CN102775290A - 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其是制备辅酶Q类化合物关键中间体，该化合物是以3，4，5-三甲氧基甲苯为原料，经Vilsmeier–Haack反应，Blanc氯甲基化反应，Dakin反应和氧化反应4个步骤制得高纯度的2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌，总收率高达50%以上；本发明所述的方法原料来源丰富，产率高，产品纯度质量好，工艺简单，成本低，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备辅酶Q类化合物的关键中间体2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，属于有机合成领域。
背景技术
辅酶Q是一类天然存在于所有真核生物细胞膜上的脂溶性物质，在细胞线粒体呼吸链上作为关键的电子传递体参与有关生物氧化的能量转换过程，同时具有对线粒体和细胞中的生物大分子如蛋白质，酶，膜磷脂，DNA/RNA等的抗氧化保护作用。近年来的进一步有关研究又表明，辅酶Q类化合物还具有调控生物体细胞生长，代谢，分化，能量分配以及调节机体免疫，改善血管内皮***功能等方面的作用（Turunen M, Olsson J, Dallner G. Metabolism and function of coenzyme Q. Biochimica et Biophysica Acta, 2004, 1660: 171-199； Watts GF, Playford DA, Craft KD, et al. Diabetologia, 2002, 45:420-426；Linnane AW, Eastwood H. Cellular redox poise modulation; the over arching role of coenzyme Q10, gene and metabolic regulation. Mitochondron, 2004, XX:1-11）。其中一些辅酶Q类化合物（如辅酶Q10，塞曲斯特，艾地苯醌）已开发成为临床治疗相关疾病的药物（林国强，尤启冬. 手性药物研究与应用.北京.化学工业出版社.615；Shinkawa N, Ichino T, Tsuruki T, et al. JP:05148183, 1993-06-15.）。辅酶Q10对心血管疾病像充血性心力衰弱、心绞痛、心律失常、高血压、再生障碍性贫血等有很好地治疗作用；并能改善肝胰脏功能障碍，对肿瘤及艾滋病有一定的辅助治疗作用。此外，辅酶Q10、艾地苯醌也已经开始被用于保健和化妆品中。
鉴于辅酶Q类化合物的广阔应用前景，国内外公司都开始相继采用化学半合成法来进行辅酶Q类化合物的大量生产。Bruce H. Lipshutz等报道了2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基- 1,4-对苯醌作为合成辅酶Q的同系物及其衍生物的关键中间体的合成方法（Bruce H. Lipshutz等Organic Letters.,2005 ,7,19, 4095-4097）。该法以辅酶Q0为起始原料，经氢化铝锂还原，硫酸二甲酯甲基化，Blanc氯甲基化，硝酸铈铵氧化等四步反应制得2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的方法。该合成路线反应条件苛刻，所用试剂氢化铝锂易燃易爆，价格昂贵不易获得或不易制备，所用试剂硫酸二甲酯为剧毒品，产品总收率仅34%，工业应用价值有限。因此，研究开发一条简便、安全、高效的大量制备2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基- 1,4-对苯醌的新方法对于合成开发辅酶Q的同系物及其衍生物产品具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种简便制备辅酶Q的关键中间体2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，本法所用原料来源丰富，价格低，各步反应操作简单，收率较高，四步反应总收率可达50%以上。
为了达到上述目的，本发明制备辅酶Q类化合物关键中间体2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，包括以下步骤：
a、3，4，5-三甲氧基甲苯在Vilsmeier试剂作用下经Vilsmeier–Haack反应制得化合物2，即2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛；
b、化合物2在多聚甲醛，浓盐酸的作用下经Blanc氯甲基化反应制得化合物3，即2，3，4-三甲氧基-5-氯甲基-6-甲基苯甲醛；
c、化合物3在催化剂的作用下与H2O2经Dakin反应制得化合物4，即2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚；
d、化合物4在氧化剂的作用下经氧化反应制得化合物5，即2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌。
本发明所述方法工艺流程如下所示：
其中a）步骤具体步骤和工艺条件为：将3，4，5-三甲氧基甲苯溶于的N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下，在0～5℃下缓慢滴加三氯氧磷，1～2小时滴完，然后升温至60～100℃反应6～10h，停止反应，将反应液倒入150-300g碎冰中搅拌，用氢氧化钠溶液中和至中性，析出固体，过滤后即得化合物2，其中3，4，5-三甲氧基甲苯：N,N-二甲基甲酰胺：三氯氧磷的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2。
其中b）步骤的具体步骤和工艺条件为：将化合物2和多聚甲醛混合后，向其中加入质量百分比浓度为37%的市售浓盐酸，在0～60℃下搅拌反应2～6h，停止反应，用石油醚萃取，石油醚相水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到化合物3，其中化合物2：多聚甲醛：盐酸的摩尔比为1：1～5：5～20。
