CN102757431A - 一种合成西他列汀的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成西他列汀的新方法，该方法具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。

Description

一种合成西他列汀的新方法

技术领域

本发明涉及一种合成西他列汀(X)的新方法。

背景技术

磷酸西他列汀单水合物(Sitagliptin phosphate monohydrate)是2006年10月首个获得美国食品药品管理局(FDA)批准的用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DDP-4)抑制剂类药物。该药由Merck & Co.，Inc.开发研制，商品名为Januvia。中文名为：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-***[4，3-a]吡唑磷酸单水合物；英文化学名称为：7-[(3R)-3-Amino-1-oxo-4-(2，4，5-trifluorophenyl)butyl]-5，6，7，8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1，2，4-triazolo[4，3-a]pyrazine monophosphate monohydrate。临床研究表明，磷酸西他列汀作为单药治疗II型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白(HbA1c)水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对II型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，β细胞功能障碍，以及α细胞功能障碍发挥作用。

已知的最早报道西他列汀合成方法的是Merck & Co.，Inc.在基本专利WO2003004498上描述的，其合成路线如下式表述：

该路线采用手性源诱导出手性的α-氨基酸，而后经重氮化反应生成β-氨基酸，来构建所需的手性中心。该路线步骤较长，路线所用的手性诱导源较难获得，成本较高。同时路线中需要使用正丁基锂以及低温、无水无氧等操作，不利于工业化生产。

已公开的西他列汀的合成方法还有几种，WO 2004085661中描述了利用S-苯甘氨酰胺作为手性助剂来得到手性中间体并进一步制备西他列汀；WO 2004087650中描述了利用手性磷钌催化剂对酮进行不对称催化氢化，构建手性二级醇，然后将手性二级醇转化为手性胺以达到构建手性中间体并进一步制备西他列汀；

而后该公司在专利WO2004085378描述了另一条路线，其合成路线如下式表述：

此路线合成路线步骤较短，其采用了手性铑催化剂对烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心。但该方法需要用到较为昂贵的手性催化剂，可能存在放大效应，工业化难度较大。

接着，该公司在WO2009064476上描绘了先以烯胺的不对称催化氢化来构建手性中心，接着和吡嗪进行偶联来制备西他列汀的路线。该路线的关键是以BINAP为手性配体、[Ru(COD)Cl₂]_n为金属催化剂，对烯胺进行不对称氢化。其合成路线如下式表述：

上面描述的几种制备西他列汀的方法中，都无一例外的应用了手性前体、手性助剂或价格昂贵的手性催化剂，成本太高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供了一种新的合成西他列汀的方法。

本发明的第一方面，提供了一种经下述反应式合成西他列汀的方法，

上述式(I)中，R₁为苄基或取代的苄基；R₂、R₃分别选自：氢、苄基和取代的苄基，其中取代的苄基是指苯基上含有1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基和C₁-C₁₂烷氧基的取代基。其中优选的方案为：化合物(I)经催化氢化得到化合物(VII)。

本发明的第二方面，提供了一种合成化合物(I)的方法，

包含以下步骤：

(a)、以式(II)所示化合物为原料，与苄醇或取代的苄醇反应得到相应的化合物(III)；

(b)、所得到的(III)用氨、甲酸铵、乙酸铵、或R₂R₃NH处理得到相应的化合物(IV)；

(c)、化合物(IV)用还原剂还原得到相应的化合物(V)；

(d)、化合物(V)在溶剂中用手性拆分试剂拆分，得到相应的手性化合物和拆分试剂所成的盐(VI)；

(e)、化合物(VI)用碱处理得到化合物(I)；

上述式(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及R₂R₃NH中，R₁为苄基或取代的苄基；R₂、R₃分别选自：氢、苄基和取代的苄基，其中取代的苄基是指苯基上含有1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基和C₁-C₁₂烷氧基的取代基。

根据本发明的具体的技术方案，其中优选为：

步骤(a)中化合物(II)与苄醇或取代苄醇的摩尔比在1∶1～1∶20之间。

步骤(a)中的反应温度为20～110℃。

步骤(a)反应是在适当溶剂下进行的，所述的溶剂选自：甲苯、乙腈、三氯甲烷和四氢呋喃，其中优选为甲苯。

步骤(b)中化合物(III)与氨、甲酸铵、乙酸铵、R₂R₃NH的摩尔比在1∶1～1∶20之间，进一步优选为1∶1～1∶5。

步骤(b)中的反应温度为20～110℃。

步骤(b)反应是在适当溶剂下进行的，所述的溶剂选自：甲苯、乙腈、三氯甲烷和四氢呋喃，其中优选为乙腈。

步骤(c)中的反应是在还原剂作用下进行的，所述的还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠和叔丁胺硼烷；进一步优选为叔丁胺硼烷。

