步、第二步：与实施例1相同
第三步：10.3g1-O-硅基-6-O-对甲苯磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）溶解在150mL四氢呋喃中，氮气保护，冷至0°C。依次加入1.6mL乙酸、12mL2M氟化氢吡啶络合物。继续在0°C下搅拌~8小时，反应完全。蒸去四氢呋喃，残余物用150mL乙醇溶解，室温下，加入30g Dowex1X8树脂，加完在室温下继续搅拌~24小时，反应完全，过滤除去树脂，蒸去溶剂。柱层析纯化，得1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）3.3g，收率81%。1H NMR(500MHz,DMSO-6d):5.40(d,J=4.5Hz,1H),5.37(s,1H),5.26(d,J=4.0Hz,1H),4.44(d,J=5.0Hz,1H),3.94(d,J=7.0Hz,1H),3.55(m,2H),3.42(s,1H),3.03(s,1H).
实施例3制备1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
第一步：室温下，将12.77g2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐（4）、300mg五水硫酸铜、21g碳酸钾依次加入到400mL甲醇中，搅拌均匀；氮气置换。冷却到0°C，分批加入15.3g咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐，搅拌均匀。室温下，继续搅拌18h，反应完全。抽滤去除固体，蒸干，再分别用200mL甲苯带2次，得残余物。将残余物溶解在二氯甲烷400mL中，搅拌均匀，冷至0°C，加入Dowex1X8树脂80g，再边搅拌边缓慢滴加乙酸酐50mL。滴完后，升至室温，继续搅拌18h，反应完全。过滤去除树脂，蒸干溶剂，得残余物。将残余物溶解在MeOH/THF(体积比5/5，160mL)中，冷至0°C，搅拌下通入干燥氨气约40分钟，反应完全，蒸干，再分别用30mL甲苯带3次，得残余物。将残余物用200mL二氯甲烷溶解，加入30g Dowex1X8树脂和7.2g叔丁基二甲基氯硅烷，室温下搅拌10小时，反应完全。过滤除去树脂，蒸干，加入60mL异丙醇冰冻-20°C结晶。得3,4,6-O-三乙酰基-1-O-叔丁基二甲基硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（5）14.25g，收率54%.1H NMR(500MHz,CDCl3):4.98(m,2H),4.64(d,J=7.65Hz,1H),4.20(dd,J=5.9,12.1Hz,1H),4.09(dd,J=.6,12.1Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),0.95(s,9H),0.15(s,6H).
第二步：10.634g3,4,6-O-三乙酰基-1-O-叔丁基二甲基硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（5）溶解在100mL干燥甲醇中，加入160mg甲醇钠，氮气保护，室温搅拌5小时。反应完全，加入强酸型离子交换树脂中和，过滤除去树脂，甲醇洗涤，蒸干，甲苯带干。将残余物溶解在二氯甲烷100mL中，搅拌均匀，加入40g Dowex1X8树脂，冷至0°C。将4.73g对甲苯磺酰氯的15mL二氯甲烷的溶液在1小时内缓慢滴加到上述混合物中。滴完后，升至室温，继续搅拌5小时，反应完全。加入5mL甲醇终止反应，过滤除去树脂，蒸干得到1-O-硅基-6-O-对甲苯磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）9.38g，收率83%。1H NMR(500MHz,CDCl3):7.80(d,J=8.15Hz,2H),7.35(d,J=8.05Hz,2H),4.54(d,J=7.6Hz,1H),4.24(m,2H),3.47(m,2H),3.31(t,J=8.3Hz,1H),3.18(dd,J=7.65Hz,10.0Hz,1H),3.13(s,1H),3.00(s,1H),2.45(s,1H),0.91(s,9H).
第三步：10.3g1-O-硅基-6-O-对甲苯磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（6）溶解在150mL四氢呋喃中，氮气保护，冷至0°C。依次加入1.7mL乙酸、7.4g四丁基氟化铵。继续在0°C下搅拌~7小时，反应完全。蒸去四氢呋喃，残余物用150mL乙醇溶解，室温下，滴加5.9mL1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯，滴完在室温下继续搅拌~3小时，反应完全，蒸去溶剂。柱层析纯化，得1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（1）2.69g，收率66%。1H NMR(500MHz,DMSO-6d):5.40(d,J=4.5Hz,1H),5.37(s,1H),5.26(d,J=4.0Hz,1H),4.44(d,J=5.0Hz,1H),3.94(d,J=7.0Hz,1H),3.55(m,2H),3.42(s,1H),3.03(s,1H).

Claims (2)

1.一种1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，在室温下，以2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐为原料，以咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐为叠氮试剂，以Dowex1X8树脂为酰化、硅基化、磺酰化的缚酸剂，以1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯或Dowex1X8树脂为关环反应的碱试剂，依次经叠氮引入、酰化反应、硅基化反应、磺酰化反应、关环反应，合成所述1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；其反应路径如式(I)所示，
其中，RA是乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基；
RS是叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基；
RX是对甲苯磺酰基、苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲烷磺酰基、三氟甲磺酰基。
2.如权利要求1所述的1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：室温下，将1当量2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖盐酸盐、0.005～0.05当量五水硫酸铜、2.5-3.0当量碳酸钾依次加入到甲醇中，冷却到0℃，加入1.0-1.5当量的咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐，搅拌至反应完全，将反应产物溶于二氯甲烷，加入Dowex1X8树脂，滴加4～10当量羧酸酰氯或羧酸酐，搅拌至反应完全，过滤去除树脂，蒸干溶剂，得残余物；将该残余物溶解在体积比为3/7～7/3的甲醇/四氢呋喃中，冷却至0℃，搅拌下通入干燥氨气，反应完全后加入Dowex1X8树脂和0.6～1.0当量氯硅烷，室温下搅拌至反应完全；经异丙醇结晶，得3,4,6-O-三酰基-1-O-硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；其中，所述羧酸酰氯或羧酸酐是乙酸酐、乙酰氯、苯甲酰氯或特戊酰氯；所述氯硅烷是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三异丙基氯硅烷；
第二步：室温下，将1当量所述3,4,6-O-三酰基-1-O-硅基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖溶解在甲醇中，加入0.05～0.2当量甲醇钠，室温下搅拌至反应完全，加入强酸型离子交换树脂中和，除去树脂，甲醇洗涤，蒸干；将残余物溶解在二氯甲烷中，加入Dowex1X8树脂，加入1.0～1.1当量磺酰氯或磺酸酐，搅拌至反应完全；加入甲醇终止反应，过滤除去树脂，得到1-O-硅基-6-O-磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖；其中，所述磺酰氯或磺酸酐是对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲烷磺酰氯或三氟甲磺酸酐；
第三步：室温下，将1当量1-O-硅基-6-O-磺酰基-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖溶解在四氢呋喃中，0℃下，依次加入1.0～1.5当量乙酸、1.0～1.5当量四丁基氟化铵或氟化氢吡啶络合物；0℃下搅拌至反应完全；再加入1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯或Dowex1X8树脂，并在室温下继续搅拌至反应完全，经柱层析纯化，得1,6-脱水-2-叠氮-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖。
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