其中c）步骤的具体步骤和工艺条件为：将化合物3溶解于化合物3重量3～10倍的反应溶剂中，加入催化剂搅拌溶解，然后在-10℃～30℃下缓慢向其中滴加质量百分比浓度为30～50%的双氧水，然后在室温下反应3～5小时后加入亚硫酸钠溶液中和过量双氧水，用二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到化合物4，其中催化剂：化合物3：双氧水的摩尔比为1：1～3：2～6。
本发明中从化合物3制备反应物4的反应溶剂为碳原子数不大于6的低级醇类溶剂或能和水互溶的有机溶剂，催化剂为有机酸或无机酸。
本发明中从所述化合物3制备反应物4的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中一种。
本发明中从所述化合物3制备反应物4的反应催化剂为对甲苯磺酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、冰乙酸、磷酸中一种。
其中d步骤的具体步骤和工艺条件为：将化合物4溶解于化合物4重量的5～10倍反应溶剂中，然后在-10℃～30℃下向其中缓慢滴加相当体积的氧化剂的水溶液，滴加完后在室温下反应1～3小时后用二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌，其中氧化剂与化合物4的摩尔比为2～5：1。
本发明d步骤中的反应溶剂为醇类、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种，氧化剂为三氯化
铁或硝酸铈铵。
相对于现有的技术，本发明方法的优点和技术效果如下：
1、本发明所用原料及试剂廉价易得，使用安全；
2、本发明方法中各步反应操作简单，方法简便实用，成本低；
3、收率高，反应总收率可达到50%以上，产品纯度质量好；
4、环境友好，不产生工艺三废，具有广泛的应用前景，适于工业化应用。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明方法作进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1： 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，具体操作如下：
（1）称取3，4，5-三甲氧基甲苯9.1g(0.05mol)溶于6.5mlN,N-二甲基甲酰胺（0.09mol）中，氮气保护下，控制反应温度在0℃，然后缓慢滴加三氯氧磷9.2g(0.06mol)，1小时后滴完，然后升温至60℃反应10个小时，停止反应，将反应液倾入200g的碎冰中搅拌反应，最后溶液用质量百分比浓度为30%氢氧化钠溶液中和至中性，析出大量固体，过滤即得化合物2，为淡黄色固体，熔点：59～60℃，收率：97%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.28（s, 1H, -CHO），3.86-3.73（t, 9H, -OCH3）, 2.44(s,3H, -CH3）；
（2）称取3.2g（0.015mol）化合物2和多聚甲醛0.9g(0.03mol)混合后，加入质量百分比浓度为37%浓盐酸7.5ml（含HCl约0.075mol），升温至35℃搅拌反应4小时后，停止反应，用60ml石油醚萃取，石油醚相萃取液水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物3，为类白色固体。熔点：68～69℃，收率：98%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.43（s, 1H, -CHO），4.78（s,2H）3.87-4.06（t, 9H, -OCH3）, 2.59(s,3H, -CH3)；
（3）称取3.8g（0.015mol）化合物3和对甲苯磺酸0.85g(0.005mol)，用38g甲醇溶解，在0℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30%的双氧水3.4ml（含双氧水约0.03mol），然后升温至室温反应3小时后加入半饱和亚硫酸钠溶液中和过量双氧水，用60ml二氯甲烷萃取，萃取液水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物4，为黄色液体，收率：77%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：5.75（s, 1H, -OH），4.45（s,2H）,3.81-3.97（t, 9H, -OCH3）, 2.22(s,3H, -CH3）；
（4）称取2.8g(0.011mol)化合物4用20g乙醇溶解，在0℃下缓慢滴加三氯化铁的水溶液20ml（其中三氯化铁0.022mol），1.0h滴加完，然后升至常温反应2小时，用60ml二氯甲烷萃取产物，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物5，为红色液体，收率：76%。1HNMR (500MHz, CDCl3): 4.42 (s, 2H, ArCH2Cl-), 4.01 (s, 3H, -OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3)。
实施例2： 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，具体操作如下：
（1）称取3，4，5-三甲氧基苯9.1g(0.05mol)溶于4.5mlN,N-二甲基甲酰胺（0.06mol）中，氮气保护下，控制反应温度在5℃缓慢滴加三氯氧磷9.20g(0.06mol)，约1.5小时滴完，然后升温至80℃反应7个小时，停止反应，将反应液倾入150g的碎冰中搅拌反应，最后溶液用30%氢氧化钠溶液中和至中性，析出大量固体，过滤即得化合物2，为淡黄色固体；熔点：59～60℃，收率：98%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.28（s, 1H, -CHO），3.86-3.73（t, 9H, -OCH3）, 2.44(s,3H, -CH3）；