步骤(c)中化合物(IV)与还原剂的摩尔比在1∶1～1∶6之间，其中优选为1∶1～1∶3。

步骤(c)中的反应温度为0～110℃，其中优选为0～20℃。

步骤(c)反应是在适当溶剂下进行的，所述的溶剂选自：甲苯、乙腈、三氯甲烷和四氢呋喃，其中优选为四氢呋喃。

步骤(d)中所述的手性拆分剂为D-酒石酸及其衍生物，其中包括D-酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸；其中优选D-二苯甲酰酒石酸。

步骤(d)中化合物(V)与手性拆分剂的摩尔比在1∶0.5～1∶2之间，其中优选1∶0.5～1∶1。

步骤(d)中的反应温度为0～80℃。

步骤(d)所述的溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氧六环，以及它们的混合溶剂；进一步优选为乙腈和水的混合溶剂，更优选为乙腈和水的混合溶剂的体积比为3∶1。

步骤(e)中的反应是在碱作用下进行的，所述的碱选自：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和25-28％氨水。

步骤(e)反应是在适当溶剂下进行的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲苯。

本发明的第三方面，涉及以下三种新的中间体化合物：

化合物(IV)，具有如下结构，

化合物(V)，具有如下结构，

化合物(I)，具有如下结构，

上述(IV)，(V)，(I)中R₁为苄基，R₂为氢或苄基，R₃为氢或苄基。

本发明提供的合成西他列汀的方法，具有成本低廉、操作简单、环境污染小、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。

具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例一：3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯的合成

在室温下，在茄形瓶中依次加入5-[1-羟基-2-(2，4，5-三氟苯基)亚乙基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(31.6g)、甲苯(200mL)和苄醇(10.8g)。当体系混合均匀后，加热升温，回流下搅拌反应5-6小时。反应完毕，将体系冷却至室温，加入100mL水，分液，有机相用100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到类白色固体29g，收率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.61(s，2H)，3.84(s，2H)，5.21(s，2H)，6.94-6.98(m，2H)，7.37-7.41(m，5H)。

实施例二：3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯酸苄酯的合成

在室温下，在茄形瓶中依次加入3-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(29g)、乙腈(200mL)和乙酸铵(35g)。当体系混合均匀后，加热升温，回流下搅拌反应5-6小时。反应完毕，将体系冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂，然后加入200mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相用100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到类白色固体26g，收率90％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.45(s，2H)，4.24(s，1H)，4.99(s，2H)，7.22(b，1H)，7.29-7.36(m，5H)，7.50-7.56(m，2H)，7.80(b，1H)。

实施例三：3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯的合成

在室温下，在三口瓶中依次加入3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-2-丁烯酸苄酯(32g)、THF(300mL)和叔丁胺硼烷(8.7g)。当体系混合均匀后，降温冷却至0-5℃。在0-5℃下，向体系中慢慢滴加入预先配置好的浓硫酸(20g)的异丙醇(60mL)溶液。滴加完毕，自然升至室温，搅拌反应8小时左右。反应完毕，加入200mL水，用2N NaOH水溶液调节pH＝8-9，减压浓缩除去有机溶剂，然后加入300mL乙酸乙酯和200mL水，分液，有机相用200mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色油状物28g，收率87％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.82(b，2H)，2.35-2.56(m，2H)，2.65-2.73(m，2H)，3.46-3.48(m，1H)，5.13(s，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.32-7.41(m，5H)。

实施例四：(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯D-二苯甲酰酒石酸盐的合成

3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(32g)溶解于乙腈(300mL)，水(100mL)的混合溶剂中，搅拌下加入D-二苯甲酰酒石酸(36g)，有大量白色固体析出，0.5小时后升温回流，完全溶解后，冷却析晶。过滤析出的固体，少量乙腈∶水(3∶1)溶液洗涤。用乙腈(300mL)，水(100mL)的混合溶剂再次结晶，得到白色固体28.6g。