（2）称取3.2g（0.015mol）化合物2和多聚甲醛1.2g(0.04mol)混合后，加入质量百分比浓度为37%盐酸10ml（含HCl约0.10mol），升温至60℃反应2小时，停止反应，用60ml石油醚萃取，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物3，为类白色固体；熔点：68～69℃，收率：99%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.43（s, 1H, -CHO），4.78（s,2H）3.87-4.06（t, 9H, -OCH3）, 2.59(s,3H, -CH3）；
（3）称取3.8g（0.015mol）化合物3和硫酸氢钠0.60g(0.005mol)，用30g乙醇溶解，在-10℃下缓慢滴加质量百分比浓度为50%的双氧水2ml（含双氧水约0.03mol），然后升温至室温反应5小时后加入半饱和亚硫酸钠溶液中和过量双氧水，用60ml二氯甲烷萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物4，为黄色液体，收率：87%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：5.75（s, 1H, -OH），4.45（s,2H）,3.81-3.97（t, 9H, -OCH3）, 2.22(s,3H, -CH3）；
（4）称取2.8g(0.011mol)化合物4用15g乙腈溶解，在-10℃下缓慢滴加硝酸铈铵的水溶液20ml（其中含硝酸铈铵0.025mol约合13.7g），升至常温反应3小时后，用60ml二氯甲烷萃取，萃取液水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物5，为红色液体；收率：85%。1HNMR (500MHz, CDCl3): 4.42 (s, 2H, ArCH2Cl-), 4.01 (s, 3H, -OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3)。
实施例3： 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，具体操作如下：
（1）称取3，4，5-三甲氧基苯9.1g(0.05mol)溶于7.5ml N,N-二甲基甲酰胺（0.1mol）中，氮气保护下，控制反应温度在3℃，然后缓慢滴加三氯氧磷15.2g(0.10mol)， 2小时后滴完，然后升温至100℃反应4个小时，停止反应，将反应液倾入300g的碎冰中搅拌反应，最后溶液用30%氢氧化钠溶液中和至中性，析出大量固体，过滤即得化合物2，为淡黄色固体，熔点：59～60℃，收率：95%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.28（s, 1H, -CHO），3.86-3.73（t, 9H, -OCH3）, 2.44(s,3H, -CH3）；
（2）称取3.2g（0.015mol）化合物2和多聚甲醛2.25g(0.075mol)混合后，剧烈搅拌下滴加质量百分比浓度为37%盐酸27.0ml（含HCl约0.30mol），在0℃反应6小时后，停止反应，用60ml石油醚萃取，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物3，为类白色固体；熔点：68～69℃，收率：93%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.43（s, 1H, -CHO），4.78（s,2H）3.87-4.06（t, 9H, -OCH3）, 2.59(s,3H, -CH3)；
（3）称取7.2g（0.028mol）化合物3和 磷酸二氢钠1.70g(0.014mol)，用25g四氢呋喃溶解，在30℃下缓慢滴加质量百分比浓度为40%的双氧水2.55ml（含双氧水约0.03mmol），然后在室温反应3小时后加入半饱和亚硫酸钠溶液中和过量双氧水，用60ml二氯甲烷萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物4，为黄色液体，收率：91%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：5.75（s, 1H, -OH），4.45（s,2H）,3.81-3.97（t, 9H, -OCH3）, 2.22(s,3H, -CH3）；
（4）称取2.8g(0.011mol)化合物4用20g丙酮溶解，在30℃下缓慢滴加三氯化铁的水溶液20ml（其中含三氯化铁0.055mol），然后在常温反应1小时，用60ml二氯甲烷萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物5，为红色液体，。收率：75%。1HNMR (500MHz, CDCl3): 4.42 (s, 2H, ArCH2Cl-), 4.01 (s, 3H, -OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3)。
实施例4： 2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，具体操作如下：
（1）称取3，4，5-三甲氧基苯9.1g(0.05mol)溶于7ml N,N-二甲基甲酰胺（0.09mol）中，氮气保护下，控制反应温度在约2℃，然后缓慢滴加三氯氧磷11.4g(0.075mol)，1小时后滴完，然后升温至70℃反应5个小时，停止反应，将反应液倾入250g的碎冰中剧烈搅拌，最后溶液用30%氢氧化钠溶液中和至中性，析出大量固体，过滤即得化合物2，为淡黄色固体，熔点：59～60℃，收率：92%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.28（s, 1H, -CHO），3.86-3.73（t, 9H, -OCH3）, 2.44(s,3H, -CH3）；
（2）称取3.2g（0.015mol）化合物2和多聚甲醛0.45g(0.015mol)混合后，剧烈搅拌下滴加质量百分比浓度为37%盐酸13.5ml（0.15mol），在20℃反应6小时后，停止反应，用60ml石油醚萃取，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物3，为类白色固体；熔点：68～69℃，收率：93%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：10.43（s, 1H, -CHO），4.78（s,2H）3.87-4.06（t, 9H, -OCH3）, 2.59(s,3H, -CH3)；
（3）称取4.8g（0.019mol）化合物3和 磷酸二氢钠2.25g(0.019mol)，加入15g甲醇搅拌溶解，然后在10℃下缓慢滴加质量百分比浓度为30%的双氧水6.8ml（含双氧水0.06mol），然后在室温反应5小时后加入半饱和亚硫酸钠溶液中和过量双氧水，用60ml二氯甲烷萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物4，为黄色液体，收率：89%。1HNMR（500MHz, CDCl3）：5.75（s, 1H, -OH），4.45（s,2H）,3.81-3.97（t, 9H, -OCH3）, 2.22(s,3H, -CH3）；
（4）称取2.8g(0.011mol)化合物4用28g四氢呋喃溶解，在10℃下缓慢滴加三氯化铁的水溶液20ml（其中三氯化铁0.044mol），然后在常温反应1.5小时，用60ml二氯甲烷萃取，cuiquye 水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得化合物5，为红色液体，。收率：78%。1HNMR (500MHz, CDCl3): 4.42 (s, 2H, ArCH2Cl-), 4.01 (s, 3H, -OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 2.16 (s, 3H, -CH3)。
Claims (9)
1.一种2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、以化合物1，即3，4，5-三甲氧基甲苯为原料在Vilsmeier试剂作用下经Vilsmeier–Haack反应制得化合物2，即2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯甲醛；
b、化合物2在多聚甲醛、浓盐酸的作用下经Blanc氯甲基化反应制得化合物3，即2，3，4-三甲氧基-5-氯甲基-6-甲基苯甲醛；
化合物3在催化剂的作用下与H2O2经Dakin反应制得化合物4，即2，3，4-三甲氧基-6-甲基苯酚；
化合物4在氧化剂的作用下经氧化反应制得2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌；
2.根据权利要求1所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于3，4，5-三甲氧基甲苯经Vilsmeier-Haack反应制得化合物2的具体步骤和工艺条件为：将3，4，5-三甲氧基甲苯溶于N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护下，在0～5℃下缓慢滴加三氯氧磷，1～2小时滴完，然后升温至60～100℃反应4～10h，停止反应，将反应液倒入碎冰中搅拌，用氢氧化钠溶液中和至中性，析出固体，过滤即得化合物2，其中3，4，5-三甲氧基甲苯:N,N-二甲基甲酰胺:三氯氧磷的摩尔比为1:1.2～2:1.2～2。
3.根据权利要求1所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于化合物2在多聚甲醛和浓盐酸的作用下经Blanc氯甲基化反应制得化合物3的具体步骤和工艺条件为：将化合物2和多聚甲醛混合后，向其中加入质量百分比浓度为37%的浓盐酸，在0～60℃下搅拌反应2～6h，停止反应，用石油醚萃取，石油醚相用水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到化合物3，其中化合物2:多聚甲醛:盐酸的摩尔比为1：1～5：5～20。
4.根据权利要求1所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于化合物3在催化剂的作用下与H2O2经Dakin反应制得化合物4的具体步骤和工艺条件为：将化合物3溶解于反应溶剂中，加入催化剂，然后在-10～30℃下缓慢向其中滴加质量百分比浓度为30～50%的双氧水，继续在室温下反应3～5小时后加入半饱和亚硫酸钠溶液中和过量双氧水，用二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到化合物4，其中催化剂:化合物3:双氧水的摩尔比为1：1～3：2～6。
5.根据权利要求4所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于：反应溶剂为碳原子数不大于6的低级醇类溶剂或能和水互溶的有机溶剂，催化剂为有机酸或无机酸。
6.根据权利要求5所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于：反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中一种。
7.根据权利要求5所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于：催化剂为对甲苯磺酸、硫酸氢钠、磷酸二氢钠、冰乙酸、磷酸中一种。
8.根据权利要求1所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于化合物4在氧化剂作用下经氧化反应制得2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的具体步骤和工艺条件为：将化合物4溶解于反应溶剂，然后在-10～30℃下向其中缓慢滴加氧化剂的水溶液，滴加完后在室温下继续反应1～3小时后用二氯甲烷萃取，水洗至中性，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌，其中氧化剂与化合物4的摩尔比为2～5：1。
9.根据权利要求7所述2-氯甲基-5,6-二甲氧基-3-甲基-1,4-对苯醌的制备方法，其特征在于：反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种，氧化剂为三氯化铁或硝酸铈铵。
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Granted publication date: 20150826 Termination date: 20210723 |