实施例五：(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯的合成

(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯D-二苯甲酰酒石酸盐(28.6g)分散于乙酸乙酯(300mL)中，加入8％碳酸氢钠水溶液(100mL)，搅拌0.5小时后，分出有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状物13.4g，拆分总收率42％。经手性HPLC分析，ee值为99.5％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.82(b，2H)，2.35-2.56(m，2H)，2.65-2.73(m，2H)，3.46-3.48(m，1H)，5.13(s，1H)，6.87-6.93(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.32-7.41(m，5H)。

实施例六：(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸的合成

(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸苄酯(32g)溶解于甲醇(300mL)中，氮气保护下加入7％Pd-C(3.2g)，将体系置换为氢气氛围，25-30℃下常压反应12-16小时。反应完毕，过滤，用少量甲醇洗涤滤饼，将滤液减压浓缩得到白色固体。将所得到的白色固体分散于四氢呋喃(300mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(26g)以及饱和碳酸钠水溶液(200mL)，25-30℃下搅拌反应6-8小时。反应完毕，分液，将水相用乙酸乙酯(200mL)再萃取一次。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体30g，收率92％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.38(s，9H)，2.59(m，2H)，2.96(m，2H)，4.15(m，1H)，5.03(b，1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.97-7.04(m，1H)。

实施例七：7-[(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-***[4，3-a]吡唑的合成

将(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(26.6g)、2，6-二甲基吡啶(18g)和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(17.3g)依次加入二氯甲烷(300mL)中，冷却至0-5℃，搅拌下加入TBTU(28.2g)，自然恢复至室温，继续反应8-10小时。反应完毕，有机相依次用1N HCl(200mL)、水(200mL)、5％碳酸钠水溶液(200mL)、饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到白色泡沫状固体36g，收率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.39(s，9H)，2.59-2.72(m，2H)，2.79-2.96(m，2H)，3.96-4.38(m，5H)，4.95(s，1H)，4.98-5.10(m，1H)，5.31(b，1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)。

实施例八：7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-***[4，3-a]吡唑的合成

将7-[(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-***[4，3-a]吡唑(25g)加入4N HCl的异丙醚溶液中，室温下搅拌反应6-8小时，体系中慢慢有白色固体析出。反应完毕，氮气保护下过滤，少量异丙醚洗涤，得到白色固体(易吸水)。将所得到的白色固体分散于乙酸乙酯(200mL)中，加入8％碳酸氢钠水溶液(150mL)，搅拌0.5小时后，分出有机相，有机相用100mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状物18.8g，收率92％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.86(b，2H)，2.59-2.72(m，2H)，2.79-2.96(m，2H)，3.96-4.38(m，5H)，4.95(s，1H)，4.98-5.10(m，1H)，6.89-6.93(m，1H)，6.97-7.06(m，1H)。

Claims (10)

1.一种经下述反应式合成西他列汀的方法，

上述式(I)中，R₁为苄基或取代的苄基；R₂、R₃分别选自：氢、苄基和取代的苄基，其中取代的苄基是指苯基上含有1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基和C₁-C₁₂烷氧基的取代基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物(I)经催化氢化得到化合物(VII)。

3.一种合成化合物(I)的方法，

包含以下步骤：

(a)、以式(II)所示化合物为原料，与苄醇或取代的苄醇反应得到相应的化合物(III)；

(b)、所得到的(III)用氨、甲酸铵、乙酸铵、或R2R3NH处理得到相应的化合物(IV)；

(c)、化合物(IV)用还原剂还原得到相应的化合物(V)；

(d)、化合物(V)在溶剂中用手性拆分试剂拆分，得到相应的手性化合物和拆分试剂所成的盐(VI)；

(e)、化合物(VI)用碱处理得到化合物(I)；

上述式(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)以及R₂R₃NH中，R₁为苄基或取代的苄基；R₂、R₃分别选自：氢、苄基和取代的苄基，其中取代的苄基是指苯基上含有1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基和C₁-C₁₂烷氧基的取代基。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(c)中所述的还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、三醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠和叔丁胺硼烷，优选为叔丁胺硼烷。

5.根据权利要求3所述的方法中，其特征在于步骤(d)中所述的拆分剂选自D-酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸和D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸；进一步优选为D-二苯甲酰酒石酸。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(d)所述的溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氧六环、水，以及它们的混合溶剂；进一步优选为乙腈和水的混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，乙腈和水的体积比为3∶1。

8.化合物(IV)，

其中R₁苄基，R₂为氢或苄基，R₃为氢或苄基；

9.化合物(V)，

其中R₁苄基，R₂为氢或苄基，R₃为氢或苄基。

10.化合物(I)，

其中R₁苄基，R₂为氢或苄基，R₃为氢或苄基。